Фотодинамическая терапия - новый, но уже отлично
зарекомендовавший себя способ лечения некоторых видов рака - активно
развивается во многих странах мира с конца семидесятых годов прошлого века. В
феврале нынешнего года исполнилось десять лет, как началось клиническое
применение этого метода в России. На вопросы редакции отвечает руководитель
отделения лазерной онкологии и фотодинамической терапии Государственного
научного центра лазерной медицины Минздрава РФ доктор медицинских наук,
профессор Е. Ф. Странадко. Беседу ведет специальный корреспондент журнала
"Наука и жизнь" кандидат физико-математических наук Е. ЛОЗОВСКАЯ.
- Евгений Филиппович, расскажите, пожалуйста, на чем
основан метод фотодинамической терапии? Судя по названию, лечение связано со
светом?
-Этот метод основан на том, что опухолевые клетки
разрушаются под действием активных форм кислорода, которые образуются в
фотохимической реакции. Поэтому свет и в самом деле необходимый компонент
фотодинамической терапии. Только свет определенных длин волн, а именно
красный способен проникать в живые ткани. Чтобы повысить чувствительность
тканей к красному свету, нужен фотосенсибилизатор - второй компонент
фотохимической реакции. Причем такой сенсибилизатор, который способен
избирательно накапливаться в опухолевых клетках. Третий необходимый
компонент, без которого лечебный эффект невозможен, - это кислород, всегда
присутствующий в живых организмах. Фотосенсибилизатор переносит энергию света
на кислород, благодаря чему последний переходит в так называемое синглетное
состояние. Синглетный кислород химически очень активен: он окисляет белки и
другие биомолекулы и тем самым разрушает внутренние структуры опухолевой
клетки. Клетка становится нежизнеспособной, и ее "съедают" фагоциты
- "санитары" организма.
Стоит сказать, что кроме прямого уничтожения раковых
клеток есть еще один важный эффект: фотодинамическая терапия вызывает
повреждение кровеносных сосудов внутри опухоли, которые питают ее и
доставляют кислород. А без питательных веществ опухоль, образно говоря,
начинает погибать от голода. Таким образом, атака идет с двух сторон -
разрушение клетки изнутри и "голодная блокада" снаружи.
- Как давно существует этот метод?
- Первый сеанс фотодинамической терапии был проведен почти
сто лет назад, в 1903 году в Германии профессором Мюнхенского университета Г.
Таппайнером и его коллегами. Тогда же был введен и термин "фотодинамическое
действие". А началось все с того, что в 1897 году студент этого же
университета Оскар Рааб обнаружил, что микроорганизмы, помещенные в раствор
красителя акридинового оранжевого, гибнут на солнечном свету. Потом
оказалось, что фототоксическим действием обладают и некоторые другие
вещества, в частности эозин, ярко-розовый флуоресцирующий краситель. Первых
пациентов с базальноклеточным раком кожи лица лечили так: пораженные места
просто смазывали раствором эозина и затем облучали светом дуговой лампы.
Несмотря на успех этих опытов, метод развивался крайне
медленно. В основном фотосенсибилиза торы пытались применять для диагностики
рака, что, конечно, тоже было очень важно. Но по-настоящему интерес к
фотодинамической терапии вспыхнул только в конце семидесятых годов, когда
американский ученый Т. Догерти опубликовал впечатляющие результаты
клинического применения этого метода. Догерти облучал пациентов светом лазера
на красителях и использовал в качестве фотосенсибилизатора препарат на основе
гематопорфирина, позднее получивший название "фотофрин".
- Когда началось развитие фотодинамической терапии в
России?
- С конца восьмидесятых годов. Главным инициатором этого
выступил член-корреспондент Российской академии медицинских наук, профессор
О. К. Скобелкин. Зарубежный фотофрин был очень дорог, требовались доступные
отечественные сенсибилизаторы. Российским аналогом фотофрина стал фотогем,
созданный под руководством профессора А. Ф. Миронова в Московской академии
тонкой химической технологии имени М. В. Ломоносова. Десять лет назад, в
феврале 1992 года, этот препарат был впервые применен для лечения рака.
Сейчас фотогем разрешен Министерством здравоохранения РФ для широкого
клинического использования. Позднее появились и другие отечественные
препараты - фотосенс, аласенс. Постоянно идет поиск новых соединений, и
основные критерии отбора - это высокая степень избирательности по отношению к
злокачественным тканям, поглощение в красной области спектра и быстрое
выведение из организма.
