Разное

Полиненасыщенные кислоты: Полиненасыщенные жирные кислоты для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Содержание

Полиненасыщенные жирные кислоты для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Вопрос обзора

Мы рассмотрели рандомизированные испытания (участники имели равный шанс получить любое вмешательство), в которых изучали влияние повышенного потребления полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на смертность и сердечно-сосудистые заболевания, включая инфаркты и инсульты.

Актуальность

Мы получаем ПНЖК с обычной пищей, но их количество различается. Имеются доказательства, что повышение потребления ПНЖК может снизить уровень холестерина в крови и вероятность сердечно-сосудистых заболеваний, особенно если употреблять ПНЖК вместо насыщенных жиров (из животных источников, таких как мясо и сыр). Однако, повышенное потребление ПНЖК может увеличить массу тела, а омега-6 жирные кислоты (один из компонентов ПНЖК) могут ухудшить сердечно-сосудистый риск за счет усиления воспаления. Доказательства пользы или вреда повышенного потребления ПНЖК при сердечно-сосудистых заболеваниях или других состояниях неубедительны.

Характеристика испытаний

Доказательства в этом Кокрейновском обзоре актуальны на 27 апреля 2017 года. Мы включили 49 испытаний с 24272 участниками и продолжительностью от 1 до 8 лет. В этих испытаниях оценивали влияние повышенного потребления ПНЖК на сердечно-сосудистые заболевания и смертность. 12 испытаний заслуживали доверия (имели низкий риск систематической ошибки / смещения). Среди участников были мужчины и женщины, некоторые с существующими заболеваниями, а некоторые без них. Испытания проводились в Северной Америке, Азии, Европе и Австралии. 16 из них финансировались лишь национальными или благотворительными агентствами.

Основные результаты

Повышенное потребление ПНЖК мало или вовсе не влияло на риск смерти (доказательства умеренного качества) и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (доказательства низкого качества). Однако повышенное потребление ПНЖК, вероятно, немного снижает риск сердечных осложнений и сочетания сердечных осложнений и инсульта (доказательства умеренного качества).

53 человека должны потреблять больше ПНЖК для предотвращения заболевания сердца у 1 человека, и 63 человека – для предотвращения сердечного осложнения или инсульта у 1 человека. Повышенное потребление ПНЖК может очень незначительно снижать риск смерти от заболеваний сердца и инсульта, но возможен вред (доказательства низкого качества). Вероятно, ПНЖК немного снижают уровень жиров в крови (холестерина, доказательства высокого качества и триглицеридов, доказательства умеренного качества). Повышенное потребление ПНЖК, вероятно, немного увеличивает массу тела (доказательства умеренного качества). Доказательства в основном взяты из исследований среди мужчин в странах с высоким доходом.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты | Медицинский центр «Шанс»

Всем известно, что любой живой организм состоит из клеток Клетка — это самая малая часть организма.

В теле человека их очень много, более 100 триллионов. Как вы думаете, что является главным в клетке? Из курса школьной биологии мы знали, что главное в клетке-это ядро, а в нем ДНК, хромосомы, гены. И это неправильный ответ. Главное в клетке –это ее мембрана- оболочка. Мембраны состоят из липидов Именно об одних из главных составляющих мембран, так называемых жирных кислотах я хочу вам рассказать. Это омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты Называются они так по химической структуре: начало углеродной цепи называется «альфа», а ее конец — «омега».
 
Омега-3 кислоты имеют тройку в названии, потому что первая молекула с двойной связью находится на три атома углерода от омега-конца. Наиболее важными омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами являются альфа-линоленовая кислота (АЛК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). АЛК содержится в растительных маслах (льняное, рыжиковое, рапсовое), орехах, зеленых листьях шпината. салатах. Из нее в организме могут синтезироваться ЭПК и ДГК, но в очень незначительных количествах. ДГК и ЭПК содержатся в рыбных жирах, морских моллюсках, диатомовых и бурых водорослях. В пищевой рацион человека ЭПК попадает с жирной рыбой — сельдью, скумбрией, лососем, сардинами или печенью трески.
 А для рыбы основной источник омега-3 – планктон.  Удивительный факт из мира природы! Синий кит живет очень много лет-никто даже и не знает сколько!  У него нет болезней! И всю жизнь он растет!  И всю жизнь сохраняет способность к деторождению, потому что питается планктоном и получает достаточно омеги!

Первые исследования омеги, проведенные в 1970-е годы, показали, что инуиты Гренландии (коренное население) потребляющие большое количество жирной рыбы, практически не болели сердечно-сосудистыми заболеваниями и не имели атеросклеротических повреждений.. Проведены крупные исследования, которые убедительно доказали пользу омеги в плане снижения риска внезапной сердечной смерти А чаще всего внезапная сердечная смерть обусловлена нарушением ритма сердца-аритмией. Причин этому грозному осложнению может быть несколько, но в основе лежит нарушение работы клетки именно на уровне мембраны, о которой мы и начали разговор. Омега-3, оказывая влияние на сосудистый тонус, может оказывать гипотензивный эффект, что важно при лечении гипертонической болезни.

  Еще немного о замечательной омеге   Эти кислоты влияют на способность человека запоминать и обрабатывать информацию. Пациенты с заболеванием Альцгеймера имеют на 30% меньше ДГК в тканях мозга, поэтому прием омеги профилактирует болезнь Альцгеймера. А 10 лет назад японцы выявили связь между недостатком жирных кислоты омега- три и склонностью к суициду.   

Омега-3 также защищает суставы, делает их более подвижными, то есть предотвращает артрит и его разновидности Омега-3 ПНЖК участвуют в образовании противовоспалительных веществ, тем самым уменьшая симптомы воспаления
Очень важным является прием омега-3 во время беременности В период беременности ребенок получает жирные кислоты Омега-3 из организма матери. Они обеспечивают полноценное развитие центральной нервной системы плода, особенно в период последних 3 месяцев беременности и послеродовой период, пока не закончится развитие сетчатки глаза и мозга на биохимическом уровне. Если беременная женщина не потребляет достаточное количество Омега-3 с едой, ее организм изымает их из собственных запасов. Это приводит к недостатку данных компонентов в материнском организме, делает его менее устойчивым к стрессам, увеличивает вероятность преждевременных родов, послеродовой депрессии, уменьшает эластичность клеточных мембран, что, в свою очередь, повышает риск разрывов при родах, приводит к пониженному весу новорожденного и гиперактивности растущего ребенка.

  
Организм человека не способен синтезировать эти жирные кислоты.   Возможный способ получить необходимую суточную дозировку качественной омега-3 пнжк – это употребление свежей глубоководной рыбы без термообработки. Но где мы такую рыбу возьмем и будем ли есть ее сырой?  А мы должны беречь свои клеточные мембраны, получая достаточное количество омега-3 ПНЖК ! Поэтому надо принимать дополнительно омегу-3. В аптеках есть препараты.
Чтобы определиться с необходимой для Вас дозой и подобрать препарат с учетом имеющихся заболеваний, необходимо проконсультироваться со специалистом.
В небольшой статье невозможно рассказать о всех замечательных свойствах омеги.
 Помните, что это основная составляющая клеточных мембран- фундамента, без которого организм, как дом, не выстоит.

С пожеланиями здоровья, врач-кардиолог Козлова Елена Александровна. 

Зачем организму омега 3/6/9 жирные кислоты?

Физиологическая роль жиров многогранна.  Жиры принимают участие практически во всех обменных процессах. Они являются наиболее важным источником энергии. Кроме того, они выполняют строительную функцию, являются компонентами биологических мембран клеток. Доказано, что питание рационом, обедненными жирами, приводит к снижению резистентности организма по отношению к инфекциям. Жиры являются поставщиками таких незаменимых эссенциальных соединений, как полиненасыщенные жирные кислоты, из которых организм синтезирует другие биологические активные соединения, принимающие участие во всех жизненных процессах.

Подробнее

Жиры чаще всего представляют собой триглицериды, состоящие из глицерина (10%) и жирных кислот (90%).

Все жирные кислоты подразделяются на насыщенные и ненасыщенные.

