Генетические особенности синдрома ломкой Х-хромосомы
Генетические особенности синдрома ломкой Х-хромосомы
Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности. Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями.
Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.
Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1, расположенном на X-хромосоме.
У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54. Если повторов больше 200, то наработка белка с гена FMR1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние — это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется.
Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола, так как ген FMR
У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.
Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:
Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI
) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию.
Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.Тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.
Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR1.
Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.
Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR1, рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR1 необходим:
1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам
3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза
4)
5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).
В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.
Автор: Очир Мигяев
Стажер лаборатории Genetico
Наследственные и врожденные синдромы, сопровождающиеся ожирением
Авторы: С.С. Попова, к.м.н., Харьковская медицинская академия последипломного образования
В последние годы увеличился интерес к генетическим исследованиям в различных областях клинической медицины, что связано с изменением структуры заболеваемости за счет увеличения численности наследственной патологии.
Генетические синдромы зачастую остаются вне поля зрения врачей практического здравоохранения из-за недостаточной информированности об их клинических проявлениях. К тому же, в большинстве справочников они представлены в алфавитном порядке, без определенной систематизации, что значительно затрудняет использование информации в диагностических целях. Трудности диагностики во многом определяются также большим разнообразием симптоматики, свойственной наследственным заболеваниям. В связи с этим представляется целесообразной группировка синдромов по общности отдельных клинических признаков или их сочетаний,
т. е. по принципу «от симптома (симптомов) – к синдрому».
В качестве такого «объединителя» избрано ожирение, которое из-за большой распространенности по праву ассоциируется с эпидемией.
Из доступных источников (монографий и справочных пособий, а также отдельных публикаций) мы собрали информацию о сопровождающихся ожирением наследственных заболеваниях и врожденных синдромах, для которых факт наследования не установлен, и представляем ее вниманию эндокринологам, а также специалистам в различных областях медицины и, в первую очередь, семейным врачам.
Описанные синдромы разделены на подгруппы в зависимости от наличия, помимо ожирения, тех или иных эндокринных нарушений, выявление которых облегчает дифференциальный диагноз. При этом особое внимание уделено семейной форме синдрома Кушинга, или узелковой гиперплазии коры надпочечников. Подробное описание указанной патологии содержится, в основном, в журнальных статьях, хотя она и выделена во всех современных классификациях гиперкортицизма.
Синдромы с гипогонадизмом
Для обозначения различных заболеваний, сопровождающихся ожирением в сочетании с гипогонадизмом, общепринято употребление таких терминов, как
адипозогенитальная дистрофия и адипозогенитальный синдром. Данная патология, отмечаемая преимущественно у лиц мужского пола, впервые описана русским врачом Пехканцем в 1889 году, а несколько позже – Бабинским и Фрелихом. Она характеризуется прогрессирующим ожирением на фоне задержки роста и полового развития. Несмотря на то что с момента описания синдрома прошло более 100 лет, понятия «адипозогенитальный синдром» и «адипозогенитальная дистрофия» все еще очерчены недостаточно четко.
Многие клиницисты отождествляют адипозогенитальную дистрофию с синдромом Пехкранца-Бабинского-Фрелиха, который имеет две разновидности. Одна из них связана с хромофобной аденомой гипофиза, краниофарингиомой, опухолью дна третьего желудочка или другими новообразованиями основания мозга.
Вторая, наиболее часто отмечаемая форма синдрома, обусловлена функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы в связи с нейроинфекцией, черепно-мозговой травмой, интоксикацией.Существует точка зрения, что к адипозогенитальной дистрофии следует относить лишь те случаи заболевания у детей и подростков, в основе которых лежат функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы. Если же заболевание возникает вследствие органического поражения центральной нервной системы (краниофарингиомы, кровоизлияния и др.), то следует говорить об адипозогенитальном синдроме. Известно также мнение о том, что адипозогенитальная дистрофия как самостоятельное заболевание включает только те формы ожирения, которые сочетаются с недоразвитием половой системы, в таких случаях тщательное клинико-лабораторное и инструментальное исследование не позволяет установить этиологический фактор патологии.
Особенности ожирения у больных с адипозогенитальной дистрофией обозначаются термином «тип Фрелиха».
Для него характерно равномерное распределение подкожного жира на животе, в области таза, груди и лица. Излишек жировой ткани на лице делает его лунообразным, при этом сохраняется детское, «кукольное» выражение. Если ожирение развивается быстро, появляются полосы растяжения в области ягодиц, живота и груди.Ожирение является самым ранним симптомом, обнаруживаясь в возрасте от 1 до 3 лет. Гипоплазия гениталий (недоразвитие мошонки, полового члена, крипторхизм) становится заметной в 4-7-летнем возрасте. Полный симптомокомплекс формируется к пубертатному периоду, когда, наряду с ожирением, появляются признаки соматического и полового недоразвития. Характерны широкий таз, гипермобильность локтевых и коленных суставов, их вальгусная деформация, плоскостопие, а также бледная, сухая кожа, тонкие редкие волосы на голове. Оволосение лобка и подмышечных впадин, как правило, запаздывает и очень скудное. У юношей отмечается рост волос на лобке по женскому типу, причем очень скудный, отсутствуют усы и борода, сохраняется детский голос.
Наружные половые органы малых размеров из-за их недоразвития, характерен микропенис. У девочек обнаруживается гипоплазия половых губ, влагалища, матки и молочных желез. Менархе наступает поздно, нередко имеет место первичная аменорея. Появившиеся месячные, как правило, нерегулярные и скудные. Мышечная сила развита слабо, у некоторых больных отмечается низкорослость, обусловленная поздним развитием скелета. Возможно развитие несахарного диабета.В ряде случаев наблюдается неврологическая симптоматика (головная боль, заторможенность, тошнота и рвота, нарушение зрения, иногда – эпилептиформные судороги), что может свидетельствовать о наличии опухолевой формы адипозогенитальной дистрофии. На рентгенограмме черепа у таких больных регистрируются признаки внутричерепной гипертензии, расширение или деформация турецкого седла, эрозия его стенок. Интеллект, как правило, нормальный, однако резко выраженное ожирение и задержка полового развития могут создавать определенные трудности во взаимоотношениях со сверстниками, что приводит к эмоциональной неустойчивости, замкнутости, склонности к уединенному образу жизни.
Для больных с адипозогенитальной дистрофией характерна склонность к гипотермии, гипотонии и гипогликемии. Тест на толерантность к глюкозе выявляет плоский тип кривой. В общеклиническом анализе крови часто отмечаются лимфоцитоз, эозинофилия. Гормональные исследования, подтверждающие наличие гипогонадотропного гипогонадизма, включают определение тестостерона и гонадотропных гормонов крови, 17-КС (кетостероиды) мочи, а также проведение функциональных проб.
Больные с адипозогенитальной дистрофией должны пройти тщательное неврологическое, офтальмологическое и рентгенографическое исследования с целью уточнения природы патологического процесса в диэнцефальной области, приведшего к развитию этого синдрома. В случае выявления опухоли или воспалительного процесса эта патология рассматривается как основное заболевание, а ожирение и гипогонадизм – как его осложнения.
Дифференциальный диагноз других вариантов адипозогенитальной дистрофии основан на выявлении, помимо ожирения и полового инфантилизма, специфических фенотипических особенностей.
Для синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, описанного впервые в 1866 году, такими признаками являются множественные врожденные аномалии и пороки развития. Самые частые из них – синдактилия, полидактилия, аномалии развития черепа (башенный череп, волчья пасть, расщепление нижней челюсти), spina bifida, дисплазия ребер и позвонков, гемералопия и пигментный ритинит, прогрессирующий отосклероз, пороки сердца. Весь комплекс указанных нарушений у одного больного отмечается редко, значительно чаще диагностируют неполные формы синдрома, включающие 3-4 признака. Ожирение возникает рано, чаще на 1-2-м году жизни, постепенно прогрессирует, достигая обычно III-IV степени. Отложение жира генерализированное, с некоторым акцентом в области таза.
Развернутая клиническая картина гипогонадизма формируется в пубертатный период, однако у мальчиков уже с первых лет жизни обнаруживают крипторхизм, гипоспадию, малые размеры наружных половых органов.
Задержка полового развития свойственна и лицам женского пола, часто возникает первичная аменорея, описаны пороки развития гениталий: атрезия влагалища, удвоение матки и влагалища.
Нередким проявлением заболевания является отставание в росте. У взрослых больных нередко обнаруживают снижение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, изредка выявляют несахарный диабет.
Клиническая картина синдрома характеризуется умственной отсталостью, которая варьирует от легкой дебильности до идиотии и часто коррелирует с выраженностью других симптомов. Иногда возникают судороги, спастическая параплегия, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения. При офтальмоскопии обнаруживается отложение пигмента на периферии сетчатки и в области соска зрительного нерва. Прогрессирующая дегенерация сетчатки приводит к снижению зрения уже с 6-7-летного возраста, вначале в виде гемералопии, в последующем (к 20-30 годам) развивается полная слепота. Описаны и другие аномалии органов зрения: макулярная дегенерация, катаракта, миопия, атрофия зрительных нервов, нистагм и микрофтальм. Из пороков внутренних органов характерны дисплазия почек, их кистозное перерождение, нефросклероз, гидронефроз, гломерулонефрит, пиелонефрит и др.
В ряде случаев описаны врожденные пороки сердца, фиброзное перерождение печени, кистозные изменения желчного протока, сглаженность борозд и асимметрия полушарий мозга, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия.Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но возможно и доминантное наследование. Вероятно, между генами, детерминирующими синдром, и генами других наследственных дефектов развития имеется своеобразное сцепление или неравновесная связь, поскольку доказано, что многие из сопутствующих этому заболеванию аномалий и пороков имеют собственный генетический субстрат.
Синдром Прадера-Вилли (синдром Прадера-Лабхарта-Вилли-Фанкони, синдром НННО) описан в 1956 году. Его клинический симптомокомплекс включает, помимо ожирения и гипогонадизма, мышечную гипотонию, задержку роста, умственную отсталость, маленькие кисти и стопы, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе. Наличие таких важных диагностических симптомов, как мышечная гипотония (Hypotonia), умственная отсталость (Hypomentia), гипогонадизм (Hypogonadism) и ожирение (Obesity), послужило основанием для одного из наименований синдрома – НННО.
Тяжелая мышечная гипотония является наиболее ранним симптомом заболевания, возникает уже во внутриутробный период, что объясняет снижение подвижности плода. В ранний постнатальный период имеют место снижение сухожильных, глотательного и сосательного рефлексов, затрудняющих кормление, дыхательные нарушения, малоподвижность, задержка развития двигательных функций.
Со второго полугодия жизни мышечная гипотония заметно уменьшается, однако и у взрослых может сохраняться снижение мышечного тонуса. Появляется полифагия, развивается ожирение. Характерно отложение жира преимущественно в области туловища и проксимальных отделов конечностей, на этом фоне кисти и стопы кажутся диспропорционально маленькими (акромикрия). Акромикрия сочетается с клинодактилией, синдактилией, брахимезофалангией.
Гипогонадотропный гипогонадизм у лиц мужского пола приобретает клиническую выраженность к пубертатному периоду и сохраняется у взрослых. Его особенности – резкое недоразвитие гениталий, скудное вторичное оволосение, снижение либидо и потенции, атрофия тестикулярной ткани, снижение сперматогенеза. Уже с рождения у мальчиков выявляют двусторонний крипторхизм, маленькую, гладкую мошонку и резкую гипоплазию полового члена, часто с фимозом.
У лиц женского пола обнаруживают гипоплазию половых губ, позднее появление вторичных половых признаков, задержки менструаций вплоть до аменореи, инфантилизм матки, бесплодие. Больные обоих полов обычно стерильны.
Для синдрома Прадера-Вилли характерно отставание в росте, обычно нерезко выраженное. Характер нарушений углеводного обмена непостоянен – от гипогликемических состояний в 5-6-летнем возрасте до снижения толерантности к глюкозе или даже развития сахарного диабета в препубертатный период.
Психомоторное развитие детей замедлено, у большинства больных имеется различной формы умственная отсталость, в редких случаях отмечен нормальный или субнормальный интеллект. Больные, как правило, доброжелательны, безинициативны, плохо контролируют свои эмоции, им свойственна резкая смена настроения.
К специфическим черепно-лицевым дизморфиям относятся нерезко выраженная микроцефалия, гипоплазия хрящей ушных раковин, деформация и низкое расположение ушей, сдавленный в височных областях лоб, высокое арковидное небо, гипоплазия нижней челюсти, микродонтия с дефектами эмали и кариесом.
Примерно у половины больных наблюдаются гипопигментация кожи, волос и радужки, некоторое повышение фоточувствительности.
Тип наследования патологии неизвестен. Исследования последних лет указывают на этиологическую гетерогенность синдрома Прадера-Вилли. У большинства больных обнаружены делеции 15qll-q13 отцовского происхождения или материнская дисомия 15-й хромосомы.
Основными признаками синдрома Карпентера (акроцефалополисиндактилия, тип II; описан в 1909 г.) являются акроцефалия, преаксиальная полидактилия и кожная синдактилия кистей и стоп в сочетании с ожирением, умственной отсталостью и гипогонадизмом.
Своеобразные черты лица формируются за счет его треугольной формы с плоской переносицей, толстыми щеками, тригоноцефалией, а также микрогении, эпиканта, телеканта, складки у наружного угла глаза, косоглазия, деформаций ушных раковин. Характерна акроцефалия – вытянутый вверх череп, часто несимметричный из-за неравномерного сращения швов. Среди пороков конечностей обнаруживаются синдактилия второго и четвертого пальцев кисти, синдактилия пальцев стопы (но никогда не бывает общего ногтя), укорочение фаланг пальцев и полидактилия преаксиального типа.