- А почему фотосенсибилизатор накапливается именно в
опухолевых клетках? С чем это связано?
- В фотодинамической терапии применяют в основном фотосенсибилизаторы
из группы порфиринов. Еще в двадцатые годы было показано, что гематопорфирин,
который, кстати, сам по себе присутствует в живом организме, имеет повышенное
сродство к раковым клеткам. Почему это происходит, до сих пор до конца
неясно, но есть данные, что порфирины связываются с сывороточными белками, в
том числе с липопротеинами низкой плотности. А опухолевые клетки содержат большое
количество особых рецепторов, к которым прикрепляются липопротеины. Поэтому фотосенсибилизаторы
в комплексе с липопротеинами скапливаются на цитоплазматических мембранах
клетки и мембранах внутриклеточных органелл: митохондрий, лизосом, ядра.
- Какие виды рака лучше всего поддаются фотодинамической
терапии?
- Конечно, чаще всего мы применяем этот метод для лечения
рака кожи и слизистых оболочек. Фотодинамическая терапия просто незаменима в
тех случаях, когда опухоль расположена в "неудобных" местах: на
губе, в полости рта, на веке, на ушных раковинах. Хирургическая операция в
таких случаях ведет к серьезным косметическим дефектам и функциональным
ограничениям. Представь те, к примеру, каково преподавателю или экскурсоводу
согласиться на удаление языка. Это же настоящая трагедия! А методом
фотодинамической терапии удается убрать такую опухоль без хирургического
вмешательства.
По мере развития метода и накопления опыта мы начали
применять фотодинамическую терапию и для лечения рака внутренних органов.
Чтобы подвести свет к опухоли, используют эндоскоп - прибор, который очень
широко применяется в современной медицине. Он позволяет нам добраться до
опухолей, расположенных в желудке, пищеводе, трахее и крупных бронхах.
Благодаря эндоскопической технике можно применять фотодинамическую терапию в
гинекологии и при раке мочевого пузыря. Есть технические приемы, которые
позволяют подвести свет к нужному месту пункционно, то есть через прокол.
Этот способ используют при раке молочной железы. В последние годы стали
отрабатывать технологию для поджелудочной железы, большого дуоденального
сосочка, общего желчного протока и даже для внутрипеченочных протоков. Это те
случаи, где хирургическая операция трудновыполнима, даже если опухоль
небольшая.
- В качестве источника света всегда используют лазер?
- Обычно - да. Но в принципе можно применять любой
источник, дающий свет той длины волны, которая возбуждает сенсибилизатор.
Например, проекционные лампы, светодиоды. Лазер же нужен только потому, что
лазерный пучок очень узкий и его можно ввести в тонкий моноволоконный
кварцевый световод, чтобы потом этот световод через эндоскоп подвести к
опухоли и произвести прицельное облучение поврежденного места. Для опухолей,
расположенных снаружи, на поверхности тела, лазер необязателен, хотя и в этом
случае узкий направленный пучок света очень удобен.
- Как подбирают дозы света и фотосенсибилизатора, как
врачи находят тот нужный уровень воздействия, чтобы опухоль погибла?
- Есть определенные правила проведения клинических
испытаний. Все препараты проходят предварительную экспериментальную проверку
на культуре клеток и на животных. На первой стадии клинических испытаний
проверяют, есть ли у препарата лечебный эффект и не вредит ли он здоровью, а
на второй стадии подбираются дозы. И затем мы даем рекомендации по применению
препарата с учетом размеров, формы и локализации опухоли.
В фотодинамической терапии используют низкоэнергетические
лазеры и подбирают дозу облучения так, чтобы не был превышен порог
чувствительности к термическому воздействию - он составляет примерно 400
милливатт на квадратный сантиметр. Если порог будет перейден, пациент
почувствует боль и жжение. Нам удается этого избежать. Метод тем и хорош, что
не требует анестезии, ни местной, ни общей. Он позволяет лечить тех
пациентов, которым наркоз противопо казан или опасен.
- А что собой представляет сама лечебная процедура?
- Пациенту вводят раствор фотосенсибилизатора, обычно
внутривенно. Чтобы сенсибилизатор накопился в опухоли, требуется некоторое
время - от нескольких часов до двух-трех дней. Затем опухоль облучают светом,
обычно в течение нескольких минут. Далее начинается процесс рассасывания
опухоли - он продолжается 2-3 недели. Большинству больных достаточно одного
сеанса, хотя в запущенных случаях через некоторое время лечение приходится
повторять.