В пищевых жирах из насыщенных жирных кислот чаще всего присутствуют масляная, пальмитиновая и стеариновая кислоты. Они содержатся в мясных, молочных жирах, масле какао, кокосовом и пальмовом маслах. Насыщенные жирные кислоты в химическом и биологическом плане являются малоактивными. Они представляют собой в основном запасы энергии.

 Наибольшей химической и биологической активностью обладают ненасыщенные жирные кислоты.  Они имеют жидкое агрегатное состояние и встречаются в растительных маслах, жире рыб и морских животных.

Жирные кислоты, имеющие две и более ненасыщенных связей, называют полиненасыщенными жирными кислотами.

Жирные кислоты классифицируют на омега-семейства: полиненасыщенные омега-3, омега-6 и мононенасыщенные омега -9.

 К семейству омега -3 относятся альфа-линоленовая, эйкозопентаеновая, докозогексаеновая ПНЖК.

В семейство омега — 6 входят линолевая, гамма-линоленовая и арахидоновая ПНЖК.

Мононенасыщенные жирные кислоты образуют семейство омега-9 жирных кислот (пальмитолеиновая, олеиновая, эруковая).

 Основной омега-9 кислотой в питании человека является олеиновая кислота. Олеиновая кислота содержится в оливковом масле, содержание в нем ее составляет 70 %. Большое количество оливкового масла входит в состав «средиземноморской диеты», и среди населения придерживающегося такого рациона, относительно редко встречаются случаи болезней суставов, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и онкологический заболеваний.

Омега-3 ПНЖК содержатся в рыбьем жире холодноводных рыб, в льняном, конопляном, рапсовом масле и масле зародышей пшеницы.

Омега-6 ПНЖК – в масле грецкого ореха, в кукурузном, подсолнечном, соевом, хлопковом маслах, семенах тыквы.

Средняя потребность человека в ПНЖК составляет около 10 г в сутки.

Набольшая биологическая активность присуща ПНЖК омега-3 и омега-6.

Именно из них образуются высокоактивные биологические соединения – простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые объединены общим названием – эйкозаноиды. Это большая группа гормоноподобных веществ (локальных гормонов). Простагландины вызывают сокращение гладкой мускулатуры, регулируют приток крови к органам, регулируют артериальное давление. Ни одно из известных физиологических явлений не осуществляется без участия простагландинов. Простациклины являются мощными ингибиторами агрегации тромбоцитов и вазодилататорами, то есть они препятствуют сгущению крови и сужению сосудов.

Тромбоксаны вызывают арегацию тромбоцитов, увеличивают свертываемость крови, повышая артериальное давление. Тромбоксаны и простациклины выступают как антагонисты – то есть имеют разнонаправленные механизмы действия.

Лейкотриены синтезируются в лейкоцитах и рассматриваются как медиаторы воспалительных реакций, ускоряющие процессы выздоровления.

Все семейство ПНЖК обладает защитными свойствами в отношении сердечно-сосудистой системы. Установлена их связь с обменом холестерина, выражающаяся способностью повышать выведение холестерина из организма путем перевода его в легкорастворимые соединения.

Имеются данные о возникновении злокачественных новообразования в связи с недостатком ПНЖК.

Установлена связь ПНЖК с обменом витаминов группы В. А также повышение устойчивости организма к действию радиации и к инфекционным заболеваниям.

В обычном пищевом рационе сбалансированность ПНЖК нерациональна: соотношение ПНЖК семейство омега-6 к омега-3 составляет 15:1 или 20:1, тогда как оптимальное соотношение должно составлять от 2:1 до 5:1.  Обогащение рациона питания семенами льна, кунжута, маслом зародышей пшеницы, а также продуктами моря позволит приблизиться к правильному балансу полиненасыщенных жирных кислот.

02/08/2019

Полиненасыщенные жирные кислоты семейства Омега-3 – сдать по цене 3200 руб. в Москве

  • Офис «Усинск»**

  • Офис «Узловая»*

  • Офис «Махачкала»*

  • Офис «Серпухов»*

  • Офис «Фрунзенская»

  • Офис «Беломорская»*

  • Офис «Перово»**

  • Офис «Новослободская»**

  • Офис «Некрасовка»**

  • Офис «Коньково»**

  • Офис «Багратионовская»**

  • Офис «Сходненская»

  • Москва» data-bound-region=»1″>

    Офис «Щербинка»*

  • Офис «Электрозаводская»*

  • Офис «ул. 1905 года»*

  • Офис «Солнцево»*

  • Офис «Зеленоград»*

  • Офис «Первомайская»

  • Офис «Мичуринский проспект»

  • Офис «Архангельск»*

  • Офис «Сухиничи»

  • Офис «Избербаш»

  • Офис «Калуга»**

  • Офис «Пенза» (на Калинина) **

  • Офис «Владивосток»

  • Офис Уссурийск

  • Офис «Пенза» (на Циолковского)

  • Саранск» data-bound-region=»1″>

    Офис «Саранск»**

  • Офис «Ставрополь»

    • Полиненасыщенные жирные кислоты — это… Что такое Полиненасыщенные жирные кислоты?

    Полиненасыщенные жирные кислоты

    Витамин F — комплекс полиненасыщенных жирных кислот, которые принимают значительное участие в биологических процессах:

    Выделяют два семейства полиненасыщенных жирных кислот: омега-3 и омега-6. Жиры от каждой из этих семейств являются существенными, поскольку организм может преобразовать одну омегу-3 в другую омегу-3, например, но не может создать омегу-3 на пустом месте.

    Биологическое значение витамина F

    Витамин F важен для сердечно-сосудистой системы: препятствует развитию атеросклероза, улучшает кровообращение, обладает кардиопротекторным и антиаритмическим действием. Полиненасыщенные жирные кислоты уменьшают воспалительные процессы в организме, улучшают питание тканей.

    Источники

    Лучшими натуральными источниками витамина F являются растительные масла из завязи пшеницы, семени льна, подсолнечника, соевых бобов, арахиса, а также грецкий орех, миндаль, семечки подсолнуха, а также рыбы жирных и полужирных сортов (лосось, макрель, сельдь, сардины, форель, тунец и др.) и моллюски.

    Ссылки

    Wikimedia Foundation. 2010.

    • Полинейропатия
    • Полинезия (французская)

    Полезное


    Смотреть что такое «Полиненасыщенные жирные кислоты» в других словарях:

    • Жирные кислоты — алифатические одноосновные карбоновые кислоты с открытой цепью, содержащиеся в этерифицированной форме в жирах, маслах и восках растительного и животного происхождения. Жирные кислоты, как правило, содержат неразветвленную цепь из четного числа… …   Википедия

    • Жирные кислоты полиненасыщенные — Жирные кислоты с двумя и более двойными связями между углеродными атомами называются полиненасыщенными (ПНЖК). Особое значение для организма человека имеют такие ПНЖК как линолевая, линоленовая, являющиеся структурными элементами клеточных… …   Официальная терминология

    • Эссенциальные жирные кислоты — Витамин F комплекс полиненасыщенных жирных кислот, которые принимают значительное участие в биологических процессах: линолевая кислота (омега 6) линоленовая кислота (омега 3) арахидоновая кислота (омега 6) эйкозапентаеновая кислота (омега 3)… …   Википедия

    • Незаменимые жирные кислоты — («витамин F»)  комплекс полиненасыщенных жирных кислот, которые принимают значительное участие в метаболизме животных. Разделяют два семейства полиненасыщенных жирных кислот: омега 3 и омега 6. Организм способен преобразовывать кислоты… …   Википедия

    • Незаменимые жирные кислоты — полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) такие, как линолевая, линоленовая, арахидоновая и др… Источник: МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РАЦИОНОВ ПИТАНИЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ (ВОСПИТАННИКОВ) (утв. руководителем Управления Роспотребнадзора… …   Официальная терминология

    • Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты — (Eicosapentaenoic acid) Химическое соединени …   Википедия

    • жирные полиненасыщенные кислоты — Жирные кислоты, имеющие две и более двойных связей в углеводородном скелете молекулы [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN polyunsaturated fatty acids …   Справочник технического переводчика

    • Жировые кислоты — Жирные кислоты (алифатические кислоты) многочисленная группа исключительно неразветвлённых одноосновных карбоновых кислот с открытой цепью. Название определяется, во первых, химическими свойствами данной группы веществ основанными на присутствии… …   Википедия

    • Е570 — Жирные кислоты (алифатические кислоты) многочисленная группа исключительно неразветвлённых одноосновных карбоновых кислот с открытой цепью. Название определяется, во первых, химическими свойствами данной группы веществ основанными на присутствии… …   Википедия

    • Жирная кислота — Жирные кислоты (алифатические кислоты) многочисленная группа исключительно неразветвлённых одноосновных карбоновых кислот с открытой цепью. Название определяется, во первых, химическими свойствами данной группы веществ основанными на присутствии… …   Википедия


    Новый взгляд на полиненасыщенные жирные кислоты. Фокус на Омега-3 (часть 1)

    Несмотря на наличие серьезной доказательной базы по преимуществам использования препаратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний, в данной обзорной статье приводится значительный ряд исследований с отрицательным результатом. Гипотеза о том, что благодаря противовоспалительному, антиаритмическому, антиагрегантному, мембраностабилизирующему и другим эффектам данных жирных кислот можно обеспечить успешную профилактику сердечнососудистых заболеваний до настоящего времени не получила убедительного подтверждения в рандомизированных исследованиях.


    Омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) называют «эликсиром молодости» и панацеей от всех болезней. Считается, что недостаток в пищевом рационе данных жирных кислот может быть причиной многих заболеваний, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, ожирение, депрессии [1]. В своих последних рекомендациях American Heart Association/American College of Cardiology и European Society for Cardiology советуют употребление двух ω-3 жирных кислот— эйкозапентаеновой и докозагексаеновой — в дозе 1000 мг/день для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, терапии последствий инфаркта миокарда и предотвращения внезапной сердечной смерти [2]. Но в последнее время появляется все больше исследований, не давших положительного результата, и потому механизмы профилактического действия Омега-3 все еще нуждаются в уточнении.

    Омега 3 ПНЖК реализуют свое благоприятное влияние на метаболизм с помощью трех основных механизмов: являются предшественниками эйкозаноидов – обширной группы физиологически активных соединений, влияют на структуру и функцию ионных каналов кардиомиоцитов и изменяют липидный состав крови.

    Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из омега-3 ПНЖК эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот и омега-6 ПНЖК арахидоновой кислот (АК), противоположны. Образуемые из омега-3ПНЖК эйкозаноиды оказывают вазодилатирующий (простациклин 3), антиагрегационный (тромбоксан 3) и противовоспалительный (лейкотриен 5 серии) эффекты. Синтезируемые из омега-6 ПНЖК простациклин 2 вызывает вазоконстрикцию, тромбоксан 2 активирует процессы агрегации тромбоцитов, а лейкотриен 4 потенцирует процессы воспаления [3].

    Длинноцепочечные Омега-3 ЭПК и ДГК синтезируются из незаменимой альфа-линоленовой кислоты, а омега-6 арахидоновая кислота синтезируется из незаменимой линолевой кислоты. Реакции удлинения цепи и образования двойных связей катализируются одними и теми же ферментами – десатуразами и элонгазами. Считается, что накопление длинноцепочечных ЭПК и ДГК в тканях является наиболее эффективным, когда они поступают непосредственно из пищи или пищевых добавок, так как в организме человека и других млекопитающих синтез этих кислот не превышает 3–10% [4]. Исследования показали, что АЛК имеет самый высокий показатель скорости окисления среди всех ненасыщенных жирных кислот. 15-35% альфа-линоленовой к-ты, поступившей с пищей быстро катаболизируется в диоксид углерода для получения энергии [60, 14]. Степень конверсии АЛК в ЭПК и ДГК также низкая: у мужчин она колеблется между 0.3% и 8% соответственно [29], и до 21% и 9% у женщин [14].

    В связи с этим возникает ряд вопросов: каким образом получают необходимые им ПНЖК наземные животные, неспособные ловить рыбу? И почему содержание в крови ЭПК и ДГК у вегетарианцев на 20—30 % ниже, чем у «всеядных» людей, однако при этом явно выраженные клинические симптомы недостатка Омега-3 отсутствуют? Можно предположить, что у вегетарианцев, потребляющих с растительной пищей сравнительно большое количество альфа-линоленовой кислоты – исходного соединения для синтеза длинноцепочечных омега-3 ПНЖК – эти кислоты должны более эффективно синтезироваться и более экономно расходоваться. Действительно, в ряде исследований продолжительностью от нескольких недель до многих месяцев было показано, что увеличение в рационе АЛК от менее чем 1г до более чем 18 г приводит к значительному увеличению доли ЭПК, общего содержания ω-3 жирных кислот и к снижению соотношения АК / ЭПК в мембранах тромбоцитов, фосфолипидов и триглицеридов плазмы [39, 13, 17, 41, 19]. Веганы, которые потребляют АЛК, но не ЭПК и ДГК, имеют невысокую, но стабильную концентрацию этих кислот в плазме крови [50]. Хотя не во всех исследованиях происходило соразмерное повышение ДГК [13]. Эти данные позволяют предположить, что люди и животные могут конвертировать значительные количества АЛК в ЭПК и ДГК. При увеличенной потребности в этих кислотах (например, во время беременности) конверсия АЛК в ЭПК и ДГК может повышаться. Существуют убедительные доказательства того, что женские половые гормоны эстрогены повышают активность метаболических путей десатурации и элонгации [14, 49, 22]. Концентрация ДГК в плазме повышается примерно на 33% в период с 16 (170 мкмоль•л–1) до 40 недели (230 мкмоль•л–1) беременности, поскольку концентрация циркулирующих эстрогенов, секретируемых плацентой, значительно повышается [51]. Более высокая степень конверсии АЛК в омега-3 ПНЖК у женщин, по-видимому, также связана с детородной функцией.

    Молекулярно-физиологические эффекты омега-3 ПНЖК, включающие противовоспалительный, антиаритмический, антиагрегантный и другие эффекты подтверждаются огромным корпусом биохимических, экспериментальных и клинических исследований [3, 2]. Но в настоящее время также накоплен большой пласт исследований с очень противоречивыми результатами. Исследование DART study [16] было одним из первых рандомизированных исследований. В этом испытании принимали участие 2033 мужчины <70 лет, кто пережил инфаркт миокарда. После 2 лет наблюдения в группе пациентов, которым рекомендовалось увеличение потребления жирной рыбы до 2 раз в неделю, общая смертность снизилась на 29%. Интересно, что при оценке общей смертности после >10 лет наблюдения разница в смертности между группами отсутствовала (ОР: 0.94; 95% ДИ: 0.85, 1.07) [46]. 

    Второе исследование той же группы [15] включало >3000 мужчин <70 лет, находящихся на лечении от стенокардии. После 4-летнего периода наблюдения риск сердечной смерти (ОР: 1,26; 95% ДИ: 1.00, 1.58; р=0,047) и риск внезапной сердечной смерти (ОР: 1.54; 95% ДИ: 1.06, 2.23, Р=0.025) был выше среди пациентов употреблявших 2 порции жирной рыбы в неделю.

    В исследовании Alpha Omega [36], случайным образом были отобраны 4837 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет, перенесших инфаркт миокарда и находящихся на лечении. Применение небольших доз ЭПК+ДГК (дозировка 400 мг) и АЛК (2г) для профилактики вторичного инфаркта не снижало частоту основных сердечнососудистых событий.

    В исследовании Omega [54] 3,851 пациентов, имеющих в анамнезе острый инфаркт миокарда (за последние 3 -14 дней) были рандомизированы на 2 группы. 1-ая группа получала Омега-3 в дозировке 1 г/сут в дополнение к стандартному лечению. Вторая группа – только стандартное лечение. Результаты показали отсутствие статистически значимой разницы в показателях частоты внезапной смерти (1.5% против 1.5%, р=0.84), общей смертности (4.6% против 3.7%, р=0.18) между группой интервенции и контрольной группой. 

    В исследовании JELIS [62], включившем более 18 500 пациентов с гиперхолистеринемией, где сравнивалось потребление 1,8 г этил-ЭПК в дополнение к статинам и лечение только статинами, было показано статистически значимое снижение количества сердечнососудистых событий на 19 % по сравнению с плацебо. Но конечный результат был обеспечен почти исключительно за счет наличия нестабильной стенокардии без разницы при инфаркте миокарда, внезапной смерти, сердечнососудистой или общей смертности в ходе наблюдения со средней продолжительностью 4.6 года. 