К типичным проявлениям синдрома относится узкая грудная клетка с гипоплазией легких, реже – дегенерация сетчатки, врожденные пороки сердца (дефекты перегородок, открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии), изменения позвоночника (лордоз, сколиоз, кифоз). Помимо указанных фенотипических особенностей, при синдроме Карпентера описывают также вальгусную деформацию коленных суставов и варусную – стоп, уплощение вертлужных впадин, добавочную селезенку.
Ожирение обычно развивается в первом десятилетии жизни, отложение жира равномерное на лице, туловище и конечностях. Нарушения полового развития носят характер гипогонадотропного гипогонадизма, проявляющегося в пубертатный период. Всем больным свойственна умственная отсталость. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Существенную помощь в диагностике синдрома оказывает рентгенографическое обследование, при котором выявляют асимметрию сращения швов черепа, укорочение вторых фаланг пальцев, два центра окостенения в проксимальной фаланге первого пальца, удвоение фаланг на пальцах стопы.
К основным клиническим проявлениям синдрома Кохена (синдрома Пеппера, ожирения с гипотонией и выступающими резцами) относятся мышечная гипотония, выступающие центральные резцы, умственная отсталость. Частыми симптомами заболевания являются ожирение, гипогонадизм, задержка роста и оссификации. В редких случаях отмечается ускорение роста.
Синдром наиболее часто выявляют у евреев-ашкенази. Диагностически важны специфические черты лица – антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, высокая спинка носа, гипоплазия верхней челюсти, открытый рот с вывернутыми губами, выступающими центральными резцами и нередко гипертрофированным языком, отмечают также микроцефалию, микрофтальм, колобомы радужки, пигментный хориоретинит, атрофию зрительных нервов.
Для синдрома характерны скелетные аномалии: узкие кисти и стопы с удлиненными пальцами, искривление позвоночника, вальгусная деформация коленных суставов, гипермобильность суставов. Возможно также наличие кожной синдактилии, пролапса митрального клапана, судорожных приступов. Синдром характеризуется значительным клиническим полиморфизмом как в популяции, так и в пределах одной семьи.
Синдром Кохена имеет клиническое сходство с синдромом Прадера-Вилли, причем отмечается поражение того же участка 15-й хромосомы (qll-ql3), однако направленность хромосомной патологии противоположная – дупликация в первом случае и делеция – во втором.
В основе карликовости Ларона лежит нечувствительность тканей к соматотропному гормону, что не имеет окончательного объяснения. Введение гормона роста не вызывает ни стимуляции роста, ни возрастания концентрации инсулина и свободных жирных кислот в связи с отсутствием посредника – соматомедина. Возможно, существуют два генетических варианта синдрома – дефект рецептора соматотропного гормона и мутация генов соматомедина.
Дети рождаются с нормальной массой тела, с нормальной или несколько уменьшенной длиной. Пропорциональное отставание в росте начинается в пренатальный период или с первых месяцев жизни, с возрастом прогрессирует. Характерны тучность, высокий голос, задержка полового созревания, медленное развитие моторных функций, несоответствие костного возраста паспортному. Характерны кукольное лицо с выступающим лбом, относительным уменьшением лицевого черепа по сравнению с мозговым, что в сочетании с высоким голосом и низкорослостью создает облик купидона. Волосы редкие, растут медленно, зубы подвержены кариесу. Кисти и стопы относительно небольшие. Половое развитие замедлено, но происходит спонтанно, больные фертильны. Наблюдается задержка психомоторного развития, однако интеллект сохранен.
Лабораторно определяют высокий уровень соматотропного гормона, повышенную чувствительность к инсулину, что вызывает случаи спонтанной гипогликемии в детстве. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Синдром Тони проявляется почечным ацидозом с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией. Характеризуется ожирением, низким или карликовым ростом, genu valgum, гипогенитализмом, остеопорозом, полидипсией, полиурией, полифагией, кальциурией, гипокалиемическими псевдопарезами. Тип наследования – предположительно аутосомно-рецессивный.
Синдром Хангарта объединяет несколько рецессивно наследуемых синдромов, развивающихся в раннем детском возрасте и характеризующихся задержкой роста, адипозогенитальной дистрофией и некоторыми пороками развития лицевого черепа, кишечника и почек. Наиболее типичными из них являются недоразвитие нижней челюсти (микрогнатия), укорочение (перомелия) или отсутствие одной или нескольких конечностей.
Ребенок рождается нормальной длины, но со 2-го года жизни начинается задержка роста, хотя рост тела в длину может продолжаться до 40-летнего возраста. На фоне малого роста с пропорциональным телосложением отмечается диффузное ожирение и признаки гипогонадотропного гипогонадизма. Дифференциальный диагноз синдрома Хангарта с другими вариантами адипозогенитальной дистрофии основан на выявлении задержки роста и характерных аномалий развития. Предполагается наследственный дефект гипоталамических структур, проявляющихся после рождения спонтанно или под влиянием неспецифических факторов внешней среды.
К заболеваниям, сопровождающимся гипогонадизмом, при которых может отмечаться и ожирение, относятся несколько хромосомных синдромов. Так, ожирение имеет место у 30-50% больных с синдромом Клайнфельтерда, описанным в 1942 году. Его распространенность среди мужчин составляет 1:500, так что это самая частая причина нарушений полового развития и бесплодия.
Синдром обусловлен полисомией по Х-хромосоме. Для его классического варианта характерен кариотип 47 XXY, реже отмечаются кариотипы 48 XXXY, 49 XXXXY, 48 XXYY. У 10% больных имеется мозаицизм, например 46 XY/47 XXY.
В связи с наличием в кариотипе Y-хромосомы гонада дифференцируется в яичко, которое в эмбриональный период функционирует нормально. Это определяет мужской тип строения половых органов. Однако наличие лишней Х-хромосомы (или нескольких лишних Х-хромосом) приводит к повреждению яичек, которое сопровождается пониженной продукцией андрогенов.
Внешний вид новорожденных с синдромом Клайнфельтера обычный. Изменения, как правило, начинают клинически проявляться в препубертатном и пубертатном возрасте, когда формируются высокорослость, непропорционально длинные конечности, евнухоидное телосложение, гинекомастия. Мужской фенотип с евнухоидным телосложением (длинные ноги, высокая талия, относительно широкий таз, ожирение с отложением жира по женскому типу, скудным оволосением лица и подмышечных впадин, рост волос на лобке по женскому типу) характеризует классический вариант синдрома Клайнфельтера.
Больные обращаются к врачу обычно в зрелом возрасте с жалобами на бесплодие и гинекомастию. У многих пациентов, кроме того, имеются жалобы на снижение потенции, отсутствие полового оволосения. Половой член нормальных размеров или несколько уменьшен, яички плотные, маленькие (длинная ось меньше 2 см). При биопсии яичка выявляют гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение числа или отсутствие клеток Сертоли, сперматогенез отсутствует. Мускулатура развита слабо, плечи узкие, грудная клетка уплощена. У больных часто отмечаются различные диспластические признаки: уплощенный затылок, гипертелоризм, эпикант; выступающие надбровные дуги, высокое небо, неправильный рост зубов, приросшие мочки ушей, укороченные и искривленные пальцы.
Интеллектуальная недостаточность, отмечаемая у 25-50% пациентов, выражена, как правило, нерезко, чаще это пограничная умственная отсталость и дебильность различной степени. В большинстве случаев формируется гетеросексуальная ориентация, больные ведут половую жизнь, как здоровые мужчины.
Мозаицизм проявляется менее тяжелыми нарушениями. У четверти пациентов с мозаицизмом яички имеют нормальный размер. Сперматогенез отсутствует только у половины больных.
Среди сопутствующих синдрому заболеваний к часто отмечаемым относят варикозное расширение вен, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, остеопороз и хронические обструктивные заболевания легких. Риск рака молочной железы у мужчин с синдромом Клайнфельтера в 20 раз выше, чем у мужчин с нормальным кариотипом.
Увеличение количества Х-хромосом в кариотипе больных сопровождается углублением интеллектуального дефекта, расширением диапазона и увеличением тяжести дисплазий и пороков развития. Так, все пациенты с кариотипом 48 XXXY выявлены среди умственно отсталых. У этих больных значительно чаще, чем при классическом синдроме Клайпфельтера, обнаруживают гипоплазию полового члена и мошонки, крипторхизм, более выражены нарушения осанки.
При кариотипе 49 XXXXY симптомокомплекс настолько отличается от классического синдрома Клайфельтера, что предложено выделить его в синдром тетрасомии. При этом варианте синдрома дети при рождении имеют низкую массу тела. Для внешнего облика характерны овальное лицо, гипертелоризм, косой разрез глаз, эпикант, косоглазие. Спинка костей носа несколько уплощена, вдавлена, кончик носа вздернут. Рот большой, четко очерчен, ушные раковины крупные, недоразвитые, расположены ниже обычного. Шея короткая, широкая, нередко с крыловидной складкой, имеются изменения в позвоночнике и суставах конечностей (затруднено сгибание). Гипогонадизм резко выражен. Умственная отсталость при тетрасомии отмечается у всех мужчин (обычно – глубокая дебильность или имбецильность).
Болезнь Дауна (синдром трисомии хромосомы 21, монголизм) описан в 1866 году под названием «монголоидная идиотия»). Трисомия 21 является самой частой хромосомной патологией у человека. Частота болезни Дауна среди новорожденных составляет, по данным разных авторов, от 1:290 до 1:1950. Среди больных олигофренией болезнь Дауна – самая частая нозологически самостоятельная форма, она возникает почти у 10% таких лиц.
У матерей больных бывает неблагоприятный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения). Беременности, от которых рождаются больные, сопровождаются токсикозом, угрозой выкидыша и другими осложнениями. Ребенок часто рождается с уменьшенной массой тела.
Больные настолько похожи друг на друга, что говорят не о диагностике, а об «узнавании» этой патологии. При болезни Дауна, по данным разных авторов, возможно от 9 до 29 соматических аномалий. К наиболее частым относятся плоское лицо, кожная складка на шее у новорожденных, монголоидный разрез глаз, эпикант, брахицефалия, плоский затылок, короткая и широкая шея, аркообразное небо, аномалии зубов, плоская переносица, открытый рот, короткий нос, диспластические уши. В возрасте старше 8 лет нередко формируется катаракта. Для синдрома характерны также короткие конечности, брахимезофалангия, клинодактилия V пальца, гиперподвижность суставов.
В 8% случаев отмечается атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, лейкоз. К эндокринным нарушениям, нередко наблюдаемым при болезни Дауна, относятся ожирение, а также задержка роста, гипотиреоз, гипогонадизм у лиц обоих полов при неуточненной гонадотропной функции гипофиза, снижение толерантности к углеводам вплоть до развития манифестного сахарного диабета.
Среди неврологических симптомов часто фиксируют мышечную гипотонию, нарушение функции вестибулярного аппарата, недостаточную моторику. Грубые очаговые симптомы поражения центральной нервной системы возникают редко, чаще диагностируются страбизм, нистагм, изменение рефлексов.
Умственная отсталость при полной трисомии 21 обнаруживается практически у всех больных, интеллектуальный дефект усугубляется с возрастом. Регулярная трисомия составляет 90-93% случаев болезни Дауна, 3-4% пациентов имеют транслокационный и 2% – мозаичный вариант. Обнаружение частичной трисомии 21 у ряда больных с фенотипом болезни Дауна свидетельствует, что все особенности клинического сиптомокомплекса при этом заболевании связаны с трисомией определенного небольшого сегмента длинного плеча хромосомы 21q21-21q22. При частичной трисомии, не включающей этого участка, пациенты имеют умственную отсталость с неспецифической клинической картиной.
При консультировании семьи с синдромом Дауна необходимо проводить цитогенетическое обследование больного ребенка, несмотря на установление клинического диагноза. Это обусловлено тем, что расчеты генетического риска будут существенно различаться в зависимости от цитогенетической формы заболевания. Как и при других хромосомных аномалиях, при болезни Дауна прогноз для жизни зависит от выраженности врожденных пороков. При грубых аномалиях развития дети умирают в первые дни и недели жизни, однако описаны больные старше 50 лет.
Синдром Шерешевского-Тернера (синдром Тернера, моносомия Х, синдром Ульриха-Тернера) впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г., затем Turner в 1938 г. Этот хромосомный синдром выявляют у 1 из 2500-3000 новорожденных девочек. Цитогенетическая картина синдрома Шерешевского-Тернера представлена частичным или полным отсутствием второй половой хромосомы (Х или Y).
Стандартные методы исследования хромосомного набора позволяют выявить только чистую моносомию 45 Х и некоторые мозаичные варианты хромосомных аномалий (45 Х/46 ХХ; 45 Х/46 ХY). Чистая 45 Х-моносомия отмечается у 50-60% больных.
Клинические проявления синдрома чрезвычайно разнообразны, степень их выраженности крайне вариабельна. Наиболее постоянны низкорослость и гипергонадотропный гипогонадизм. При рождении больные имеют женский фенотип. Внутренние половые органы (матка и влагалище) обычно сформированы правильно, но остаются инфантильными. Молочные железы не развиты. Наружные половые органы – женские, инфантильные, иногда с гипертрофией клитора.
У 5-7% девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа, отмечается спонтанный пубертат, в редких случаях – увеличение молочных желез. Описаны также случаи спонтанной беременности и родов.
Примерно половина больных рождается с малой массой тела и длиной 49 см и меньше. Прибавка роста в большинстве случаев составляет 2-3 см в год, «ростовые скачки» отсутствуют. Конечный рост в среднем на 20 см ниже среднепопуляционного роста девочек. Масса тела больных с возрастом становится избыточной по отношению к росту.