- Каковы основные преимущества фотодинамической терапии
перед традиционными методами лечения рака?
- Прежде всего, локальность воздействия. Она обеспечивается
тем, что, во-первых, сенсибилизатор накапливается избирательно, в опухоли.
Во-вторых, мы направляем свет только на пораженный участок. Этим
фотодинамическая терапия выгодно отличается от традиционных методов лечения
рака.
Другой плюс - косметический. После фотодинамической
терапии на коже остается лишь нежный рубец практически того же цвета, что и
окружающие ткани, иногда с легкой пигментацией. Это исключительно важно для
пациентов с опухолями на открытых участках тела.
- Неужели при фотодинамической терапии нет никаких
побочных эффектов?
- Единственный и вполне естественный недостаток
фотодинамической терапии - то, что после лечения пациенту приходится избегать
яркого света, иногда довольно долго - до нескольких недель. Это связано с
тем, что, хотя фотосенсибилизатор скапливается в основном в опухоли, все-таки
какое-то его количество оседает в других тканях. В результате на некоторое
время кожа становится излишне чувствительной к свету, поэтому пациенту лучше
избегать солнечных лучей, иначе появятся отеки, краснота, а затем
пигментация, напоминающая загар. Но и данный побочный эффект фотодинамической
терапии скоро будет сведен к минимуму: сейчас уже синтезированы фотосенсибилизаторы,
которые выводятся из организма за два-три дня.
- При химиотерапии раковые клетки со временем приобретают
устойчивость к препаратам, подавляющим их рост. Не происходит ли что-то
подобное при фотодинамической терапии?
- Очень интересный и важный вопрос. Если подходить с
позиций логики, то устойчивости опухолей к фотодинамической терапии возникать
не должно, потому что разрушающим фактором является кислород - только в более
активном, чем обычно, состоянии. А кислород нужен всем живым клеткам - и
нормальным и раковым. Поэтому клетка не может выработать устойчивость к
кислороду - тем самым она обречет себя на вымирание.
Есть и еще один аргумент: при фотодинамической терапии нет
мутагенного действия, то есть она не вызывает генетических изменений в
клетках. А механизм появления опухолевых штаммов, устойчивых к химическим
препаратам, связан именно с мутациями.
В клинической практике, по нашему опыту, до десяти
повторных сеансов с одним и тем же фотосенсибилизатором не вызывали
привыкания. Однако за рубежом в последние годы иногда появляются краткие
сообщения о том, что в экспериментальных условиях отдельные виды раковых
клеток проявляют определенную устойчивость к некоторым фотосенсибилизаторам.
С чем это связано - пока не ясно, но наука не стоит на месте, и уже
разрабатываются методики, которые позволят справиться и с этой проблемой,
если она возникнет при лечении больных.
- Вы упоминали, что фотосенсибилизаторы используются не
только для лечения, но и для диагностики. Расскажите об этом, пожалуйста.
- Да, благодаря способности многих фотосенсибилизаторов
флуоресцировать опухоль можно как бы выделить на фоне здоровой ткани. Сейчас
проходит клинические испытания российский препарат аласенс на основе
производных d-аминолевулиновой кислоты, он очень удобен для флуоресцентной
диагностики. Поскольку в злокачественных клетках сенсибилизатора гораздо
больше, чем в окружающей ткани, то при освещении ультрафиолетом или видимым синим
светом у опухоли появляется яркое красное свечение. Можно разглядеть и те
очаги, которые при обычном освещении не видны. А раннее выявление рака - это,
как правило, стопроцентное излечение.
- Каковы дальнейшие перспективы развития этого метода?
Применяют ли его при других, не раковых заболеваниях?
- Да, безусловно. В течение последнего десятилетия, после
того как фотодинамическая терапия завоевала прочные позиции в онкологии, ее
начали активно применять и при других болезнях. Я не буду перечислять их все
- список займет целую страницу, скажу лишь о наиболее интересных результатах.
Один из примеров - использование метода в офтальмологии,
при возрастной дегенерации желтого пятна, которая нередко возникает у людей
старше 50 лет. Начавшись, этот процесс прогрессирует, снижая остроту зрения.