    В недавнем исследовании случай-контроль [33], где тестировалась гипотеза о том, что высокая концентрация насыщенных жирных кислот и низкая полиненасыщенных жирных кислот в плазме ассоциирована с высоким риском ИБС, не было обнаружено связи между количеством ЭПК+ДГК и риском ИБС. 

    Результаты мета-анализа 24 клинических исследований [25] со средней дозировкой Омега-3 2,4 г/сут и продолжительностью лечения 24 недели показало, что в группе пациентов, которые принимали омега-3 ПНЖК, уровень триглицеридов снизился на 7%, фибриногена – на 10%, коллагена – на 21%, уровень ЛПВП увеличился на 3% по сравнению с плацебо. Уровень гликемии, инсулинемии, биомаркеров воспаления на фоне приема ω-3 ПНЖК существенно не изменились. Следует отметить, что уровень снижения артериального давления (как САД, так и ДАД) при добавлении ω-3 ПНЖК оказался достоверно не значимым (САД: -0,78 мм. рт. ст., р=0,44; ДАД: -0,79 мм. рт. ст., р=0,18).

    Результаты мета-анализа [56], включавшего 20 рандомизированных контролируемых исследований (68,680 пациентов), показали, что Омега-3-ПНЖК не снижали риска смертности от всех причин: сердечнососудистой смертности, внезапной смерти, инфаркта и инсульта. 

    В систематическом обзоре [27], где анализировалось 48 рандомизированных контролируемых испытаний и 41 когортное исследование, объединенные оценки не дали убедительных доказательств по снижению риска общей смертности (ОР: 0.87, 95% ДИ: 0,73-1.03) или сердечнососудистых событий (ОР: 0.95, 0.82-1,12) у пациентов, дополнительно принимавших омега-3 ПНЖК.

    Литература:
    1. Гаврисюк В.К. Применение омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в медицине / В.К. Гаврисюк // Украинский пульмонологический журнал. – 2001. – № 3. – С. 5–10.
    2. Говорин А.В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.В. Говорин, А.П. Филёв // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2012. — N 1 (8). — С. 95-102.
    3. Драпкина О.М. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и возраст-ассоциированные заболевания: реалии и перспективы / О.М. Драпкина, Р.Н. Шепель // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2015. — N 3 (11). – С. 309-316.
    4. Рождественский Д.А. Клиническая фармакология омега-3 полиненасыщенных жирных кислот / Д.А. Рождественский, В.А. Бокий // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. -2014. — N 3 (9). – С. 121-134.
    13. Burdge G.C., Calder P.C. Conversion of α-linolenic acid to longer-chain polyunsaturated fatty acids in human adults // Reproduction Nutrition Development. 2005; 45:581–597.
    14. Burdge G.C., Wootton S.A. Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women // Br J Nutr. 2002; 88:411–21.
    15. Burr M.L., Ashfield-Watt P.A., et al. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial // Eur J Clin Nutr. 2003; 57:193–200.
    16. Burr M., Fehily A.M., Gilbert J.F. et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet And Reinfarction Trial (DART) // Lancet. 1989; 2:757–761.
    17. Chan J.K., McDonald B.E., et al. Effect of dietary α-linolenic acid and its ratio to linoleic acid on platelet and plasma fatty acids and thrombogenesis // Lipids. 1993; 28:811–7.
    19. Cunnane S.C., Hamadeh M.J., Leide A.C., et al. Nutritional attributes of traditional flaxseed in healthy young adults // Am J Clin Nutr. 1995; 61:62–8.
    22. Giltay E.J., Gooren L.J., et al. Docosahexaenoic acid concentrations are higher in women than in men because of estrogenic effects // Am J Clin Nutr. 2004; 80:1167–1174.
    25. Hartweg J., Farmera A., et al. Potential Impact of omega-3 treatment on cardiovascular disease in type 2 diabetes // Curr Opin Lipidol. 2009; 20:30-8.
    27. Hooper L., Thompson R.L. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review // BMJ. 2006; 332:752–60.
    29. Hussein N., Ah-Sing E. et al. Long-chain conversion of [13C] linoleic acid and alpha-linolenic acid in response to marked changes in their dietary intake in men // J Lipid Res. 2005; 46:269–80.
    33. Кhaw K.T., Friesen M.D., Riboli E. Plasma phospholipid fatty acid concentration and incident coronary heart disease in men and women: the EPIC-Norfolk prospective study // PLoS Med. 2012; 9:e1001255.
    36. Kromhout D., Giltay E.J., Geleijnse J.M. Alpha Omega Trial Group. N–3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction // N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2015-2026. Epub 2010 Aug
    39. Li D., Sinclair A., Wilson A., et al. Effect of dietary α-linolenic acid on thrombotic risk factors in vegetarian men // Am J Clin Nutr. 1999; 69:872–82.
    41. Mantzioris E., James M.J., et al. Dietary substitution with an α-linolenic acid–rich vegetable oil increases eicosapentaenoic acid concentrations in tissue // Am J Clin Nutr. 1994; 59:1304–9.
    46. Ness A.R., Hughes J., Elwood P.C., The long-term effect of dietary advice in men with coronary disease: follow-up of the Diet and Reinfarction Trial (DART) // Eur J Clin Nutr. 2002; 56:512–8.
    49. Ottosson U.B., Lagrelius A., at al. Relative fatty acids composition of lecithin during postmenopausal replacement therapy – a comparison between ethinyl estradiol and estradiol valerate // Gynecol Obstet Invest. 1984; 18:296–302.
    50. Phinney S.D., Odin R.S., Johnson S.B., Holman R.T. Reduced arachidonate in serum phospholipids and cholesteryl esters associated with vegetarian diets in humans // Am J Clin Nutr. 1990; 51:385–92.
    51. Postle A.D., Burdge G.C., Hornstra G. The composition of individual molecular species of plasma phosphatidylcholine in human pregnancy // Early Human Dev. 1995; 43:47–58.
    54. Rauch B., Schiele R., Schneider S., Diller F. OMEGA Study Group. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction // Circulation. 2010; 122:2152–9.
    56. Rizos E.C., Ntzani E.E., Bika E., et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-1033.
    60. Vermunt S.H., Mensink R.P., et al. Effects of dietary alpha-linolenic acid on the conversion and oxidation of 13C-alpha-linolenic acid // Lipids. 2000; 35:137–42.
    62. Yokoyama M., Origasa H., Matsuzaki M., Matsuzawa Y. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. 2007; 369:1090–8.

    Доппельгерц® актив Омега – 3

    Может применяться для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза.

    Область применения: дополнительный источник полиненасыщенных жирных кислот класса Омега-3 и витамина Е.

    Физическая активность и здоровое питание являются необходимыми составляющими здорового образа жизни. Особенно важны для здоровья сердечно-сосудистой системы правильное питание, ограничивающее поступление в организм насыщенных жиров и холестерина, и оптимальное потребление полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) Омега-3.  

    Многочисленными клиническими исследованиями показано, что полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 положительно влияют на деятельность сердечно-сосудистой системы, а именно на: снижение липопротеинов низкой плотности и нормализацию соотношения холестерина и триглицеридов в крови, что очень важно в борьбе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в том числе атеросклерозом. 

    Полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 способствуют замедлению процессов тромбообразования, способствуют обеспечению поддержания иммунитета организма, нормализации мозгового кровообращения, улучшению памяти и обладают противовоспалительным действием [1].

    Витамин Е, содержащийся в составе Омега – 3, способствует предотвращению отложения холестерина в стенках сосудов, обеспечивает защиту клеток, предохраняет сердце от повреждений, связанных с дефицитом магния или с недостатком кислорода. Витамин Е также положительно влияет на состояние суставов.

    Таким образом,  комплекс   полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 и витамина Е очень важен для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза [1]. 