Лимфатический отек кистей и стоп, позволяющий заподозрить синдром уже в родильном доме, сохраняется от нескольких дней до 2-3 лет. Диагностически значимым признаком является избыток кожи в области затылка и задней поверхности шеи, который в дальнейшем преобразуется в крыловидные кожные складки, идущие от сосцевидного отростка к плечевому суставу. После удаления кожных складок часто образуются послеоперационные келоидные рубцы.
Больные коренасты, с широкими плечами и узким тазом, короткими нижними конечностями, широкой грудной клеткой за счет хорошо развитой мускулатуры, крыловидными лопатками. Другая симптоматика представлена короткой шеей, низкой границей роста волос на шее, антимонголоидным разрезом глаз, гипертелоризмом, птозом, «готическим» небом, микрогенией, вальгусной девиацией локтевых суставов.
В 30% случаев выявляют врожденные пороки сердца, в остальных – пролапс митрального клапана, типичную артериальную гипертензию. Часто обнаруживается нарушение толерантности к углеводам, возможны легкие проявления гипотиреоза. Уровень умственного развития варьирует, больные внушаемы, упрямы, предпочитают играть с младшими детьми. Большинство из них может учиться в обычной школе.
Продукция эстрогенов у таких пациентов значительно снижена, резко повышена секреция гонадотропных гормонов. Ультразвуковое исследование органов малого таза и брюшной полости позволяет выявить аномалии развития внутренних органов, гипоплазию или аплазию яичников.
Синдромы с гиперкортицизмом
Среди исследований генетических синдромов с проявлениями эндогенного гиперкортицизма наибольшее количество посвящено
узелковой гиперплазии коры надпочечников (УГКН), которая впервые описана в 1949 году, а в настоящее время выделена в самостоятельную форму гиперкортицизма во всех современных руководствах по клинической эндокринологии.
Для обозначения этой патологии используют разные термины: семейная болезнь Иценко-Кушинга [1], семеный синдром Кушинга с первичным адренокортикальным микроаденоматозом [2], первичная адренокортикальная нодулярная дисплазия [3, 4], АКТГ-независимый синдром Кушинга [5] и др. УГКН относят к наследственным заболеваниям с аутосомно-доминантным типом передачи, хотя описаны и спорадические случаи этой патологии, а также существует предположение о ее гетерогенном характере [6, 7].
К особенностям УГКН общепринято относить функциональную автономность коры надпочечников. Однако существует точка зрения, согласно которой происхождение УГКН связано с длительной гиперстимуляцией коры надпочечников в результате избыточной секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Семейный синдром Кушинга, обусловленный АКГТ-продуцирующей аденомой гипофиза, в настоящее время рассматривается в рамках синдромов множественной эндокринной неоплазии, или МЭН-синдромов. Этот вариант УГКН можно отнести к отдельной ее клинической форме, патогенетической особенностью которой является функциональная зависимость от стимулирующего влияния АКГТ и сочетание с различными опухолями периферических эндокринных желез.
К МЭН-синдромам относится группа наследуемых по аутосомно-доминантному типу заболеваний, связанных с гиперплазией, аденоматозом и карциноматозом более чем 2 эндокринных желез [8]. Синдрому МЭН-1 (синдрому Вернера) свойственны разнообразные сочетания поражений, определяющие клиническую картину. При этом злокачественные опухоли и их метастазы растут медленно, так что продолжительность жизни пациентов оказывается достаточно большой. Наиболее часто (у 88%) отмечаются множественные аденомы околощитовидных желез, проявляющиеся симптомами гиперпаратиреоза. На втором месте по частоте (81%) находится поражение поджелудочной железы, сопровождающееся избыточной продукцией инсулина и (или) глюкагона, соматостатина, желудочно-кишечных гормонов. С аденомами гипофиза (65%) связаны акромегалия, синдром галактореи-аменореи и симптомокомплекс эндогенного гиперкортицизма.
Две другие формы УГКН относятся к АКТГ-независимым и различаются наличием при одной из них и отсутствием при другой симптомокомплекса Карнея. Последний включает, наряду с кушингоидными признаками, предсердную миксому, слизистый нейрофиброматоз и пигментные пятна кожи [9, 10]. Для его обозначения предложены различные термины (в т. ч. Swiss-синдром [10]), а также акронимические названия: NAME-синдром и LAMB-синдром [9]. Однако наиболее часто указанный симптомокомплекс называется синдромом или комплексом Карнея, по имени автора, представившего наиболее полное его клиническое описание.
Обращает внимание то, что в качестве типичного проявления синдрома Карнея представлены опухоли различной локализации: семенников, молочных желез, яичников, матки, желудочно-кишечного тракта. Описаны рак и доброкачественные опухоли щитовидной железы. В некоторых исследованиях отмечен множественный характер опухолей, свойственный синдрому Карнея [11-13].
На основе анализа литературных данных и собственных наблюдений А.П. Калинин и соавт. определили основные слагаемые теста, направленного на верификацию УГКН, обозначенной как семейная болезнь Иценко-Кушинга [1]. К ним отнесены, в частности, детский или подростковый возраст (или указание на начало заболевания в этом возрасте), наличие более одного явного случая болезни Иценко-Кушинга в семье, выявление клинических признаков синдрома Карнея или опухолей эндокринных желез (в т. ч. узловых форм эутиреоидного зоба), высокий уровень кортизола крови при низком или неопределяемом уровне АКТГ, отрицательный тест с дексаметазоном и кортикотропин-рилизинг-гормоном, выявление надпочечниковых аутоантител.
В отличие от типичной болезни Иценко-Кушинга, которая поражает женщин в 5 раз чаще, чем мужчин, и характеризуется двусторонней гиперплазией коры надпочечников, семейный синдром Кушинга может характеризоваться как двусторонним, так и односторонним поражением, встречаясь с одинаковой частотой у женщин и мужчин [7].
Таким образом, вышеизложенное позволяет считать, что трудности диагностики УГКН во многом связаны с тем, что гиперкортицизм проявляется атипично. Это вполне согласуется с мнением В.М. Трофимова и О.И. Нечай, наблюдавших 64 пациентов и заключивших, что диагноз первичной адренокортикальной нодулярной дисплазии только по клиническим признакам затруднен [3].
Как указывалось, симптомокомплекс, описанный I.A. Carney и соавт., включал наряду с признаками синдрома Кушинга предсердную миксому и изменения кожи. Последние представлены кожными миксомами, пигментными нарушениями или их сочетаниями. Описаны два типа пигментных поражений кожи: маленькие (0,2-2 мм), коричневые или темно-коричневые, круглые, беспорядочно расположенные образования, не возвышающиеся или незначительно возвышающиеся (типа лентиго), и круглые (до 8 мм) голубые или черные куполообразные образования – голубые невусы. Пигментные пятна кожи как типичное проявление синдрома Карнея описаны в большинстве современных исследований. Эта кожная аномалия – предмет особого внимания врачей-генетиков, поскольку является одним из признаков заболеваний, объединяемых в группу факоматозов (phakos – пятно), относящихся к онкогенетическим или полионкосиндромам. При этих заболеваниях риск развития опухолей увеличивается в десятки и сотни раз [18, 19].
Синдром Карнея в литературных публикациях не рассматривается с позиций его возможной принадлежности к факоматозам, однако обращает внимание то, что опухоли различных органов, в т. ч. множественные, отнесены к типичным проявлениям этого заболевания.
Среди синдромальных форм факоматозов, представленных в литературе, удалось обнаружить лишь одну, сопровождающуюся патологией коры надпочечников. Речь идет о синдроме Лешке, называемом также синдромом Parkes-Weber, или наследственной пигментной дистрофией. Авторское описание синдрома, датированное 1922 г., представляет женщину среднего возраста с многочисленными коричнево-черными пятнами на коже [20]. Сочетание адинамии с нарушением пигментного обмена напоминало гипокортицизм, однако обнаружение нарушений обмена глюкозы (гипергликемия) на фоне симпатикотонии подтвердили наличие гиперфункции коры надпочечников. Рентгенографически было обнаружено увеличение надпочечников и яичников. Автор высказал предположение, что описанное им заболевание представляет собой один из вариантов болезни Реклингаузена. Последняя, по современным данным, является часто отмечаемой формой факоматоза и обычно обозначается термином «нейрофиброматоз». Сомнения в отношении самостоятельности синдрома Лешке и предположение о его принадлежности к стертой форме нейрофиброматоза высказано также Ortonne и соавт. [19].
Наличие пигментных пятен кожи у больных с УГКН можно считать закономерным, если учесть, что эта кожная аномалия рассматривается как одно из проявлений мезодермальной дисплазии, а кора надпочечников относится к органам мезодермального происхождения [21]. Среди известных наследственных патологий с пятнистой пигментацией кожи кушингоидный синдром в сочетании с УГКН описан у больных с синдромом Маккьюна-Олбрайта [22]. Этот синдром, обозначаемый также как синдром Вейна-МаккьюнаОлбрайта, или множественная фиброзная остеодисплазия с преждевременным половым развитием и пигментными пятнами, описан в 1937 году. Особенностями гиперкортицизма при данном заболевании являются его развитие в раннем детстве и снижение уровня АКТГ крови. Пигментные пятна нередко отмечаются с рождения, с возрастом их количество обычно увеличивается. Цвет пятен варьирует от светло-кофейного до шоколадного, форма разнообразна, напоминает гирлянды, географические карты. Пятна локализуются на спине, животе, ягодицах, бедрах и часто распространяются сегментарно.
Преждевременное половое развитие отмечается у половины пораженных девочек и в единичных случаях – у мальчиков. Менструации появляются уже в 3-4-летнем возрасте, могут прекращаться и возобновляться спонтанно. Содержание эстрогенов в крови повышено. Половая функция и фертильность у взрослых больных сохранены. Рост больных с преждевременным половым развитием ускорен. В отдельных случаях описывают гигантизм и/или акромегалию, что связано с аденомой гипофиза. Среди эндокринно-обменных нарушений обнаруживаются, наряду с ожирением, гиперпаратиреоз и гинекомастия.
Поражение костей характеризуется замещением костной ткани фиброзной. Гистологически выявляют скопления, состоящие из функционально неполноценных остеобластов, которые на рентгенограммах определяются как участки неоднородного разрежения с псевдокистами. Возникают патологические переломы и деформации костей, боль при нагрузке, хромота. Поражение скелета обычно асимметричное и может быть единственным проявлением заболевания. Наиболее часто поражаются кости нижних конечностей, реже – верхних конечностей и очень редко – черепа. У 70% больных отмечают асимметричное укорочение ног, хромоту, переломы, искривление костей, формирование ложных суставов. Изредка происходит перерождение участков дисплазии в саркому. Вследствие фиброзной дисплазии черепа могут снижаться зрение и слух. Что касается типа наследования, то большинство случаев заболевания спорадические.
К наследственным формам гиперкортицизма Е.А. Беникова и соавт. (1993) со ссылкой на литературные описания (первые из них относятся к 1967 году), а также на собственные наблюдения, касающиеся одной семьи, относят также семейную карциному надпочечников. Большинство описанных случаев заболевания спорадические.
Клинически эта патология проявляется гиперкортицизмом, чаще – тяжелым с выраженным андрогенным компонентом, что обусловливает преждевременное половое созревание, протекающее у мальчиков по изосексуальному, а у девочек – по гетеросексуальному типу. Среди других симптомов описаны гемигипертрофия, опухоли другой локализации. Предполагается наличие рецессивного онкогена, локализованного в коротком плече 11 хромосомы, предрасполагающего к возникновению аденокарциномы.
При лабораторном обследовании обнаруживают повышенные уровни надпочечниковых стероидов при нормальном или низком содержании в крови АКТГ. Для окончательного диагноза необходима визуализация опухоли. Следует помнить о возможности двустороннего поражения, метастазирования и сочетания с опухолями другой локализации.
Продолжение следует.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
01.11.2021 Кардіологія Антикоагулянти: для чого потрібні, рекомендаціїАнтикоагулянти – це група лікарських засобів, що перешкоджають утворенню тромбів. Впливаючи на фактори згортання, вони забезпечують плинність і знижують в’язкість крові. Незважаючи на ймовірність неконтрольованої кровотечі, в медицині антикоагулянти застосовують для профілактичних і терапевтичних цілей….
31.10.2021 Онкологія та гематологія Реальна ефективність бригатинібу у пацієнтів з ALK+ метастатичним недрібноклітинним раком легені, які раніше вже отримували лікуванняНедрібноклітинний рак легені (НДРЛ) становить приблизно 85% усіх випадків діагностованого раку легені [1]. Це одне із найпоширеніших онкологічних захворювань, основним фактором ризику розвитку якого, як відомо, є куріння. НДРЛ включає такі основні гістологічні форми, як аденокарцинома, плоскоклітинний рак і великоклітинний (недиференційований) рак. Підходи до лікування НДРЛ залежать від його стадії, гістологічного типу та загального стану пацієнта. Протягом останнього десятиріччя у хворих на метастатичний НДРЛ все ширше застосовують інноваційні засоби таргетної терапії, які дозволяють прицільно впливати на пухлини з певними молекулярно-генетичними характеристиками. …
31.10.2021 Онкологія та гематологія Світові стандарти керування болем, пов’язаним із ракомБіль – це симптом, який часто виникає в онкологічних пацієнтів, особливо на пізніх стадіях хвороби, коли поширеність процесу оцінюється понад 70% (R.K. Portenoy et al., 2011), і супроводжується погіршенням психічного та фізичного стану. За даними найбільшого систематичного огляду, поширеність болю перевищує 33% у пацієнтів після лікування й досягнення ремісії хвороби, 59% – в осіб, які отримали протиракове лікування, 64% – у хворих із поширеним/метастатичним/термінальним раком (M.H.J. van den Beuken-van Everdingen et al., 2007). …
30.10.2021 Онкологія та гематологія Якість життя, пов’язана зі здоров’ям, у жінок у пременопаузі з поширеним HR+/HER2- РМЗ: результати лікування рибоциклібом у поєднанні з ендокринною терапієюУ своїй клінічній практиці онкологи неодноразово стикаються з певними труднощами у лікуванні раку молочної залози (РМЗ). Ці труднощі пов’язані не тільки з появою резистентності до лікування, а й із потребою забезпечення підтримки належної якості життя (ЯЖ) у молодих пацієнток….