В области желтого пятна, где расположены зрительные анализаторы, развивается
сеть мелких кровеносных сосудов. В результате нормальные здоровые ткани
замещаются более плотными, фиброзными, не пропускающими света. На начальных
этапах, которые тянутся годами, удается остановить процесс. Уже сотни людей
пролечены этим методом за рубежом. К сожалению, у нас в стране офтальмологи
пока не взяли его на вооружение. Зато мы совместно с МНТЦ "Микрохирургия
глаза" использовали фотодинамическую терапию для профилактики помутнения
пересаженной роговицы. Пересадка роговицы - это основной способ устранения
ожогового бельма на глазу. Такая травма, как правило, результат несчастного
случая, и страдают молодые люди. Но после пересадки в роговице может
развиться патологическая капиллярная сеть, и тогда наступает рецидив слепоты.
Вовремя проведенный сеанс фотодинамической терапии помогает избежать
осложнений.
Другой пример - лечение атеросклероза. Атеросклеротические
бляшки, как и опухолевые клетки, способны накапливать некоторые фотосенсибилизаторы.
Поэтому фотодинамическую терапию начали применять для устранения бляшек в
крупных артериальных сосудах, куда можно ввести световод. Эта процедура
гораздо проще и дешевле, чем операция аортокоронарного шунтирования и другие
аналогичные операции, а эффект тот же.
Недавно мы начали интенсивно использовать фотодинамическую
терапию для лечения длительно незаживающих гнойных ран и трофических язв.
Местное применение фотосенсибилизатора и облучения светом приводит к быстрому
заживлению ран. Разумеется, сначала были проведены эксперименты на культурах
патогенных микробов, часто встречающихся в гнойных ранах. Под действием света
количество микроорганизмов, предварительно инкубированных в растворе
сенсибилизатора, уменьшалось в сотни и тысячи раз. И что, быть может, самое
главное - при фотодинамическом воздействии погибают и те штаммы бактерий, у
которых выработалась устойчивость к антибиотикам.
Есть и другие перспективы - например, лечение ревматоидных
артритов, поскольку патологические ткани, образующиеся в суставах при
артрите, тоже способны накапливать сенсибилизатор.
С появлением новых эффективных фотосенсибилизаторов
возможности применения метода станут еще шире. Кстати, американские ученые
считают, что по значению для человечества изобретение фотодинамической
терапии можно сравнить с открытием антибиотиков.
Подробности для любознательных
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ В ПРИРОДЕ И МЕДИЦИНЕ
Фотосенсибилизаторы - это вещества, которые способны
"усиливать" действие света, а точнее, передавать его энергию другим
веществам и тем самым запускать цепочку самых разных физических и химических
процессов.
Чтобы органическое вещество было фотосенсибилизатором, его
молекула непременно должна иметь в своем составе хромофорную группу атомов,
которая способна поглощать свет в видимой или ближней ультрафиолетовой
области спектра. Именно хромофоры (это слово происходит от греческого chroma
- цвет) обеспечивают яркость красок в природе. Поглотив квант света, молекула
получает дополнительную энергию и переходит в возбужденное состояние. При
этом изменяется конфигурация ее электронного облака. Говоря упрощенно, один
из двух электронов, находящихся на верхней заполненной молекулярной орбитали,
перескакивает на более высокий уровень энергии. В зависимости от того, как
взаимно ориентированы спины этих двух электронов, состояния называют синглетными
или триплетными. Поглотив квант, молекула переходит из основного состояния в синглетное
возбужденное. В таком состоянии она живет совсем не долго - не более
нескольких микросекунд, то есть миллионные, а чаще всего лишь миллиардные
доли секунды.
Что происходит дальше? Есть несколько путей. Молекула
может излучить свет с другой длиной волны (это явление называют
флуоресценцией), может рассеять энергию в тепло или же, например, просто
развалиться на части. Но есть еще одна возможность, и именно она обычно
реализуется в фотосенсибилизаторах - переход в триплетное состояние. Такой
переход называется интеркомбинационной конверсией, при этом электрон меняет
направление спина. Триплетные состояния - долгоживущие, разумеется по меркам
микромира. Типичное время их жизни - это сотые и тысячные доли секунды, хотя
в особых условиях, например в замороженном растворе, молекула может
находиться в триплетном состоянии несколько секунд или даже десятков секунд.