    [1] Михайлов А.В., Булгаков С.А.  Путь  к здоровью (информация о лекарственных препаратах и биологически активных добавках к пище компании – производителе  «Квайссер Фарма ГмбХ и Ко. КГ»). Москва, 2009

    Полиненасыщенные жирные кислоты и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания

    Антиатерогенное действие n-3 ЖК

    Атеросклероз — воспалительное заболевание сосудистой системы. Факторы питания играют значительную роль в развитии атеросклероза. Потребление длинноцепочечных n-3 ПНЖК продемонстрировало антиатерогенный эффект в экспериментальных и эпидемиологических исследованиях (20–22). Недавнее исследование по профилактике коронарного атеросклероза путем вмешательства с морскими жирными кислотами омега-3 (SCIMO [22]) продемонстрировало, что потребление 1.65 г / день добавки рыбьего жира пациентами с ИБС приводили к меньшему прогрессированию и большей регрессии коронарных атеросклеротических бляшек. Однако этот эффект не наблюдался в сонных артериях, что позволяет предположить, что n-3 ПНЖК могут оказывать различное действие в разных сосудистых руслах (22). Результаты исследования семи стран (14) показали обратную зависимость между потреблением рыбы и ИБС, в то время как исследование специалистов здравоохранения (16) не обнаружило никакой связи. Диетическая АЛК продемонстрировала положительный эффект на ИБС в исследовании специалистов в области здравоохранения (16), но этот результат не наблюдался в голландской когорте из исследования семи стран (2).Единственное исследование, показавшее отрицательное влияние потребления рыбы на ИБС, было проведено в Финляндии, но на эти результаты могло повлиять загрязнение рыбы ртутью (16).

    n-3 ПНЖК оказывают антиатерогенное действие за счет одного или комбинации нескольких потенциальных механизмов. Они могут оказывать свое влияние на атерогенез, изменяя профиль циркулирующих липидов; изменение физико-химической функции клеточных мембран, тем самым влияя на биосинтез эйкозаноидов, передачу сигналов клеток и экспрессию генов; и модулирование пролиферации и миграции клеток гладких мышц сосудов.

    Влияние n-3 ПНЖК на циркулирующий липидный профиль:

    Многие эпидемиологические и диетические вмешательства показали, что потребление n-3 ПНЖК значительно изменяет липидный профиль сыворотки. Существует сильная обратная зависимость между потреблением n-3 ПНЖК и концентрацией триацилглицерина (ТГ) в плазме крови (23). У голландских мужчин, которые потребляли примерно 30 г / день рыбы в течение длительного периода времени, концентрации ТГ в сыворотке крови были ниже по сравнению с контрольной группой (15). Обследование состояния здоровья инуитов в Нунавике, Канада, которые традиционно потребляют большое количество морской пищи, богатой n-3 ПНЖК, выявило аномально высокие концентрации фосфолипидов n-3 в плазме (24).Отрицательная корреляция между n-3 ПНЖК и уровнями ТГ в плазме, а также положительная связь с уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) может объяснить низкий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый в этой популяции (24). Интересно, что также было обнаружено повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (24). Повышенный уровень холестерина в плазме давно ассоциируется с повышенным риском атеросклероза. Это может помочь объяснить кардиозащитный эффект ПНЖК.Однако антиатерогенный эффект добавок n-3 ПНЖК не всегда связан с изменением общего уровня холестерина в плазме (23,25,26). Исследования диетических вмешательств показывают, что уровни холестерина ЛПНП повышаются при добавлении n-3 ПНЖК в зависимости от дозы (24,25,27,28). Уровни ЛПВП также могут быть изменены рыбьим жиром. Nilsen et al (7) показали значительное снижение общего холестерина и значительное увеличение холестерина ЛПВП после приема рыбьего жира. Сопутствующее повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с увеличением холестерина ЛПНП часто оставляет неизменным отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП, распространенную меру атерогенного риска (16,24,25).Эти данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК снижают развитие атеросклероза за счет иных механизмов, помимо снижения холестерина ЛПНП.

    Повышение уровня холестерина ЛПНП от добавок n-3 ПНЖК, по-видимому, связано с увеличением размера частиц ЛПНП, а не с количеством молекул ЛПНП. n-3 ПНЖК модифицируют состав холестерина ЛПНП, увеличивая аполипопротеин B и снижая уровни липопротеинов, что приводит к менее атерогенной молекуле (28). Гипотриацилглицеринемический эффект и последующее повышение холестерина ЛПНП, наблюдаемое при добавлении n-3 ПНЖК, может быть связано с изменением метаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).Недавнее исследование диетических вмешательств подтвердило, что n-3 ПНЖК снижают уровни ТГ в плазме и аполипопротеина B ЛПОНП (26). Размер пула VLDL уменьшился из-за снижения печеночной секреции VLDL и увеличения конверсии VLDL в LDL (26).

    Влияние n-3 ПНЖК на клеточные мембраны:

    Повышенное потребление EPA и DHA неизбежно приводит к большему включению этих ЖК в циркулирующие липиды и в ткани. n-3 ПНЖК могут заменять n-6 ПНЖК в фосфолипидах клеточной мембраны, тем самым изменяя физико-химические свойства мембраны (2).Физико-химические изменения свойств мембран могут прямо или косвенно влиять на функцию мембраносвязанных рецепторов, ионных каналов и ферментов, а также влиять на нижестоящие сигнальные пути, которые будут иметь прямое влияние на функцию сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток (29). На продукцию эйкозаноидов также влияет состав ЖК мембраны.

    Изменение профиля эйкозаноидов может иметь важные последствия для воспаления (30). Эйкозаноиды, 20-углеродные ЖК, полученные из n-6 и n-3 EFA за счет добавления атомов кислорода в цепи ЖК, оказывают широкий спектр мощных гормоноподобных действий на различные ткани.Семейства эйкозаноидов, включая простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, влияют на многие биологические активности, такие как агрегация тромбоцитов, сокращение гладких мышц и воспалительные реакции. ПНЖК n-3 и n-6 с 20 атомами углерода конкурируют за ферменты циклооксигеназы (COX) и липооксигеназы. Эйкозаноиды 2-го и 4-го рядов, полученные из n-6 ПНЖК, более биологически активны, чем эйкозаноиды 3-го и 5-го рядов, полученные из n-3 ПНЖК. Тромбоксан А 2 (TxA 2 ), метаболит арахидоновой кислоты (АК), является сильнодействующим вазоконстриктором и агрегатором тромбоцитов.Рыбий жир ингибирует TxA 2 in vitro и in vivo (31). Производные n-3 также снижают сродство рецептора TxA 2 к TxA 2 , тем самым дополнительно ингибируя агрегацию тромбоцитов, индуцированную TxA 2 (32). Повышенное потребление n-3 ПНЖК приводит к большему включению n-3 ПНЖК в фосфолипиды клеточных мембран, что в конечном итоге приводит к образованию большего количества эйкозаноидов, производных от n-3. Это приводит к одновременному снижению провоспалительных эйкозаноидов, производных n-6 ПНЖК, поскольку n-3 ПНЖК могут конкурентно ингибировать превращение АК в провоспалительные эйкозаноиды.n-3 PUFA действуют как потенциальные субстраты COX, снижая сродство фермента COX к n-6 PUFA и подавляя продукцию n-6 эйкозаноидных медиаторов воспаления (2,33).