(PDF) An algorithm for the diagnosis of X-linked intellectual disability in children
34
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2016; 61:5
ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII, 2016; 61:5
© Коллектив авторов, 2016
Адрес для корреспонденции: Воинова Виктория Юрьевна — д.м.н., вед. н. сотр.
отдела психоневрологии и наследственных заболеваний НИКИ педиатрии
им. Ю. Е. Вельтищева, проф. кафедры нейро- и патопсихологии развития Мо-
сковского государственного психолого-педагогического университета
Ворсанова Светлана Григорьевна — д.б.н., проф., рук. лаборатории молеку-
лярной цитогенетики нервно-психических заболеваний НИКИ педиатрии
им. Ю. Е. Вельтищева
125412 Москва, ул.Талдомская, д. 2
Юров Юрий Борисович — д.б.н., проф., рук. лаборатории цитогенетики и ге-
номики Научного центра психического здоровья
Юров Иван Юрьевич — д.б.н., проф., рук. лаборатории молекулярной гене-
тики мозга науч. ц. п. з., проф. кафедры медицинской генетики Российской
медицинской академии последипломного образования
115522 Москва, Каширское шоссе, д. 34
Алгоритм диагностики Х-сцепленных форм умственной отсталости у детей
В. Ю. Воинова1,3, С. Г. Ворсанова1, Ю. Б. Юров2, И. Ю. Юров2,4
1ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю. Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО «Российский
национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России», Москва;
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» РАН, Москва; 3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-
педагогический университет», Москва; 4ГБОУ «Российская медицинская академия постдипломного образования»,
Москва, Россия
An algorithm for the diagnosis of X-linked intellectual disability in children
V. Yu. Voinova1,3, S. G. Vorsanova1, Yu. B. Yurov2, I. Yu. Yurov2,4
1Academician Yu. E. Veltishchev Research Clinical Institute of Pediatrics, N. I. Pirogov Russian National Research Medical
University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Mental Health Research Center, Russian Academy of Sciences, Moscow;
3Moscow State University of Psychology and Pedagogy, Moscow; 4Russian Medical Academy of Postgraduate Education,
Moscow, Russia
Х-сцепленная умственная отсталость — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний,
обуслов ленных мутациями, локализованными на хромосоме Х, приводящими к нарушению интеллектуального развития.
В работе впервые определен удельный вес (6,54%) Х-сцепленных заболеваний в структуре умственной отсталости у де-
тей. Разработана система количественной оценки тяжести клинических проявлений при синдромах ломкой хромосомы Х
и Ретта. Научно обоснована система прогнозирования тяжести клинических проявлений X-сцепленных форм умствен-
ной отсталости, основанная на анализе влияния генетических и эпигенетических факторов (типа и положения мутации,
инактивации хромосомы Х). Определен вклад неслучайной Х-инактивации в клинический полиморфизм различных форм
Х-сцепленной умственной отсталости, установлена ее роль как значимого диагностического маркера патологии. Показано,
что исследование инактивации хромосомы Х позволяет выявлять асимптоматических носительниц Х-сцепленных мутаций
для медико-генетического консультирования семей. Разработан алгоритм диагностики Х-сцепленной умственной отстало-
сти среди недифференцированных форм нарушений психического развития детей.
Ключевые слова: дети; Х-сцепленная умственная отсталость; синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хро-
мосомой Х; синдром Ретта; инактивация хромосомы Х.
Для цитирования: Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б., Юров И. Ю. Алгоритм диагностики Х-сцепленных форм умственной отсталости
у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61: 5: 34–41. DOI: 10.21508/1027–4065–2016–61–5–34–41
X-linked intellectual disability (XLID) is a clinically and genetically heterogeneous group of hereditary diseases caused by muta-
tions on the X chromosome, which lead to impaired intellectual development. The paper determines for the first time the proportion
of X-linked diseases (6.54%) in the pattern of intellectual disability in children. A system has been developed to quantify the clinical
severity of fragile X mental retardation syndrome and Rett syndrome. A system has been scientifically justified to predict the clinical
severity, which is based on an analysis of the impact of genetic and epigenetic factors (mutation type and location, X chromosome
inactivation). The authors have determined the contribution of nonrandom X inactivation to the clinical polymorphism of various
forms of XLID and established its role as an important diagnostic marker for pathology. It is shown that the study of X chromosome
inactivation can identify asymptomatic female carriers of X-linked mutations to provide medical genetic counseling to families. An al-
gorithm has been elaborated to diagnose XLID among the undifferentiated forms of mental developmental abnormalities in children.
Keywords: children, X-linked intellectual disability, fragile X mental retardation syndrome, Rett syndrome, X chromosome inactivation.
For citation: Voinova V. Yu., Vorsanova S. G., Yurov Yu. B., Yurov I. Yu. An algorithm for the diagnosis of X-linked intellectual disability in children. Ros
Vestn Perinatol i Pediatr 2016; 61: 5: 34–41 (in Russ). DOI: 10.21508/1027–4065–2016–61–5–34–41
Х-сцепленная умственная отсталость (X-linked in-
tellectual disability) представляет собой клинически
и генетически гетерогенную группу наследственных
заболеваний, обусловленных мутациями, локализо-
ванными на хромосоме Х и приводящими к наруше-
нию интеллектуального развития. Суммарная частота
данных заболеваний в популяции варьирует от 1:1000
до 1,8:1000 [1, 2]. Проблема Х-сцепленной умствен-
ной отсталости чрезвычайно актуальна не только
из-за ее высокой распространенности, но и в связи
с тем, что она сопровождается тяжелым поражением
нервной системы и ведет к глубокой инвалидности.
С клинических позиций Х-сцепленную ум-
ственную отсталость принято разделять на синдро-
мальную и несиндромальную (неспецифическую)
[3]. При синдромальных формах при клиническом
осмотре ребенка, лабораторных и функциональ-
ных исследованиях обнаруживают различные ано-
малии, помимо нарушений интеллекта. Больные
Обнаружена новая приводящая к умственной отсталости генетическая мутация
Научные работники ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» (МГНЦ) обнаружили новую генетическую мутацию, которая приводит к умственной отсталости. Совместно со швейцарскими коллегами они описали новый синдром. Обнаружить новую мутацию удалось с помощью нового метода секвенирования, когда читаются все гены ребенка и его родителей.
В лаборатории редактирования генома проводят полное исследование экзома пациентов с недифференцированной умственной отсталостью для поиска мутаций в генах, возникших de novo, то есть заново, когда родители не являются ее носителями.
Экзом – это смысловая часть генома, которая кодирует белки. Исследование проводится методом NGS-секвенирования нового поколения, при котором читается вся последовательность генов в экзоме у нескольких пациентов. Полноэкзомное секвенирование (расшифровка генов, кодирующих белки) – дорогостоящее исследование, его назначают лишь тем пациентам, у которых оказалось невозможно выявить причины заболевания другими методами.
В МГНЦ, подведомственном Минобрнауки и работающем в рамках госзадания, ежегодно бесплатно проходят высокотехнологичное генетическое тестирование 11 тыс. пациентов. Это касается и тех, кто проходит полноэкзомное исследование при отборе для участия в научных программах.
«Критерии отбора пациентов очень строги: у них не должно быть пренатальной патологии и очаговой неврологической симптоматики, должны быть исключены хромосомные болезни, такие как Дауна, синдромы Ретта, Мартина–Белл, как наиболее частые причины умственной отсталости, – поясняет научный сотрудник лаборатории редактирования генома МГНЦ Ольга Левченко. – У пациентов в анамнезе не должно быть никаких травм, которые могли бы вызвать умственную отсталость, исключены другие негенетические причины. В этом году на участие в научной программе выделено 40 мест для пациентов с умственной отсталостью. С начала года мы провели тестирование 14 пациентов и их родителей».
У одного из обследованных выявили вариант нуклеотидной замены в гене AFF3. В одной из баз генетических данных нашли описание этого варианта. «Мы связались с генетиками из Швейцарии, которые сообщили этот вариант в базу данных. Оказалось, что у всех пациентов мутация возникла в одной и той же области гена, который отвечает за разрушение белка. Из-за мутации белок сохраняется, накапливается в организме, что и приводит к появлению клинической картины. Сейчас готовится к публикации совместная научная статья», – сообщила Ольга Левченко.
Таким образом, специалисты Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова вместе со швейцарскими коллегами описали новый синдром, который получил название KINSSHIP. У всех пациентов мутация, приводящая к нему, возникла de novo.
По словам специалиста, сейчас все чаще открываются причины так называемой доминантной умственной отсталости, вызванной мутациями de novo: «Выявляются такие мутации благодаря развитию и внедрению технологии полноэкзомного секвенирования трио, когда одновременно расшифровываются экзомы ребенка и обоих родителей. Мутации de novo возникают на разных стадиях формирования и развития эмбриона. Это чаще всего случайные события в генах, на них никак нельзя повлиять».
Раньше внимание генетиков было сосредоточено на заболеваниях, которые передаются из поколения в поколение – уже отработаны методики поиска мутаций, приводящих к ним. А новые технологии, которые активно внедряются в МГНЦ, дают возможность найти и изучить случайно возникающие патогенные изменения в генах.
Заведующая лабораторией редактирования генома МГНЦ Светлана Смирнихина говорит, что главная проблема – убедить родителей пройти исследование вместе с ребенком. «Если ни у отца, ни у матери изменений нет, а у ребенка оно обнаруживается, значит, это мутация de novo, возникшая в процессе развития эмбриона. И скорее всего, именно она является причиной заболевания. Мутации de novo всегда были, их частота возникновения сегодня ничем не отличается от той, которая была 50 лет назад. Но сейчас современные методы диагностики позволяют лучше их выявлять».
Эффективного лечения умственной отсталости, причиной которой стала вновь возникшая мутация в гене AFF3, пока нет. Но с каждым годом база знаний о генетических причинах заболеваний пополняется, а значит, можно будет найти способ эффективной помощи таким пациентам, считают ученые.
Источник: https://medvestnik.ru
Микроделеционные синдромы
Микроделеционные синдромы
Рассказывает Лаптиев С.А.
Среди клинически значимых хромосомных болезней у человека синдромы микроделеций имеют немаловажное значение.
По данным ВОЗ эта группа хромосомных аномалий вносит значимый вклад в структуру умственной отсталости. Микроделеционные синдромы (МДС) — это особый вид хромосомных заболеваний, при котором происходит потеря микроскопического участка хромосомного материала, что не удается зафиксировать рутинными методами цитогенетической диагностики.
К наиболее часто встречающимся МДС относятся CATCH-синдром, синдром микроделеции 1p36, синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана, синдром Вольфа-Хиршхорна и другие. Актуальность МДС связана с рядом причин.
Во-первых, МДС являются тяжелыми заболеваниями, которые сопровождаются задержкой физического и психического развития (рис. 1.)
Во-вторых, МДС встречаются с достаточно высокой частотой. Так, например, средняя частота встречаемости 5 наиболее распространенных МДС составляет 1:1000 новорожденных, что сопоставимо со средней популяционной частотой встречаемости синдрома Дауна. Некоторые МДС встречаются в популяции гораздо чаще, чем многие хромосомные и генные заболевания.
В третьих, в отличие от таких хромосомных заболеваний как синдром Дауна, синдром Эдвадса, синдром Патау, синдром Тернера, при которых важным фактором риска рождения больного ребенка является возраст матери, риск появления МДС не зависит от возраста женщины. Таким образом, женщины до 30 лет имеют более высокую вероятность рождения детей с микроделеционными синдромами, чем вероятность рождения детей с синдромом Дауна (рис. 2.)
В четвертых, очень большое количество случаев МДС остается не диагностированным во время беременности и после рождения ребенка.
Тем не менее, многие из известных МДС могут проявляться во время беременности ультразвуковыми маркерами хромосомных болезней, и поэтому могут быть заподозрены уже антенатально в ходе проведения ультразвукового исследования. Однако, стандартом диагностики МДС является инвазивная пренатальная диагностика с применением специальных методов цитогенетического анализа (FISH-диагностика) (рис. 3).
На базе центра пренатальной диагностики Родильного дома N17 возможно обследование беременных женщин с целью исключения МДС у плода:
— В случае, если у женщины имеются показания к проведению инвазивного исследования, возможно выполнение расширенного цитогенетиечского анализа, включающего стандартную цитогенетическую диагностику и диагностику на МДС.
— В случае, если у женщины нет показаний для инвазивной пренатальной диагностики возможно исследовать МДС с помощью неинвазивных методов пренатальной диагностики, при которых анализируется ДНК плода в крови матери.
Вы можете задать любые вопросы, записавшись на консультацию к нашим врачам-генетикам:
— Селиванову Михаилу Михайловичу, к.м.н.
— Лаптиеву Сергею Александровичу, асс.