Для перехода из триплетного состояния в основное тоже есть несколько путей:
тепловое рассеяние энергии, испускание света (фосфоресценция). Однако сотых
долей секунды все же вполне достаточно, чтобы значительная часть возбужденных
триплетных молекул успела передать свою энергию другим молекулам или вступить
в химическую реакцию.
Наибольший интерес представляют те реакции, которые
приводят к образованию свободных радикалов и активных форм кислорода. К
примеру, возбужденный сенсибилизатор может оторвать атом водорода от молекулы
белка. Белковая молекула превращается в радикал, и начинается цепочка
окислительных реакций. Сам фотосенсибилизатор умудряется "выйти сухим из
воды": он позволяет кислороду оторвать уже не нужный ему водород и
возвращается в исходное состояние, готовый поглотить очередную порцию света.
Что касается кислорода, то он в результате превращается в очень активный
анион-радикал, так называемый супероксид.
Если триплетная молекула сенсибилизатора напрямую
сталкивается с молекулой кислорода, то кислород отбирает у сенсибилизатора
энергию и сам переходит в возбужденное состояние. Кислород в синглетном
возбужденном состоянии, как и супероксид, чрезвычайно активен: обе эти
маленькие юркие частицы очень подвижны и способны окислить буквально все, что
попадается у них на пути.
Фотосенсибилизаторы встречаются в природе довольно часто,
они содержатся в организме человека и животных (например, порфирины -
компоненты гемоглобина и других белков), входят в состав растений. Люди давно
догадались, что растения, повышающие чувствительность к свету, можно
использовать в медицине. Еще в ХIII веке арабские врачи применяли препараты
из амми большой (семейство зонтичных) для лечения депигментации кожи (лейкодермии).
Уже позднее выяснилось, что в состав амми входят фурокумарины - именно они и
обеспечивают фотосенсибилизирующий эффект. Сейчас препараты на основе фурокумаринов
в сочетании с облучением длинноволновым ультрафиолетом (320-390 нанометров)
применяют для лечения псориаза, витилиго, микозов.
Но фурокумарины пригодны для применения только на
поверхности кожи. Большая часть ультрафио лета поглощается в эпидермисе, то
есть на глубине в одну десятую миллиметра. Слой кожи толщиной в два
миллиметра почти полностью задерживает видимый свет в диапазоне 400-600
нанометров, и только красный свет с длинами волн 630-750 нанометров и
инфракрасное излучение способны проникать в подкожные ткани. Кстати, в этом
легко убедиться с помощью елочной гирлянды с миниатюрными разноцветными
лампочками: прикройте кончиками пальцев синюю или зеленую лампочку и вы
ничего не увидите, а вот свет от красной лампочки пройдет сквозь кожу и
внутренние ткани, хотя и сильно ослабленный.
Поэтому для фотодинамической терапии раковых опухолей,
активно развивающейся в последние десятилетия, используют сенсибилизаторы на
основе порфиринов - они как раз поглощают красный свет. Кроме того, некоторые
порфирины обладают замечательной способностью накапливаться именно в
опухолевых клетках, что позволяет предотвратить или уменьшить повреждение
здоровых клеток в процессе разрушения опухоли.
Окислительные процессы, которые "запускает" фотосенсибилизатор,
для здоровых тканей вредны и опасны. К сожалению, среди широко распространенных
лекарств много таких, которые обладают побочным фотосенсибилизирующим
действием. Это фенотиазины, тетрациклины, сульфаниламиды, тиазиды,
нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики на основе налидиксовой
кислоты (фторхинолоны), пироксикам и некоторые другие. Поэтому тем, кто
принимает эти препараты, не стоит проводить много времени на солнце - это
может закончиться фотодерматитом или конъюнктивитом, а также увеличивает риск
развития катаракты и рака кожи. Фотосенсибилизирующий эффект оказывают
некоторые витамины, например рибофлавин (B2) и пиридоксин (B6).
Причиной повышенной чувствительности к свету могут стать и
растения, причем совсем не экзотические, а самые обычные, например зверобой,
в котором содержится сильный фотосенсибилизатор гиперицин. Из-за этого
вещества иногда страдает домашний скот: если коровы случайно съедают много
зверобоя, то после длительного пребывания на солнце на коже животных
появляются краснота, волдыри, отеки. Известны случаи, когда фотодерматит
возникал из-за контакта с соком зеленых частей петрушки, пастернака,
сельдерея, которые содержат фурокумарины.