    Эндотелий сосудов также изменяется при приеме n-3 ПНЖК. Вазоактивные вещества и факторы роста высвобождаются эндотелием сосудов, которые активируют иммунные клетки, транскрипцию генов и функции, участвующие в регуляции адгезии моноцитов, воспаления, роста сосудистых клеток, миграции клеток и тонуса сосудов (34).В ответ на стресс или травму эндотелий может стать дисфункциональным и подверженным атерогенезу. Эндотелий становится проадгезивным за счет индуцированной цитокинами активации эндотелия, что важно для инициации и прогрессирования атеросклероза, поскольку он обеспечивает поверхностную экспрессию молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и секрецию растворимых провоспалительных продуктов, таких как интерлейкины-1 и -4, фактор некроза опухоли. , молекула адгезии сосудистых клеток-1, факторы роста тромбоцитов (PDGF) и хемоаттрактантные белки моноцитов (35).Поскольку большинство молекул адгезии не экспрессируются в базовых условиях, активация эндотелия, индуцированная цитокинами, требует инициации транскрипции гена. Ядерный фактор каппа B (NFκB), регуляторный белок гена, участвующий в развитии атеросклероза, может активировать транскрипцию генов и экспрессию молекул адгезии (35,36).

    n-3 ПНЖК могут модулировать атерогенез путем ингибирования сигнальных событий, связанных с активацией эндотелия. Экспрессия молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и растворимых провоспалительных белков ингибируется, когда n-3 ПНЖК изменяют экспрессию и продукцию цитокинов макрофагов (21,35–39).Этот модулирующий эффект n-3 ПНЖК на экспрессию генов связан с параллельным снижением уровней стационарной информационной РНК (мРНК) проатерогенных молекул (35,38). Величина ингибирующего эффекта n-3 ПНЖК на активацию эндотелия связана со степенью включения n-3 ПНЖК в клеточные липиды. Пищевые добавки могут вызывать достаточно большое повышение концентрации DHA, чтобы наблюдать заметные эффекты в исследованиях in vitro (33,36). Точные механизмы ингибирующего действия n-3 ПНЖК на активацию эндотелия неизвестны.Однако снижение стационарных уровней молекулы адгезии и мРНК фактора роста n-3 ПНЖК сохраняется после активации адгезии. Кроме того, эффекты n-3 PUFA возникают до трансляции мРНК в белки и не зависят от активации рецептора (37,38).

    Множественные двойные связи n-3 ПНЖК могут оказывать прямое физическое влияние на экспрессию провоспалительных веществ, индуцированную NFκB. Двойные связи могут инактивировать супероксид-анионы, которые образуются на ранней стадии цитокин-индуцированной внутриклеточной передачи сигнала, тем самым ингибируя образование перекиси водорода, которая непосредственно отвечает за активацию NFκB и индукцию экспрессии молекул адгезии (35).

    n-3 ПНЖК также проявляют антиатерогенные эффекты за счет прямой модуляции производства и высвобождения оксида азота (NO) (31,40). NO синтезируется из L-аргинина NO-синтазами, в частности эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазами. NO регулирует расслабление сосудов и подавляет ключевые атеросклеротические процессы, такие как агрегация тромбоцитов, адгезия моноцитов, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов (VSMC). Клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК улучшают функцию эндотелия, остаются неясными.Однако недавние сообщения предполагают, что n-3 ПНЖК усиливают продукцию NO в eNOS и iNOS. Транслокация и активация eNOS, индуцированная EPA, приводит к эндотелий-зависимой вазорелаксации (41). DHA увеличивает продукцию NO, усиливая экспрессию мРНК iNOS, индуцированную интерлейкином-1β, в VSMC за счет активации сигнального каскада митоген-активируемой протеинкиназы p44 / 42 (29,42).

    Влияние ПНЖК на пролиферацию и миграцию VSMC:

    Миграция и пролиферация VSMC вызывают гиперплазию интимы, которая способствует развитию атерогенных поражений.Активированные тромбоциты агрегируют в участках эндотелиальной дисфункции и высвобождают пептидные факторы роста, такие как PDGF, и непептидные факторы роста, такие как серотонин (5-HT) и аденозиндифосфат (ADP). Предыдущие исследования показали, что PDGF, 5-HT, ADP и TxA 2 могут стимулировать пролиферацию VSMC (39). Хотя эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК могут снижать как пролиферацию VSMC, так и возбудимость VSMC, очень мало исследований продемонстрировали клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК модулируют VSMC.n-3 ПНЖК могут ингибировать пролиферацию VSMC посредством множественных путей передачи сигнала, которые модулируют факторы роста. Альтернативно, EPA и DHA блокируют 5-HT-индуцированную пролиферацию VSMC из-за увеличения уровней мРНК рецептора 5-HT 2 (39). n-3 ПНЖК также ингибируют рецепторное связывание PDGF, снижая экспрессию мРНК ранних генов, участвующих в развитии атеросклероза (2).

    Антиагрегационные эффекты n-3 ПНЖК

    Сужение кровеносных сосудов из-за атеросклеротической бляшки может создать условия, при которых тромб может более легко блокировать кровоток и вызывать инфаркт миокарда.Как описано ранее, n-3 PUFA конкурируют за те же ферменты удлинения и десатурации, что и n-6 PUFA. В то время как эйкозаноиды, полученные из обоих родительских ЖК, являются прогрегационными, эйкозаноиды, полученные из АК (2-й и 4-й ряды), обладают в 100 раз большей активностью, чем эйкозаноиды, полученные из EPA (3-й и 5-й ряды). Следовательно, метаболиты EPA обычно считаются антиагрегационными. Улучшенный баланс между AA и EPA может снизить вероятность образования сгустков.

    Для наблюдения эффекта обогащения рациона n-3 ПНЖК использовалось множество моделей.Эксперименты, в которых в рацион добавлялись насыщенные жиры или ПНЖК (n-3 или n-6), показали поразительные результаты. В ответ на АДФ агрегация тромбоцитов была значительно увеличена в плазме, полученной от кроликов, потребляющих диету, богатую n-6, по сравнению с группами, получавшими n-3, потребляющими рыбий жир (EPA и DHA) или льняное масло (ALA) (43). Эта повышенная агрегация была даже больше, чем наблюдаемая в группе кокосового масла (насыщенные жиры). Те же тенденции наблюдаются, когда активация тромбоцитов инициируется коллагеном, но не тромбином (43).Тормозящие эффекты агрегации тромбоцитов были напрямую связаны с составом ЖК липидов тромбоцитов. Также было высказано предположение, что влияние ПНЖК на вязкость мембран может влиять на активность белков в мембранах тромбоцитов, которые участвуют в агрегации в качестве рецепторов или ферментов.

    Несмотря на то, что он полезен для предотвращения потенциальной блокировки кровеносного сосуда тромбом, крайнее ингибирование механизмов свертывания крови может иметь побочные эффекты. Сообщалось об увеличении времени кровотечения у людей при повышенном потреблении рыбьего жира (44,45), но не льняного масла (46).Имеются некоторые анекдотические свидетельства того, что люди, принимавшие ацетилсалициловую кислоту и добавки n-3, испытывали гематурию и спонтанные носовые кровотечения, вероятно, в результате серьезного воздействия на агрегацию тромбоцитов (47).

    Антиаритмические эффекты n-3 ПНЖК

    Первоначальные эксперименты, проведенные на изолированных сердцах в начале 1980-х годов, показали, что ПНЖК противодействуют снижению порога желудочковой аритмии при гипоксии (48). Животные, потреблявшие n-3 ПНЖК, демонстрировали значительное уменьшение или даже устранение аритмий по сравнению с контрольными группами (49,50).Прямая внутривенная инъекция эмульсии концентрированного рыбьего жира доказала свою эффективность в предотвращении фатальной фибрилляции желудочков у собак, подвергшихся нагрузочным тестам после перевязки коронарной артерии (51). Последующие исследования показали, что инъекции очищенных EPA и DHA, а также исходного n-3, ALA, в равной степени защищают от фибрилляции желудочков (52). Антиаритмические эффекты рыбьего жира n-3 были также продемонстрированы на нечеловеческих приматах (53). Некоторые исследования сообщают о снижении частоты сердечных аритмий в группах, получавших добавку n-6 ПНЖК (50,54), тогда как другие не показали защитного эффекта (49).Разница в результатах может быть связана с продолжительностью испытаний кормления, поскольку после четырех недель кормления не наблюдалось никакого эффекта по сравнению с 10 или 12 неделями кормления. Однако защитные эффекты от n-3 ПНЖК постоянно выше, чем от n-6 PUFA. Впоследствии большая часть работы была сосредоточена на n-3 ПНЖК, содержащихся в рыбьем жире, EPA и DHA, из-за неопровержимых эпидемиологических данных, связывающих потребление жирной рыбы с уменьшением сердечно-сосудистых заболеваний.

    Мембрана сарколеммы содержит множество ионных каналов, теплообменников и насосов, важных для проведения потенциалов действия и поддержания ионных градиентов.Управляемые напряжением натриевые каналы (VGSC), калиевые каналы и кальциевые каналы отвечают за инициирование, продолжительность и распространение потенциала действия. Влияние n-3 ПНЖК на эти белки суммировано в. Как правило, в культивируемых кардиомиоцитах новорожденных перфузия ПНЖК n-3 и n-6 повышает пороговый потенциал, необходимый для стимуляции потенциала действия, снижает мембранный потенциал покоя и сокращает продолжительность потенциала действия (55). Все эти эффекты могут помочь сердцу поддерживать электрическую стабильность во время ишемии и снизить вероятность аритмогенеза.