Телефон для записи: (812) 777-48-77; (921) 915-54-32
Страница не найдена |
Страница не найдена |404. Страница не найдена
Архив за месяц
ПнВтСрЧтПтСбВс
891011121314
15161718192021
22232425262728
2930
12
12
1
3031
12
15161718192021
25262728293031
123
45678910
12
17181920212223
31
2728293031
1
1234
567891011
12
891011121314
11121314151617
28293031
1234
12
12345
6789101112
567891011
12131415161718
19202122232425
3456789
17181920212223
24252627282930
12345
13141516171819
20212223242526
2728293031
15161718192021
22232425262728
2930
Архивы
Метки
Настройки
для слабовидящих
Альфа-талассемия Синдром интеллектуальной инвалидности, сцепленный с Х-хромосомой: MedlinePlus Genetics
Альфа-талассемия Синдром интеллектуальной инвалидности, сцепленный с Х-хромосомой, является наследственным заболеванием, поражающим многие части тела. Это состояние встречается почти исключительно у мужчин.
Мужчины с альфа-талассемией Х-сцепленным синдромом умственной отсталости имеют умственную отсталость и задержку развития. Их речь значительно задерживается, и большинство из них никогда не произносят и не подписывают больше, чем несколько слов.У большинства пораженных детей слабый мышечный тонус (гипотония), который замедляет двигательные навыки, такие как сидение, стояние и ходьба. Некоторые люди с этим расстройством никогда не могут самостоятельно ходить.
Почти каждый с альфа-талассемией с синдромом умственной отсталости, сцепленной с Х-хромосомой, имеет отличительные черты лица, в том числе широко расставленные глаза, маленький нос с вздернутыми ноздрями и низко посаженные уши. Верхняя губа имеет форму перевернутой буквы «V», а нижняя губа имеет тенденцию выступать вперед. Эти черты лица наиболее очевидны в раннем детстве.Со временем черты лица становятся грубее, включая более плоское лицо с укороченным носом.
У большинства пораженных людей есть легкие признаки заболевания крови, называемого альфа-талассемией. Это заболевание снижает выработку гемоглобина, белка в красных кровяных тельцах, который переносит кислород к клеткам по всему телу. Уменьшение количества гемоглобина препятствует поступлению достаточного количества кислорода в ткани тела. Редко у пораженных людей также наблюдается нехватка эритроцитов (анемия), что может вызвать бледность кожи, слабость и утомляемость.
Дополнительные признаки синдрома альфа-талассемии, связанного с Х-хромосомой, включают необычно маленький размер головы (микроцефалия), низкий рост и аномалии скелета. Многие больные имеют проблемы с пищеварительной системой, такие как обратный поток желудочных кислот в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс) и хронические запоры. Генитальные аномалии также распространены; у пораженных мужчин могут быть неопущенные семенники и отверстие уретры на нижней стороне полового члена (гипоспадия).В более тяжелых случаях внешние гениталии не выглядят однозначно мужскими или женскими (неоднозначные гениталии).
Абиди X-сцепленный синдром умственной отсталости
Умственная отсталость или умственная отсталость — это нарушения развития нервной системы, которые в первую очередь влияют на функциональные способности человека, в частности, на познание и профессиональную деятельность.
расстройства развития в основном происходят из генетических факторов; однако их начало частично связано с другими физиологическими факторами, такими как диета и история болезни.Из-за различных возможных генетических аномалий также возможно развитие множества различных патологических состояний нервной системы.
Конкретным проявлением генетической аномалии является Х-связанная умственная отсталость (XLID), которая составляет от 5% до 10% всех случаев умственной отсталости. Хотя синдром ломкой Х-хромосомы является частым проявлением этой аномалии, нынешние исследователи заинтересованы в изучении более необычных состояний, таких как Х-связанная умственная отсталость, тип абиди.Синдром абиди — редкое генетическое заболевание, характеризующееся наблюдаемыми физическими отклонениями, включая низкий рост, небольшую окружность головы, покатый лоб и недоразвитие яичек. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и актуально среди мужчин в возрасте от 16 до 50 лет.
Abidi X-сцепленная умственная отсталость может передаваться из поколения в поколение. Исследование, проведенное в 1999 году о возникновении синдрома абиди в одной конкретной семье, показало, что заболевание затронуло восемь мужчин всего за три поколения.Большинство членов семьи, у которых был диагностирован синдром абиди, имели сходную симптоматику, включая небольшую окружность головы, низкий рост, покатый лоб и маленькие яички.
Причины Х-связанного синдрома умственной отсталости Абиди
Abidi X-сцепленная умственная отсталость в основном вызывается мутациями в генетической области Xq24-q25; однако точная причина такой генетической мутации или аномалии неизвестна. Исследователи также попытались указать другие возможные причины, которые могут быть связаны с развитием и прогрессированием абиди-Х-связанной умственной отсталости.В следующей таблице показаны другие возможные причины, связанные с этим состоянием.
Кондуктивная потеря слуха | Экзостоз | Дефект, разрыв или фиксация цепи слуховых косточек |
Нарушения в наружном слуховом проходе | Сера после воздействия | Нейросенсорная тугоухость |
Атрезия наружного слухового прохода | Средний отит с выпотом | Пороки развития внутреннего уха |
Наружный отит | Перфорация барабанной перепонки | Лабиринтинеаплазия |
Заболевания среднего уха | Острый и хронический отит | Обычная полостная аномалия |
Hemotympanum | Тимпаносклероз | Недоношенность |
Пороки развития улитки | Большой вестибулярный акведук | Наркотики |
Гипоксико-ишемическая энцефалопатия | Травма и инфекция | Болезнь Меньера |
Перилимфический свищ | Новообразование |
Диагностические клинические характеристики
Физические признаки абиди-Х-связанной умственной отсталости не проявляются при рождении, скорее они прогрессируют в препубертатный период.За это время можно было явно заметить, что рост, окружность головы и лоб перестали развиваться. То же самое происходит при развитии яичек. Однако до этих проявлений синдрома абиди возникают значительные когнитивные проблемы с точки зрения памяти, решения проблем, внимания или понимания.
Ниже приведены основные клинические признаки, связанные с абиди-X-зависимой умственной отсталостью.
- Невысокий
- Малая окружность головы
- Лоб покатый
- Потеря слуха
- Куполообразные уши
- Патологии яичек
- Когнитивные нарушения с IQ от 12 до 62
Как правило, факторы роста и развития связаны с абиди-X-зависимой умственной отсталостью.Однако исследования показали, что заболевание не влияет на развитие мышц.
Лечение Х-связанного синдрома умственной отсталости Абиди
Поскольку это заболевание является редким генетическим заболеванием, в настоящее время нет прямого лечения абиди-Х-связанной умственной отсталости. Однако благодаря современным достижениям медицины профилактика такого расстройства возможна. Попытки облегчить XLID показали, что донорство гамет может быть возможным методом предотвращения прогрессирования заболевания.Наряду с этим необходимо провести достаточную пренатальную диагностику и генетическое консультирование.
Дополнительная литература
Новый синдром X-связанной умственной отсталости (XLMR) с низким ростом, маленькими яичками, мышечным истощением и тремором локализуется в Xq24-q25
В двухлетний интервал между «Обновлениями гена XLMR» в 19961 и 1998 гг. , 2 общее количество известных синдромов увеличилось со 105 до 120, а количество зарегистрированных семей с неспецифическим XLMR (MRX) увеличилось с 42 до 60. За это время клонирование или молекулярная характеристика этих расстройств привела к «объединению» Установлено, что расстройства являются аллельными, так что общее увеличение числа синдромов представляет собой чистый результат как новых сообщений, так и «суммирования» аллельных расстройств.Мы сообщаем здесь о клинических результатах и исследованиях связи другой новой синдромной формы XLMR.
Объекты и методы
ОТЧЕТ О СЕМЕЙСТВЕ
Родословная (семейство K8135) с передачей MR от пяти нормальных или минимально пораженных женщин-носителей семи пораженным мужчинам в трех поколениях и отсутствие передачи от мужчины к мужчине согласуется с X-сцепленным наследованием (рис. 1). Мы обследовали пятерых пострадавших мужчин и включили информацию из историй болезни шестого пострадавшего члена той же семьи.Нет информации о шестом пораженном мужчине (III.14), который отказался от участия и не был включен в родословную гаплотипа. Кровь была собрана для исследования ДНК у 15 членов семьи после получения информированного согласия.
Рисунок 1Неполная родословная семейства K8135, показывающая гаплотипы микросателлитных маркеров, показывающих шесть пораженных самцов. Седьмой пострадавший мужчина и его братья не были включены в исследование, так как образцы крови получить не удалось. Прямоугольники указывают гаплотип, унаследованный с фенотипом болезни.
ИССЛЕДОВАНИЯ ДНК
Геномная ДНК была выделена из периферической крови членов семейства K8135 с использованием метода осаждения с высоким содержанием солей.3 Специфические динуклеотидные или тринуклеотидные полиморфизмы были получены, как указано в Nelson et al 4 или Dib et al. 5 Прямые праймеры для пар праймеров ПЦР были синтезированы и помечены флуоресцеинамитидом (FluorePrime, Pharmacia) на ДНК-синтезаторе Beckman 1000 и обессолены с помощью Sephadex G-25 (колонки NAP-10, Pharmacia).Полиморфизмы были обнаружены с помощью автоматического лазерного флуоресцентного секвенатора (ALF, Pharmacia) в сочетании с Fragment Manager (Pharmacia) и программным пакетом Automated Linkage Preprocessor (ALP). 6CEPH человек № 134702 был включен во все микросателлитные анализы как средство точной оценки. присвоение аллелей определенному локусу.
АНАЛИЗ СВЯЗИ
Двухточечный анализ сцепления был проведен с 37 полиморфными маркерами, распределенными по всей Х-хромосоме, с использованием Fastlink 3.0 program.7 Частота гена была установлена на 0,0001. Проникновение у самцов было установлено на уровне 1,0.
Результаты
Пациент III.1 пострадал в наибольшей степени (рис. 2). Низкая масса тела при рождении (1900 г), периодическое апноэ и уход в инкубаторе в течение двух недель, и эти перинатальные осложнения, возможно, привели к его более тяжелому течению. Все этапы развития были отложены. В возрасте 18 месяцев он был госпитализирован с пневмонией, судорогами и средним отитом. С тех пор ему требуется противосудорожная терапия.Его общение было в основном невербальным, но он мог озвучивать звуки. Казалось, он понимал команды. Осмотр в 38 лет (рис. 2) показал бдительного, здорового человека, прикованного к инвалидной коляске. Рост был 157 см (<3-го центиля), но окружность головы и размер глаз были нормальными. Обследование головы и шеи показало имплантацию нормальных волос и слепой правый глаз (туберкулез). Левый глаз был нормальным, со светореактивным зрачком, который следил за светом. Присутствовала выступающая нижняя губа.Присутствовал умеренный шейно-грудной кифоз. Кардиоторакальное обследование в норме. Отмечено умеренное туловищное ожирение. Обследование мочеполовой системы показало нормальный половой член и маленькие яички (<10-го центиля). Все суставы были гиперрастяжимыми, наблюдалось мышечное истощение ног, маленьких стоп и вальгусная деформация пяточной кости. Рефлексы, мышечный тонус и ощущения были в пределах нормы.
фигура 2Фации III.1, III.9, III.5, III.2 (сверху вниз). Обратите внимание на выступающие нижние губы у всех.
Пациент III.2 пострадал меньше всего из пяти обследованных мужчин. Неонатальных или детских записей не было, за исключением отчета о функциональном систолическом шуме в сердце, обнаруженном в возрасте 9 лет. При обследовании в 40 лет он был амбулаторным и очень общительным, понимал команды и общался устно с хорошей структурой предложений. Рост 161 см (<3-го центиля). Вес, окружность головы, угол зрения и размеры ушей были в пределах нормы. Было облысение и небольшое скопление зубов, но черты лица были нормальными, а выступающая нижняя губа отсутствовала (рис. 2).Был шейно-грудной кифоз. Кардиоторакальное обследование и обследование брюшной полости были нормальными, за исключением легкого ожирения туловища. Пенис имел нормальную длину, а объем яичек составлял 10 мл (<10-го центиля). Дистальные суставы гиперрастяжимы. Размеры рук были нормальными, а его ступни были очень маленькими (размер 5-6). Неврологическое обследование показало умеренно повышенные рефлексы во всех группах мышц и нормальный тонус; было истощение мышц ног. Присутствовали мелкий тремор и снижение мелкой моторной координации в верхних конечностях.
Пациенты II.3 (56 лет), III.4 (16 лет), III.5 (19 лет) и III.9 (21 год) имеют большинство общих черт с вышеуказанными случаями (таблица 1). ), за исключением разницы в степени их умственной отсталости. Только у III.1 были родовые и неонатальные осложнения. Тесты на гипофиз и эндокринную функцию в III.9 были в пределах нормы и не дали никаких доказательств пангипопитуитаризма или изолированного дефицита гормона роста: ФСГ (6,0 мМЕ / мл), ЛГ (5,0 мМЕ / мл), АКТГ (26 пг / мл), IGF-1 / соматомедин C (338 нг / мл), кортизол (7.6 мкг / дл, сыворотка), свободный тироксин (0,8 нг / дл, сыворотка), тироксин (T4) (4,9 мкг / дл, сыворотка). Провокационный тест на гормон роста провести не представлялось возможным.
Таблица 1Клинические данные
Пациент III.8 был единственным носителем, который был обследован. В ее истории болезни были нормальный вес, длина тела и окружность головы. Основные этапы развития были нормальными. Ее обследовали на синдром Туретта и синдром дефицита внимания (СДВ). Сообщалось, что у нее было несколько тиков (моргание, косоглазие, скривление губ, пожатие плечами), каждый из которых присутствовал в разное время, проблемы с памятью и трудности в обучении.Осмотр в 12 лет показал только тонкий габитус и легкий тремор в верхних конечностях.
КЛИНИЧЕСКИЙ КОММЕНТАРИЙ
Основные клинические данные представлены в таблице 1. Возраст заболевших мужчин варьировался от 16 до 50 лет. За исключением выступающей нижней губы, лицо было нормальным, рост и окружность головы были нормальными при рождении. Значительная задержка роста и низкий рост, обнаруженные у пяти мужчин, не были зарегистрированы до препубертатного периода. Размер яичек был ниже 3-го центиля у четырех обследованных взрослых.Хотя размер яичек в III.4 (возраст 16 лет) не был аномальным, объем яичек (10 мл) был идентичен более старым пораженным мужчинам. Если не произойдет дальнейшего увеличения размера яичек, то его яички также будут ниже 3-го центиля. Размер обуви взрослых больных варьировал от 5 до 6. Разрыв между первым и вторым пальцами ног был заметен у трех из пяти больных мужчин (два показаны на рис. 3). У пораженных мужчин речь значительно различалась. Он полностью отсутствовал в одном (III.1) и два (III.5 и III.9) имели словарный запас, ограниченный всего несколькими словами. Только один (III.2) мог достаточно хорошо общаться. Обычно пораженные мужчины были пассивными, но легко расстраивались и становились агрессивными, когда не могли общаться или не получали достаточного внимания. Тремор, присутствующий у пяти человек, присутствовал постоянно и усиливался при выполнении мелкой моторики. Эндокринные исследования в III.9 показали нормальные функции гипофиза и другие эндокринные функции. Точно так же не было доказательств изолированного дефицита гормона роста ввиду нормального IGF-1 в III.9.
Рисунок 3Разрыв между первым и вторым пальцами в III.5 и III.9.
РЕЗУЛЬТАТЫ СВЯЗИ
Анализ сцепления 37 маркеров (таблица 2) привел к максимальному баллу lod 2,80 для DXS1212 и 2,76 для DXS425 без рекомбинации. Ограничивающими маркерами были DXS424 (проксимальный) и DXS1047 (дистальный).
Таблица 2Семья K8135: попарные баллы lod
Обсуждение
Согласованные клинические данные у пораженных мужчин включали низкий рост, ожирение (рис. 4), выступающую нижнюю губу, маленькие яички и ступни, сверхрастяжимые суставы и кифоз.У трех из пяти испытуемых также была обнаружена щель между первым и вторым пальцами ноги. Согласованные неврологические данные включали тонкий тремор верхних конечностей, снижение мелкой моторной координации, значительное истощение мышц нижних конечностей у пяти пациентов и широкую походку у трех. Двое были прикованы к инвалидной коляске. Снижение концентрации внимания, гиперактивность и перепады настроения наблюдались у 5/5 пострадавших мужчин. Агрессивное поведение также присутствовало у 3/5 испытуемых. Об этих клинических результатах ранее не сообщалось в семье с XLMR.2
Рисунок 4Тучный габитус в III.5, III.1 и II.3 (слева направо).
Результаты сцепления помещают ген в Xq24-Xq25. Как показано на рис. 5, восемь семейств MRX и 10 синдромов имеют локализации, которые частично совпадают с существующим семейством. Клинические различия делают маловероятным, что эти расстройства являются аллельными, но аллелизм возможен как для MRX, так и для синдромных расстройств, поскольку недавно появилось сообщение о семье MRX, возникшей в результате мутации в известном синдроме. Рисунок 5.
Схема Xq24-Xq27.3 показаны пределы связывания для семейства K8135 и других объектов XLMR, которые отображаются в регионе. Номера зондов DXS указаны в пределах локализации.
Семья, о которой сообщили Тернер и др. 9 с умеренным синдромом Борхесона-Форссмана-Лемана (BFL) частично перекрывается с текущей локализацией, то есть между DXS10 и DXS8098. В этой семье большинство пораженных мужчин имели низкий рост, ожирение, маленькие яички и разрыв между первым и вторым пальцами ноги. Однако присутствовало и множество существенных отличий.Ни у кого из нынешней семьи не было больших ушей или маленького полового члена, а у семьи BFL было другое лицо без выступающей нижней губы или высокого неба. К тому же ни у кого не было маленьких ног. Маленькие пальцы в BFL были другими, мышечное истощение и неврологические признаки, показанные в таблице 1, отсутствовали. Хотя BFL и настоящее заболевание могут быть аллельными, на клинической основе они кажутся разными.
Тридцать шесть известных синдромов XLMR включают низкий рост, а гипогонадизм встречается у 18.Пангипопитуитаризм (PHP) (MIM 312000) 10 и изолированное нарушение гормона роста (IGHD) (MIM 300123) 11 локализуются в одной и той же области (рис. 5). Оба имеют низкий рост, но ни один из этих синдромов не включает маленькие яички. Тесты гипофиза и эндокринной функции в данной семье также не подтвердили ни один из этих диагнозов. Тремор в данной семье, который был постоянным тонким тремором, отличается от паркинсонического тремора, наблюдаемого при синдроме Вайсмана-Лаксова (MIM 311510) и от интенционального тремора, описанного при синдроме Петтигрю (MIM 304340) и атаксической деменции (MIM 301840). ).
Остальные синдромы XLMR (Christianson и др. , 12 Густавсон (MIM 309555), Arena и др. , 13 Arts (MIM 301835), Christian (MIM 309620), Chudley и др. , 14 и Cowchock-Fishbeck ( MIM 310200), которые перекрывают настоящую локализацию, не имеют значительного клинического сходства. Только молекулярные исследования после клонирования этих нескольких расстройств решат вопрос о возможном аллелизме для этой группы расстройств XLMR. Однако ни одно из этих расстройств в настоящее время не имеет был клонирован.
Благодарности
Это исследование частично финансировалось за счет гранта Национальных институтов здравоохранения (RO1 HD26202), выделенного Университету Майами, Школе медицины (HAL) и Центру генетики Гринвуда (CES). Этические и человеческие аспекты этих исследований были одобрены комитетами по изучению людей в каждом из сотрудничающих учреждений.
Синдром Ретта — вторая ведущая причина умственной отсталости у женщин
В 1966 году синдром Ретта впервые был описан как клиническая проблема.
Несколько слов о синдроме Ретта
Синдром Ретта (СРТ) является причиной умственной отсталости, поражающей 1 из 10 000 новорожденных женщин, что делает его второй по значимости причиной умственной отсталости у девочек. В 1999 году лаборатория Зогби открыла генетические основы синдрома Ретта. В 95% случаев мутация MeCP2 является причиной классического РТТ (1).
MeCP2 — это ядерный белок, который широко экспрессируется в различных тканях, но наиболее распространен в нейронах зрелой нервной системы (1, Рисунок 1).
Рисунок 1. Иммуногистохимия предметного стекла с залитой парафином ткани мозга человека с использованием 10861-1-AP (антитело MECP2) в разведении 1:50 (под линзой 40x).
Хотя функция MeCP2 остается неизвестной, считается, что он, вероятно, регулирует экспрессию генов либо за счет подавления или активации определенных генов, либо за счет более глобальной регуляции транскрипционных процессов (2). RTT был первым расстройством нервного развития, связанным с эпигенетикой. С тех пор гены CDKL5 и FOXG1 были связаны с вариантными формами синдрома Ретта (3).
Клинические особенности синдрома Ретта
RTT — постнатальное прогрессирующее заболевание с нормальным пренатальным и перинатальным периодом. У пациентов с Реттом также наблюдается правильное развитие мозга в течение первых 6-18 месяцев, что известно как стадия застоя. За это время девочки достигают нормального развития нервной системы, моторики и коммуникативных навыков. Однако впоследствии появляется регресс развития (4, 5).
Во время стадии активного регресса заболевания, которая наступает в возрасте от 1 до 4 лет, девочки теряют способность говорить и целенаправленно пользоваться руками.Очень часто у них также проявляются аутичные черты, связанные в основном с уменьшением межличностных контактов. Наблюдается замедление скорости роста головы из-за микроцефалии. Неврологические обследования показывают на электроэнцефалограмме гипервозбудимость коры головного мозга, что указывает на потерю особенностей развития.
В третьей, псевдостационарной фазе болезни, которая возникает в возрасте от 4 до 7 лет, девочки становятся более бдительными, но с большим количеством аномалий, включая скрежетание зубами, приступы крика, тяжелый сколиоз, снижение соматического роста, плохое настроение или ночной плач и смех.В это время также ненадолго проявляется эпилепсия. Наблюдаются стереотипные движения рук, обычно в форме заламывания и мытья рук, а также постукивания / хлопания в ладоши или сжимания рук. Зрительный контакт, изначально уменьшенный, каким-то образом возвращается, и ребенок может выглядеть более бодрым и радостным, с типичным поведением, указывающим взглядом, чтобы выразить потребности и желания.
На поздней стадии ухудшения моторики, возникающей в возрасте от 5 до 15 лет и старше, у девочек появляются сердечные аномалии (брадикардия и тахикардия), которые несут высокий риск внезапной смерти из-за респираторной дисфункции.Во многих случаях отсутствие подвижности приводит к состоянию, называемому застывшей жесткостью. Однако некоторые девочки никогда не теряют способность ходить и остаются на стадии 3 на протяжении всей жизни (сводка на Рисунке 2).
Рис. 2. Иллюстрация, показывающая начало и прогрессирование клинических фенотипов RTT (на основе 3).
Нарушения и невропатология у пациентов с синдромом Ретта
Вес мозга пациента, страдающего синдромом Ретта, значительно ниже, чем у здоровых людей того же возраста; однако вес значительно не уменьшается с возрастом (6).Нейроны меньше и плотнее упакованы, что приводит к уменьшению объема мозга.
Основные изменения касаются префронтальной, задней височной и задней затылочной областей. Невропатология также наблюдалась в спинномозговой жидкости, включая ацетилхолин (7, 8), дофамин (9, рисунок 3), серотонин (10), глутамат (11) или фактор роста нервов (12).
Также было обнаружено, что уровни ассоциированного с микротрубочками белка 2 (MAP2, фиг. 4) снижаются за счет потери и усиления экспрессии MeCP2 в соответствии с участием MeCP2 в формировании морфологии дендритов.
Фигура 3. Ткань мозга мыши подвергали SDS-PAGE с последующим вестерн-блоттингом с 10166-1-AP (антитело к DOPA-декарбоксилазе) в разведении 1: 1000, инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
Рис. 4. Иммунофлуоресцентный анализ (4% PFA) фиксированной ткани головного мозга мыши с использованием 17490-1-AP (антитело MAP2) в разведении 1:50 и конъюгированного с Alexa Fluor 488 козьего анти-кроличьего IgG, конъюгированного с Alexa Fluor (H + L) .
Животные модели синдрома Ретта
Мышиные модели помогают нам понять механизмы и патологию многих заболеваний из-за того, что мозг мыши имеет структуру, аналогичную человеческому мозгу.
До сих пор не существует эффективного лечения синдрома Ретта. Мыши с нокаутом Mecp2 имеют ряд физиологических и неврологических аномалий, которые напоминают человеческий синдром, и их можно использовать в качестве модели для исследования новых клинических методов лечения, направленных на аномалии Ретта.
Автор Каролина Щесна ; Кандидат биомедицины
Старший менеджер по продукции, Proteintech Ltd.
Ссылки:
- Синдром Ретта вызывается мутациями в X-сцепленном MECP2, кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2.
- MeCP2, ключевой фактор неврологических заболеваний, активирует и подавляет транскрипцию.
- История синдрома Ретта: от клиники к нейробиологии.
- Клинические проявления и стадии синдрома Ретта.
- Клиническое распознавание и дифференциальная диагностика синдрома Ретта.
- Невропатология синдрома Ретта.
- Синдром Ретта: нейробиологические изменения, лежащие в основе конкретных симптомов.
- Активность холинацетилтрансферазы и связывание везамикола при синдроме Ретта и у крыс с поражениями базального ядра.
- Снижение уровня биогенных аминов при синдроме Ретта.
- Полисомнография при синдроме Ретта.
- Высокий уровень глутамата спинномозговой жидкости при синдроме Ретта.
- Низкий уровень фактора роста нервов в спинномозговой жидкости у детей с синдромом Ретта.
Синдромы и расстройства, связанные с умственной отсталостью
Greydanus DE, Bhave S. Подросток с психическими отклонениями.Последние достижения в педиатрии , Кашмир, Индия, In Press, 2005
Wolraich M. «MR» In DE Greydanus and ML Wolraich, eds. Поведенческая педиатрия , Нью-Йорк; Springer-Verlag, 1992; 22: 314–323.
Google ученый
Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам , 4 th edn. Редакция текста. Вашингтон; Американская психиатрическая ассоциация «MR», 2000; 41–49.
Google ученый
Luckasson R, Coulter D, Polloway EA et al. MR: Определение, классификация и системы опор , 10 th edn. Вашингтон; Американская ассоциация MR, 2002.
Google ученый
Кэри Дж. Генетические аспекты нарушений развития У Рудольфа, AM Rudolph, eds. Педиатрия Рудольфа. 21 ул изд.NY; McGraw Hill Med Pub Div, 2003 год; 779–782.
Google ученый
Леонард Х., Вен X. Эпидемиология MR: проблемы и возможности в новом тысячелетии. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002; 8: 117–134.
PubMed Статья Google ученый
Roeleveld N, Zielhuis GA, Gabreëls F. Распространенность MR. Критический обзор новейшей литературы. Dev Med Child Neurol 1997; 39: 125–132.
PubMed CAS Статья Google ученый
Шапиро Б.К., Батшоу М.Л. «МИСТЕР». В RE Behrman, RM Kliegman, HS Junson, eds. Учебник педиатрии Нельсона , 17 th edn. Филадельфия; Сондерс, 2004; 138–143.