    ТАБЛИЦА 1

    Сводная информация о влиянии полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (ПНЖК) на ионные каналы и переносчики

    90 401
    Na
    + каналы:

    Обработка неонатальных кардиомиоцитов ПНЖК увеличивает порог напряжения, необходимый для открытия канала Na + (55).Повышение порога активации канала Na + сделало бы клетку менее склонной к спонтанной стимуляции, которая могла бы вызвать аритмию. Пиковый ток Na + также значительно снижается n-3 ПНЖК (56,57).

    Острые эксперименты in vitro обнаружили ингибирующие эффекты n-3 ПНЖК на сердечные токи Na + , которые замедляли бы скорость проводимости и позволяли развиваться аритмогенным возвратным цепям. Это, конечно, потенциально опасно.Теоретически нацеливание и ингибирование VGSC было жизнеспособной стратегией при разработке антиаритмических препаратов. Однако исследование подавления сердечной аритмии продемонстрировало более высокую частоту смерти у пациентов, получавших препараты класса I, по сравнению с плацебо (58). Несмотря на это, очевидно, что n-3 ПНЖК безопасны. Подобно амиодарона хлориду, наиболее эффективному в настоящее время препарату для лечения сердечных аритмий, n-3 ПНЖК оказывают блокирующее действие не только на сердечные каналы Na + , но также на каналы Ca 2+ и K + , которые являются обсуждается ниже.Этот широкий эффект может быть частью причины, по которой n-3 ПНЖК обладают таким мощным антиаритмическим действием.

    Ca
    2+ каналы:

    L-тип Ca 2+ ток играет очень важную роль в плато сердечного потенциала действия (фаза 2) и сильно влияет на его продолжительность. Обычно Ca 2+ проникает в клетку через потенциалзависимые каналы Ca 2+ и запускает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума (SR), который необходим для сокращения сердца.Сообщенные эффекты n-3 ПНЖК на канал Ca 2+ L-типа различны, но показывают либо снижающийся эффект, либо отсутствие эффекта на токи Ca 2+ . Например, некоторые данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК напрямую ингибируют ток Ca 2+ через каналы Ca 2+ L-типа (59,60). Это ингибирование может снизить частоту высвобождения Ca 2+ из SR и действовать для ограничения перегрузки Ca 2+ . В других исследованиях, которые не наблюдали прямого воздействия n-3 ПНЖК на ток L-типа Ca 2+ , все же обнаружено взаимодействие с каналом, связанное с поддержанием нормальной функции в присутствии агонистов или антагонистов каналов.В неонатальных кардиомиоцитах DHA была способна блокировать эффекты агониста канала Ca 2+ L-типа Bay K8664 и антагониста нитрендипина (61,62). Однако DHA не блокирует действие антагонистов каналов L-типа Ca 2+ верапамила хлорида {подтверждают} и дилтиазема хлорида (61). Поскольку последние два препарата блокируют канал в сайтах, отличных от сайта связывания дигидропиридина (63), это, по-видимому, является убедительным доказательством взаимодействия n-3 PUFA с каналом Ca 2+ L-типа в функционально связанном, но другом сайте. , что может повлиять на связывание с дигидропиридиновым сайтом.Точно так же во взрослых клетках DHA почти полностью предотвращает действие изопротеренола гидрохлорида (64). Интересно, что в этом исследовании введение только DHA не привело к блокаде тока Ca 2+ . Скорее, каналы регулируются для обеспечения надлежащего притока Ca 2+ , необходимого для нормального высвобождения Ca 2+ из SR.

    K
    + каналы:

    K + каналы в значительной степени отвечают за определение продолжительности сердечного потенциала действия и поддержание клеточного потенциала покоя.Каналы запаздывания выпрямителя (I K ) в первую очередь ответственны за реполяризацию клеток в более поздних фазах сердечного потенциала действия. ПНЖК могут ингибировать каналы I K , что приведет к продлению потенциала действия и увеличению рефрактерности сердца. Это помогло бы предотвратить механизмы повторного входа аритмии, потому что повторно входящие цепи не могут действовать в рефрактерной ткани. Однако концентрации ПНЖК, необходимые для того, чтобы оказывать такое же ингибирующее действие на I K , что и для, примерно в четыре раза больше, чем для натриевого тока, и в 20 раз больше, чем для Ca 2+ (59,65).Это предполагает, что ПНЖК оказывают наибольший антиаритмический эффект за счет воздействия на каналы Ca 2+ , за которыми следуют каналы Na + и удаленно — каналы K + .

    Переходные внешние каналы K + также блокируются ПНЖК (57,65,66). Эти каналы K + отвечают за очень быстрый и большой направленный наружу ток K + , который противодействует входящему потоку Ca 2+ и Na + , который деполяризует клетку.Паз, наблюдаемый на фазе 1 потенциала действия, характеризует ток через этот канал. Другой канал K + , более устойчивый, чем переходные внешние каналы K + , также активируемый при деполяризации, известен как I sus . Он также ингибируется DHA (66). Оба этих наружных тока играют ключевую роль в реполяризации клетки, и их блокада приводит к продлению потенциала действия. Как упоминалось ранее, повышенная рефрактерность ткани будет препятствовать созданию возвратных цепей.

    Чувствительный к АТФ канал K + обычно неактивен, но в условиях, снижающих концентрацию АТФ в цитозоле, таких как ишемия, каналы открываются и пропускают наружный ток. Эти каналы также блокируются n-3 ПНЖК (67). Однако не все каналы K + подвержены воздействию n-3 ПНЖК. На входящий канал выпрямителя K + , по-видимому, не влияют n-3 ПНЖК (65,66). Поскольку эти каналы активируются гиперполяризацией, нормальный или слегка деполяризованный мембранный потенциал сохраняется, даже если другие каналы K + заблокированы.

    Двухпористые каналы K + представляют собой класс каналов, которые в последнее время привлекли внимание из-за нескольких уникальных характеристик. Одним из первых был обнаружен канал TRAAK. Этот канал выходящего тока K + стимулируется АА, а также кислым pH (68), что может помочь в ишемической среде. Недавно обнаруженный член этого двухпористого семейства — ТРЕК-1. Он также стимулируется ПНЖК и пониженным pH, но, по-видимому, активируется еще более широким спектром стимулов.Чистым эффектом активации этих каналов является сокращение потенциала действия или гиперполяризация. Это может помочь снизить возбудимость сердца и ограничить высвобождение Ca 2+ .

    Насосы и переносчики ионов сарколеммаля:

    Во время ишемии внутриклеточный H + накапливается при анаэробном метаболизме. Это стимулирует обменник Na + / H + (NHE) к удалению H + из клетки в обмен на Na + .Сопутствующий рост внутриклеточного Na + стимулирует обратный режим работы обменника Na + / Ca 2+ (NCX), в результате чего три иона Na + удаляются из клетки в обмен на вход одного Ca 2+ ион. Это приводит к аритмиям и / или гибели клеток (). Исходя из стехиометрии NCX, его поступательное движение (Ca 2+ наружу) приводит к чистому потоку входящего заряда. Когда внутриклеточная концентрация Na + уменьшается, а внутриклеточная концентрация Ca 2+ увеличивается, обменник будет работать в прямом режиме.Электрогенное действие NCX может приводить к кратковременным деполяризациям, которые являются механизмом отложенных постдеполяризаций, субстратом для torsade de pointes.