Google ученый
Карри CJ. Рациональная оценка подростка с МР. Adolesc Med 2002; 13: 331–343.
PubMed Google ученый
Lee P, Moss S, Friedlander R et al. Ранняя шизофрения у детей с МР. диагностическая надежность и стабильность клинических признаков. J Am Acad Детская подростковая психиатрия 2003; 42: 162–169.
PubMed Статья Google ученый
Brier NM.«MR» В С. Б. Фридман, М. Фишер, С. К. Шенберг, ред. Комплексное медицинское обслуживание взрослых. Сент-Луис, Миссури; Качественный паб Мед. Inc. 1992; 103: 824–829.
Google ученый
Rauh JL. «Умственно отсталая молодежь» в McAnarany, RE Kreipe, DP Orr, GD Comeric, ред. Учебник Адол Мед. Phildelphia; WB Saunders Company, 1992; 31: 229–232.
Google ученый
Wollack JB, Nichter CA. «Детский церебральный паралич» В CD Rudolph, AM Rudolph, eds. Педиатрия Рудольфа. 21 ул изд. NY; McGraw-Hill Medical Publishing Div 2003; 25.5.1: 2197–2202.
Google ученый
Toriello HV. Генетика в подростковой медицине. В DE Greydanus, DR Patel, HD Pratt, eds. Основная медицина для подростков. NY; Издательство McGraw-Hill Medical, 2005; 21: 455–473.
Google ученый
Greydanus DE. «Синдрон Дауна, синдром Вильямса». В AD Hofmann, DE Greydanus. Подростковая медицина , 3 ред. изд. Стэнфорд; CT. Appleton-Lange, 1997; 451.
Google ученый
Roizen NJ. Медицинская помощь и наблюдение за подростком с синдромом Дауна. Adolesc Med 2002; 13: 345–358.
PubMed Google ученый
Ройзен, штат Нью-Джерси, Паттерсон Д. Синдром Дауна. Lancet 2003; 361: 1281.
PubMed Статья Google ученый
Меррик Дж., Кандел И., Варди Г. Подростки с синдромом Дауна. Int J Adolesc Med Health 2004; 16: 13–19.
PubMed Google ученый
Лакстед Э. Ф., Сердечно-сосудистые заболевания, основы подростковой медицины. DE Greydanus, DR Patel, HD Pratt eds.NY; Издательство McGraw-Hill Medical, 2005; 9: 125–152.
Google ученый
Hagerman RJ, Cronister A, eds. Синдром ломкой Х-хромосомы: диагностика, лечение и исследования. 2 nd edn. Балтимор, Мэриленд; Johns Hopkins University Press, 1996.
Google ученый
Gutmann DH, Aylsworth A, Carey J et al. Диагностическая оценка и мультидисциплинарное лечение нейрофиброматоза 1 и нейрофиброматоза 2. JAMA 1997; 278: 51.
PubMed Статья CAS Google ученый
Дахан Д., Фенихель Г., Эль-Саид Р. Нейрокожные синдромы. Adol Med 2002; 13: 495–509.
Google ученый
Голдстоун AP. Синдром Прадера-Вилли: достижения в области генетики, патофизиологии и лечения. Trends Endocrinol Metab 2004; 15:12.
PubMed Статья CAS Google ученый
Эмануэль Б.С., Макдональд-МакГинн Д., Саитта СК и др. Синдром делеции 22qll.2. Adv Pediatr 2001; 48:39.
PubMed CAS Google ученый
Лин Р.Дж., Черри А., Bangs CD, Хойм Х. В поисках ответов: использование методов молекулярной цитогенетики в практике подростковой медицины. Adol Med 2002; 13: 309–310.
Google ученый
Комитет по генетике. Американская академия педиатрии. Медицинское наблюдение за детьми с синдромом Вильямса. Педиатрия 2001; 107: 1192–1204.
Google ученый
Что такое синдром ломкой Х-хромосомы (FXS)?
Тестирование / Диагностика
FXS может быть диагностирован путем тестирования ДНК человека на основе анализа крови. Тест может назначить врач или генетический консультант. Также можно провести тестирование, чтобы найти изменения в гене FMR1, которые могут привести к хрупким Х-ассоциированным расстройствам.
Диагноз FXS может быть полезен для семьи, поскольку он может указать причину умственной отсталости ребенка и проблем с поведением. Это позволяет семье и другим опекунам больше узнать о расстройстве и управлять уходом, чтобы ребенок мог полностью раскрыть свой потенциал. Однако результаты тестов ДНК могут повлиять на других членов семьи и вызвать множество проблем. Таким образом, любой, кто думает о тестировании FXS, должен подумать о генетическом консультировании перед тестированием.
Раскройте факты: хрупкие разрушители мифов X для семей и медицинских работников.
Процедуры
Лекарства от FXS нет. Однако лечебные услуги могут помочь людям приобрести важные навыки. Услуги могут включать терапию, чтобы научиться говорить, ходить и взаимодействовать с другими. Кроме того, лекарства можно использовать для решения некоторых проблем, например проблем с поведением. Чтобы разработать лучший план лечения, люди с FXS, родители и поставщики медицинских услуг должны тесно сотрудничать друг с другом и со всеми, кто участвует в лечении и поддержке, включая учителей, поставщиков услуг по уходу за детьми, тренеров, терапевтов и других членов семьи.Использование всех доступных ресурсов поможет добиться успеха.
Службы раннего вмешательства
Службы раннего вмешательства помогают детям от рождения до 3 лет (36 месяцев) приобретать важные навыки. Эти услуги могут улучшить развитие ребенка. Даже если ребенку не был поставлен диагноз FXS, он может иметь право на получение услуг. Эти услуги предоставляются через систему раннего вмешательства в каждом штате. Через эту систему вы можете запросить оценку.Кроме того, лечение определенных симптомов, таких как логопедия при задержке речи, часто не требует ожидания официального диагноза. Хотя раннее вмешательство чрезвычайно важно, услуги лечения могут быть полезны в любом возрасте.
Подробнее о раннем вмешательстве »внешний значок
Что делать, если вы считаете, что у вашего ребенка может быть FXS
Системы местных государственных школ могут предоставлять услуги и поддержку детям в возрасте от 3 лет и старше. Дети могут получить доступ к некоторым услугам, даже если они не ходят в государственную школу.Когда родители беспокоятся о развитии ребенка, им может быть очень сложно придумать, какие шаги нужно предпринять. Штаты создали родительские центры. Эти центры помогают семьям узнать, как и где проводить оценку своих детей и как получить услуги. Чтобы получить информацию об услугах в вашем штате, вы можете получить доступ к значку родительского центра вашего штата.
В поисках поддержки
Наличие поддержки и ресурсов сообщества может помочь повысить уверенность в управлении FXS, улучшить качество жизни и помочь в удовлетворении потребностей всех членов семьи.Родителям детей с FXS может быть полезно поговорить друг с другом. Один родитель, возможно, научился решать те же проблемы, что и другой родитель. Часто родители детей с особыми потребностями могут посоветовать хорошие ресурсы для этих детей.
Помните, что выбор одной семьи может быть не лучшим для другой семьи, поэтому важно, чтобы родители понимали все варианты и обсуждали их с поставщиками медицинских услуг своего ребенка.
Работа CDC по синдрому ломкой Х-хромосомы
CDC работает над тем, чтобы узнать больше о естественной истории хрупкого X, чтобы можно было разработать более эффективные подходы к вмешательству.
В рамках этих усилий CDC:
- Поддержал Национальный фонд Fragile X Foundation в разработке онлайн-реестра Fragile X с внешним значком Accessible Research Database (FORWARD). Цель FORWARD — узнать больше о
- Другие состояния, которые обычно возникают вместе с FXS,
- Влияние на повседневную жизнь людей, живущих с FXS, и их семей,
- краткосрочные и долгосрочные результаты и
- Какие виды вмешательств и поддержки наиболее эффективны для разных людей и их семей.
- Сотрудничал с Американской академией педиатрии в разработке и распространении учебных материалов среди медицинских работников и их семей. Эти материалы предназначены для повышения осведомленности о FXS и поощрения ранней диагностики, чтобы люди с FXS могли получить надлежащую помощь и услуги. Учить больше.
- Работает над тем, чтобы узнать больше о том, как развиваются дети с FXS по сравнению с детьми с другими состояниями, включая РАС или нарушение развития, а также чтобы узнать больше о детях с FXS, у которых также есть другие диагностированные состояния.
Другие ресурсы
Онлайн-реестр Fragile X с доступной исследовательской базой данных (FORWARD) внешний значок
Финансируемый CDC, FORWARD является крупнейшим источником данных о людях с синдромом ломкой X и их семьях.
Исследовательский фонд FRAXAexternal icon
Миссия FRAXA — ускорить продвижение к эффективным методам лечения и, в конечном итоге, лечить хрупкую X-хромосому путем прямого финансирования наиболее многообещающих исследований. FRAXA также поддерживает семьи, пострадавшие от уязвимости X.
Национальные институты здравоохранения, Управление по исследованию редких заболеваний, Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям внешний значок
Управление по исследованию редких заболеваний (ORDR) отвечает на вопросы о редких заболеваниях для пациентов, семей, поставщиков медицинских услуг, исследователей, студентов и преподавателей. На веб-сайте ORDR представлена информация о биомедицинских исследованиях, спонсируемых Национальными институтами здравоохранения, научных конференциях, а также о редких и генетических заболеваниях.
Список литературы
- Хантер Дж., Риверо-Ариас О, Ангелов А., Ким Э., Фотерингем И., Лил Дж.Эпидемиология синдрома ломкой Х-хромосомы: систематический обзор и метаанализ. Am J Med Genet A. 2014 июл 164A (7): 1648-58.
Х-связанная умственная отсталость | Encyclopedia.com
Определение
Х-сцепленная умственная отсталость (XLMR) в широком смысле относится к группе наследственных заболеваний, характеризующихся различной степенью умственной отсталости, вызванной мутациями в различных генах, присутствующих в хромосоме X . Умственная отсталость определяется как неспособность развить когнитивные способности и достичь уровня интеллекта и адаптивного поведения, подходящего для определенной возрастной группы.XLMR в основном наблюдается у мальчиков, обычно проявляется в возрасте до 18 лет и характеризуется общим коэффициентом интеллекта (IQ) менее 70, а также функциональным дефицитом адаптивного поведения, такого как повседневная жизнь, а также социальных и коммуникативных навыков.
Описание
Первоначально Х-хромосома была названа так, что означало «неизвестно», поскольку функции несущихся на ней генов не были ясны. Перепись 1890 года в Соединенных Штатах Америки была первой, в которой были собраны данные, которые показали, что больше мальчиков, чем девочек, были умственно отсталыми, и предполагалось, что это произошло из-за разницы в половых хромосомах, присутствующих у мужчин и женщин.Только в 1970 г. была подробно описана наиболее частая причина XLMR, синдром ломкой Х-хромосомы ; его мутировавший ген (FMR1) не был идентифицирован до 1991 года. Мутации в гене MECP2 являются второй наиболее частой причиной XLMR и приводят к синдрому Ретта. Этот ген был идентифицирован в 1999 году. С 2004 года было описано около 200 типов болезни XLMR. С помощью проекта « Human Genome Project», из 150–200 генов-кандидатов на Х-хромосоме, мутации примерно в 50 были идентифицированы как ответственные за различные болезни XLMR.
XLMR в общих чертах делится на синдромные и несиндромальные расстройства. Синдромный XLMR (S-XLMR) относится к состояниям, при которых умственная отсталость сопровождается характерными и легко узнаваемыми физическими и / или неврологическими особенностями. При несиндромальном XLMR (NSXLMR) умственная отсталость является единственным ключевым признаком без каких-либо других отличительных физических или неврологических особенностей. Две трети случаев XLMR считаются несиндромальными. Как при синдромальном, так и при несиндромальном XLMR затронутыми лицами в основном являются мальчики с задержкой в развитии или умственной отсталостью различной степени тяжести, у которых обычно есть другой родственник по материнской линии мужского пола (например,г., дядя по материнской линии). Благодаря быстрому прогрессу в области генетики, обеспечиваемому Проектом «Геном человека», теперь стало возможным обнаруживать некоторые мутации, которые, как известно, вызывают умственную отсталость, еще до рождения ребенка, что приводит к эффективным стратегиям консультирования и профилактики.
Генетический профиль
Полная последовательность Х-хромосомы была идентифицирована в 2005 году и подтвердила, что необычно большое количество ее генов несут информацию о белках, важных для функций мозга. Считается, что большинство мутировавших генов в XLMR являются генами интеллекта, которые влияют на развитие, миграцию клеток, формирование и поддержание нейронных сетей и межклеточную коммуникацию в головном мозге.Большинство идентифицированных генов связаны с синдромальным XLMR. В настоящее время признано, что разные мутации в одном и том же гене могут давать начало S-XLMR или NS-XLMR.
У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома (определяющая мужской пол). Х-хромосома у мужчин всегда происходит от матери. Женщина использует только одну из двух своих Х-хромосом в каждой клетке и случайным образом инактивирует другую Х-хромосому. Таким образом, если только одна из ее Х-хромосом имеет дефектный ген, пострадают только некоторые из ее клеток.Следовательно, серьезность XLMR у самок будет зависеть от процента клеток, в которых экспрессируется мутировавший ген. С другой стороны, у мужчин есть только одна Х-хромосома, поэтому любые дефектные гены мозга из этой хромосомы неизменно экспрессируются.
Демография
Примерно 2–3% населения страдает умственной отсталостью из-за генетических и негенетических факторов (например, родовых травм, инфекций и аномалий развития). Считается, что XLMR составляет примерно 20% генетических причин умственной отсталости и составляет 20–30% -ное превышение умственной отсталости, наблюдаемое у мужчин по сравнению с женщинами.Хотя точные цифры трудно оценить, распространенность XLMR может составлять примерно один из 600 мужчин и одна из 400 женщин-носителей.
Признаки и симптомы
По состоянию на 2005 г. было описано около 150 различных состояний. Это могут быть синдромы пороков развития, при которых пораженные пациенты имеют умственную отсталость и множественные врожденные дефекты; нервно-мышечные синдромы, при которых у пациентов наблюдается умственная отсталость и аномалии различных нервов и мышц; метаболические синдромы имеют дефект определенного биохимического пути; или доминантные синдромы, при которых заболевание наследуется по доминантному типу, сцепленному с Х-хромосомой, при этом большинство пораженных мужчин умирают до рождения.
Наиболее частой известной причиной наследственной умственной отсталости является синдром ломкой Х-хромосомы, на долю которого приходится 20% XLMR. Впервые он был описан в конце 1970-х годов; ген был открыт в 1991 году. Им могут быть подвержены люди любого этнического и социального происхождения. Это происходит в результате мутации гена ломкой Х-умственной отсталости (FMR1), обнаруженной на Х-хромосоме. Этот ген содержит информацию, необходимую для создания белка FMR, который, как считается, регулирует связь между различными клетками, устраняя нежелательные нейронные пути связи.
Ген FMR1 содержит две отдельные области, одна из которых называется промоторной областью. Эта область состоит из повторяющихся единиц или строительных блоков, называемых нуклеотидами, расположенных в определенной последовательности. У нормального человека есть 30 таких единиц, и он может производить нормальное количество белка FMR. Когда у человека имеется от 55 до 200 единиц, ген частично деактивируется. Они все еще могут вырабатывать некоторое количество белка FMR и, как говорят, имеют предварительную мутацию. Премутация встречается у одной из 250–300 женщин и одного из 1000 мужчин.Количество белка FMR в организме определяет серьезность последствий хрупкого X. Таким образом, пациенты с премутацией могут иметь мало симптомов, если они вообще есть, и могут даже не знать, что они несут аномальный ген. Премутация может незаметно передаваться из поколения в поколение, но с каждым поколением количество единиц увеличивается, и повышается вероятность проявления состояния (ожидания).
Когда у человека больше 200 единиц, сам ген полностью инактивируется, что делает невозможным производство какого-либо белка FMR.Полная мутация встречается у одного из 3600 мужчин и у одной из 4000–6000 женщин. Поскольку у женщин есть две X-хромосомы в каждой клетке, даже если одна X имеет полную мутацию, другая X несет нормальный ген FMR1, что позволяет производить по крайней мере некоторое количество белка FMR. Поэтому женщины страдают реже и менее серьезно, чем мужчины. Самок, которые не проявляют болезнь, но несут аномальный ген, называют носителями.
Если отец несет мутацию FMR1, он передаст мутацию всем своим дочерям, но не сможет передать ее своим сыновьям, поскольку самцы получают только мутацию. Y-хромосома.С другой стороны, если мать несет мутацию в одной из своих Х-хромосом, каждый из ее детей (мальчиков или девочек) будет иметь 50% -ный шанс унаследовать мутацию FMR1, в зависимости от того, какую Х-хромосому они получат.
Существует значительный разброс в степени тяжести синдрома ломкой Х-хромосомы у мужчин, при этом многие физические симптомы становятся более очевидными только после полового созревания. До полового созревания наиболее частыми проявлениями являются задержка речи, задержка в развитии и умственная отсталость.Самый заметный и стойкий эффект — на интеллект. Более 80% затронутых мужчин имеют IQ менее 70, в то время как влияние на IQ у пораженных женщин различно. У людей с хрупкой Х-хромосомой нечасто бывает серьезная умственная отсталость, и у большинства из них IQ находится в диапазоне 40–85. Женщины могут демонстрировать нормальное когнитивное развитие только с легкими трудностями в обучении и нормальным IQ. Люди с хрупкой Х-хромосомой обладают хорошими навыками запоминания картинок и визуальных паттернов, но плохо владеют речью.У них также плохое абстрактное мышление, организаторские способности и способность решать проблемы. Несмотря на такие ограничения, многих из них можно обучить, чтобы получить работу и навыки, чтобы позаботиться о себе.
Дети с ломкой Х-хромосомой, как правило, развивают определенные физические характеристики к моменту полового созревания. У них длинное лицо или челюсть, большие выступающие уши, и они не достигают такого роста, как другие члены семьи. У самцов с ломкой Х-хромосомой яички большие, но это не влияет на половое развитие.У них также есть проблемы с соединительными тканями. У них может быть плоскостопие, рыхлые сверхрастяжимые суставы и «гибкие» сердечные клапаны. В более зрелом возрасте у них может проявляться тремор рук и трудности при ходьбе. У женщин с ломкой X-хромосомой наступает ранняя менопауза из-за преждевременного прекращения функции яичников, что влияет на их репродуктивные возможности. Около 25% пациентов имеют судороги.
Большинство людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, особенно мальчики, испытывают сильное беспокойство в социальных ситуациях, нервничают и испытывают дискомфорт.Они также склонны легко расстраиваться и подавляться сенсорной стимуляцией из-за взглядов и звуков, а также отклонения от обычного распорядка дня. У мальчиков-подростков это может проявляться как агрессия. Женщины, как правило, менее тревожны и обычно не агрессивны. Мальчики имеют языковые проблемы, в том числе разговорные, письменные и социальные коммуникативные навыки. Общие поведенческие расстройства включают синдром дефицита внимания, повторяющееся хлопанье руками, аутичное поведение и отвращение взгляда, и 20% из них полностью соответствуют критериям аутизма .
Синдром Ретта (RS) — вторая ведущая причина XLMR и ведущая причина умственной отсталости у девочек. Впервые он был описан в 1966 году; ген был идентифицирован в 1999 году. RS вызывается мутацией в гене MECP2, которая вызывает ненормальное усечение этого гена. Ген MECP2 содержит информацию о производстве метилцитозин-связывающего белка 2, который обычно помогает отключать другие гены на различных этапах процесса развития мозга. Если этого не происходит, сверхактивные гены мешают нормальному созреванию мозга и приводят к ненормальной «проводке» и перегрузке электрической системы мозга.Другие типы мутации в том же гене MECP2 могут приводить к легкой умственной отсталости, тремору, психозу или неспособности к обучению как у мальчиков, так и у девочек, не вызывая классического RS. 10 000–20 000. У мужчин мутация летальна, и большинство из них серьезно поражены или умирают до или вскоре после рождения. Также существует феномен преимущественной инактивации нормальной Х-хромосомы, приводящий к проявлению болезни даже у женщин.Пораженная девочка в течение первых пяти месяцев жизни развивается нормально. В этот период ребенок проявляет аутичное поведение. Она может быть спокойной и тихой, не смотреть ей в глаза и не проявлять особого интереса к игрушкам. После этого рост головы замедляется, и ребенок теряет уже сформировавшиеся целеустремленные движения руками. Примерно к трем годам у девочек появляются повторяющиеся жесты мытья рук или заламывания рук, они теряют способность говорить, испытывают проблемы со сном, становятся раздражительными и развивают неустойчивую походку.Присутствуют различные степени умственной отсталости. У этих детей тоже бывают судороги.
СИНДРОМ ЗАПАДА Синдром Веста, также известный как синдром инфантильной спазматической умственной отсталости, вызывается мутациями в гене ARX (гомеобокса, связанного с отсутствием плодов). Это третья по распространенности генетическая мутация, приводящая к XLMR. Это может произойти как у мальчиков, так и у девочек и характеризуется задержкой в развитии, умственной отсталостью и особым типом припадков, называемых салам-припадками или младенческими спазмами.Во время припадков у детей либо возникает спазм сгибания, когда тело сгибается в положении самообнимания, либо спазм разгибания, когда шея и тело выгибаются назад.
Мутации в гене ARX также могут приводить к различным дефектам развития, таким как лиссэнцефалия (аномальное накопление жидкости в головном мозге, замещающее полушария головного мозга), отсутствие мозолистого тела, микроцефалия, а также мочевые и генитальные аномалии, не вызывая при этом классического Веста. синдром.
Несиндромальная Х-связанная умственная отсталость (NSXLMR) представлена гетерогенной группой расстройств, в которых единственной распознаваемой аномалией является умственная отсталость без других сопутствующих физических проявлений. По состоянию на 2004 год было описано около 78 семей с NSXLMR, и с ними были связаны мутации в 15 генах.
Диагноз
Диагноз XLMR следует рассматривать у всех детей с аутичным поведением, умственной отсталостью, задержкой в развитии или необъяснимой задержкой речи; 80–90% пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы еще не имеют правильного диагноза.Поскольку симптомы хрупкой Х-хромосомы могут быть довольно незаметными, особенно у детей раннего возраста, и поскольку это очень часто встречается среди населения в целом, многие медицинские специалисты рекомендуют пройти тестирование на синдром хрупкой Х-хромосомы. Однако это не обычный скрининговый тест для всех детей. Тестирование на мутацию FMR1 возможно у людей любого возраста и даже до рождения.
Доступны различные диагностические тесты, основанные на анализе ДНК , хромосомы или белков. Хромосомные тесты ищут хрупкую или сломанную часть Х-хромосомы под микроскопом, но обычно не очень чувствительны.Белковые тесты измеряют количество белка FMR, продуцируемого клетками, и могут определить тяжесть заболевания. ДНК-тест для диагностики хрупкого X был разработан в 1992 году и основан на обнаружении увеличенного числа повторяющихся единиц. Этот тест достаточно точен и может обнаруживать как носителей, так и полностью пораженных людей. Для проведения теста можно использовать образцы крови, корня волоса или соскоб с внутренней стороны щеки. У беременной женщины околоплодные воды или клетки плаценты, называемые ворсинками хориона, используются для обнаружения мутации.Точно так же генетическое тестирование может быть выполнено в специализированных лабораториях на предмет других распространенных мутаций гена , связанных с XLMR, таких как синдром Ретта.
Лечение
В настоящее время не существует лекарства от каких-либо состояний, связанных с XLMR. Наилучшие результаты достигаются, когда лекарства сочетаются с образовательной, социальной и трудовой терапией. Рекомендуется раннее вмешательство, когда мозг ребенка все еще развивается, чтобы максимизировать его долгосрочный потенциал.Команда, состоящая из невролога, генетика, психолога, поведенческого специалиста, физиотерапевтов, профессиональных терапевтов и логопедов, должна работать с семьей и опекунами, чтобы гарантировать, что ребенок получит соответствующую терапию с учетом индивидуальных потребностей. Эта группа также может оценить уровень независимости пациента и обеспечить соответствующий переход от подросткового возраста к молодому взрослому.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не одобрило каких-либо конкретных лекарств для лечения ломкой Х-хромосомы или ее симптомов.Но эмпирическим путем было опробовано несколько лекарств для облегчения конкретных симптомов и проблем, связанных с этим расстройством. Приступы и нестабильность настроения можно лечить с помощью лекарств, используемых в основном при эпилепсии , , таких как карбамазепин, вальпроат, габапентин и топирамат.
Закон об инвалидах 1997 года гарантирует бесплатное образование детям с умственной отсталостью и особыми когнитивными потребностями до средней школы или до достижения ими 21 года. Этот закон также гарантирует, что дети обучаются в неограничительной среде с учетом их особых потребностей.Логопеды могут помочь в овладении языком и разработать новаторские способы невербального общения. Эрготерапевты могут помочь ребенку с помощью адаптивного оборудования, которое поможет преодолеть физические недостатки. Физиотерапевты помогают в разработке программ и мероприятий, направленных на улучшение осанки, походки и равновесия. Психотерапевты могут работать с семьей и ребенком над определением стратегий и навыков совладания с социальными ситуациями и избегания агрессии.
Исследовательский фонд Fragile X (FRAXA) финансирует несколько попыток найти лекарство от этой болезни.Текущие исследования направлены на восстановление дефектного гена, замену дефектного гена, поставку дефицитного белка или замену дефектного белка другим белком.
Прогноз
Дети с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют довольно нормальную продолжительность жизни. При ранней диагностике и лечении они могут вырасти в самостоятельных личностей. Точно так же дети с синдромом Ретта обычно доживают до зрелого и среднего возраста.
Ресурсы
КНИГИ
Фенихель, Джеральд М. Клиническая детская неврология , 4-е издание. Филадельфия: W.B. Saunders Company, 2001.
ПЕРИОДИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Чек, Эрика. «Фактор икс.» Nature 434 (март 2005 г.): 266–267.
Роперс, Хилгер Х. и Бен К. Дж. Хамель. «Х-связанная умственная отсталость». Nature 6 (январь 2005 г.): 46–57.
Визнер, Джорджия Л., Сюзанна Б. Кэссиди, Сара Дж. Граймс, Энн Л. Мэтьюз и Луиза С. Ачесон. «Клиническая консультация: задержка развития / синдром ломкой Х-хромосомы.» Первичная помощь: клиники в офисе, практика 31 (2004): 621–625.
ОРГАНИЗАЦИИ
Международная ассоциация синдромов Ретта. 9121 Piscataway Road, Clinton, MD 20735. (800) 818 RETT. (24 апреля 2005 г.). )
National Fragile X Foundation. PO Box 1
, San Francisco, CA 94119. (800) 688 8765. (24 апреля 2005 г.) Национальный институт детского здоровья и развития человека. PO Box 3006, Rockville, MD 20847.(800) 370 2943. (24 апреля 2005 г.)
ДРУГОЕ
Исследовательский фонд Fragile X (FRAXA). 45 Pleasant Street, Newburyport, MA 01950.