    Основные ионные каналы и переносчики в клетке миокарда. Обменник Na + / Ca 2+ (NCX) и кальциевая АТФаза саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA) обычно отвечают за экструзию Ca 2+ после каждого сокращения (A) , но во время ишемии (B) , отсутствие O 2 ограничивает продукцию АТФ и, таким образом, функцию Na + / K + АТФазы (NAK) и SERCA.Поглощение Ca 2+ посредством SERCA ингибируется, и NCX функционирует в обратном порядке, чтобы компенсировать и удалить Na + , но вводит Ca 2+ в клетку, что приводит к перегрузке Ca 2+ и последующей контрактуре и / или потенциально летальные аритмии. [Ca 2+ ] i внутриклеточная концентрация Ca 2+ ; НАК Na + , К + АТФаза; RyR рианодиновый рецептор

    Хотя исследования ограничены, n-3 ПНЖК, по-видимому, ингибируют NHE.Однако этот ингибирующий эффект ограничивается более длинными ЖК n-3, поскольку АЛК не влияет на обменник (69). В отличие от NHE, NCX в значительной степени стимулируется ALA (70). Авторы предположили, что отрицательный заряд свободных ЖК способствует связыванию Ca 2+ с обменником и увеличивает обменные курсы. Однако влияние более длинных n-3 ПНЖК на NCX остается неясным.

    ПНЖК подавляют активность АТФазы Na + / K + (71). Этот эффект не принесет пользы.Уровни внутриклеточного Na + будут повышаться при ингибировании насоса Na + , и это будет стимулировать обратный обмен Na + / Ca 2+ и повысить внутриклеточную концентрацию Ca 2+ с потенциально повреждающими эффектами.

    Сердечный SR:

    Многие типы аритмий возникают из-за ненормального обращения с Ca 2+ , а не из-за изменений электрической возбудимости. Поскольку SR является критическим сайтом внутри кардиомиоцита для регуляции внутриклеточного Ca 2+ , также важно учитывать влияние n-3 PUFA на функцию SR.SR накапливает кальций, который высвобождается во время сокращения. В ответ на запуск Ca 2+ , проходящего через VGSC, Ca 2+ высвобождается в цитозоль через рианодин-чувствительные каналы в SR. Кальций отвечает за активацию многих внутриклеточных ферментов и сигнальных каскадов, а также играет ключевую роль в сокращении мышц. Для поддержания правильного ритма Ca 2+ должен выводиться из цитозоля после сокращения. Большая часть Ca 2+ возвращается в SR через кальциевую АТФазу саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA), а остальное выводится через NCX.Насос SERCA регулируется фосфоламбаном. Фосфоламбан должен быть фосфорилирован, чтобы обеспечить захват Ca 2+ в SR через SERCA.

    Во время ишемии повреждение кардиомиоцитов может привести к клеточной нестабильности из-за изменения регуляции вызванного Ca 2+ высвобождения Ca 2+ из SR. Увеличение цитозольного Ca 2+ может активировать фосфолипазы, которые отщепляют фосфолипиды от клеточной мембраны (72). В зависимости от содержания ЖК в мембране, n-3 ПНЖК могут высвобождаться, чтобы оказывать свое влияние на близлежащие каналы, потенциально восстанавливая некоторую электрическую стабильность в клетке.ПНЖК также напрямую ингибируют канал высвобождения Ca 2+ SR, рецептора рианодина (RyR) (73). Это важно, особенно в постишемических условиях, когда SR перегружен Ca 2+ . В модели повышенного внутриклеточного Ca 2+ добавление EPA к кардиомиоцитам уменьшало частоту спонтанных волн Ca 2+ из SR, но немного увеличивало общее количество Ca 2+ , которое высвобождалось с каждой волной (73, 74). Чистым эффектом было уменьшение внутриклеточного Ca 2+ , высвобождаемого из SR за тот же период времени по сравнению с контролями.Ингибирование RyR EPA было очевидным, когда n-3 PUFA были удалены из раствора, и частота спонтанных волн Ca 2+ увеличилась по сравнению с контрольными уровнями (74). Это указывает на то, что SR содержит повышенное количество Ca 2+ и что EPA напрямую ингибирует его высвобождение через RyR. Причиной более высоких, чем обычно, запасов Ca 2+ может быть либо повышенное поглощение Ca 2+ через SERCA, либо уменьшенная утечка Ca 2+ из SR.

    Молекулярный механизм, с помощью которого n-3 ПНЖК и другие ПНЖК проявляют свои антиаритмические эффекты в мембране, неизвестен. Тем не менее, способ действия может быть одним из двух. Во-первых, ПНЖК может напрямую взаимодействовать с участком белка, ответственным за транспортировку ионов, что влияет на его способность функционировать. Альтернативно, на функцию встроенного в мембрану белка косвенно влияет липидный бислой. Относительный вклад прямого действия ПНЖК на мембранный белок по сравнению с косвенными эффектами, достигаемыми за счет общего эффекта разупорядочения мембранного бислоя, все еще неясен.Тем не менее, несколько линий доказательств позволяют предположить, что первый вариант с большей вероятностью даст наибольший эффект:

    • Нанесение ПНЖК на внутреннюю или внешнюю сторону клеточной мембраны может определить степень их воздействия (75). Это предполагает, что FA действуют непосредственно на определенном участке канала, который присутствует только на одной поверхности.

    • Введение ПНЖК может блокировать специфическое связывание радиолиганда с натриевым каналом, предполагая конкуренцию за конкретный сайт взаимодействия (76).

    • Одноточечная мутация, индуцированная в натриевом канале, экспрессируемом в эмбриональных клетках почек человека, значительно уменьшила эффект EPA на ингибирование натриевого тока (77). Это, пожалуй, лучшая поддержка фармакологического сайта взаимодействия ПНЖК.

    • Опосредованные ПНЖК эффекты меняются на противоположные после добавления к мембране делипидированного бычьего сывороточного альбумина (55,62,73,76,78). Обратимость эффектов, опосредованных ПНЖК, предполагает, что ЖК действуют непосредственно на белок, поскольку не следует ожидать, что ЖК, включенные в мембрану, будут так легко улавливаться добавлением делипидированного бычьего сывороточного альбумина (76).

    • Поскольку разные ПНЖК оказывают совершенно разные эффекты на ионные каналы и обменники, их простое включение в мембрану и изменение текучести мембраны не является основным механизмом действия. Если бы это был просто вопрос текучести мембраны, АК, сильно «изогнутые» n-6 ПНЖК, должны были вносить значительный вклад в текучесть мембран и приводить к тем же эффектам, что и длинноцепочечные n-3 ПНЖК. Во многих случаях это так, но в некоторых случаях АА не дает таких же эффектов (61,66).Возможно, АК превращается в другие метаболиты эйкозаноидов, тогда как, например, ДГК не всегда превращается в другие продукты и имеет больший потенциал для проявления своих эффектов как свободная ПНЖК. Использование неметаболизируемого аналога АК эйкозатетраиновой кислоты может помочь определить прямые эффекты АК (66).

    • Концентрации ПНЖК, которые значительно изменяют ионные токи, обычно слишком низки, чтобы вызвать изменение общей текучести мембраны за счет изменения упаковки фосфолипидов мембраны (78).

    Несмотря на приведенные выше доказательства, все еще есть основания полагать, что действие ПНЖК достигается за счет эффекта непрямого разупорядочения мембран. Например, хотя экспериментальные концентрации ПНЖК обычно считаются слишком низкими, чтобы вызвать изменения текучести мембраны по всей мембране (78), они потенциально могут изменить состав микродоменов, непосредственно окружающих ионные каналы. Изменения в упаковке фосфолипидов в областях, непосредственно окружающих белок, могут иметь прямое отношение к его конформации и, следовательно, к функции (79–81).Исследования, в которых изменялась текучесть мембран, дали результаты, поразительно похожие на эффекты ПНЖК на ионные каналы (82). Кроме того, в том же исследовании, в котором сердечные натриевые токи подавлялись n-3 ПНЖК, добавление разжижающего мембрану агента (бензилового спирта) приводило к почти одинаковому подавлению пикового тока Na + и увеличению порогов активации каналов (82). Точно так же ингибирование канала Ca 2+ L-типа с помощью DHA соответствовало тому же самому агенту (64).Большое количество работ посвящено исследованию влияния жесткости мембраны на функцию каналов (80). Кажется, прямая связь существует. Как правило, степень текучести мембраны связана со степенью ненасыщенности ЖК.

    Полиненасыщенные жирные кислоты и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания

    Антиатерогенное действие n-3 ЖК

    Атеросклероз — воспалительное заболевание сосудистой системы. Факторы питания играют значительную роль в развитии атеросклероза.Потребление длинноцепочечных n-3 ПНЖК продемонстрировало антиатерогенный эффект в экспериментальных и эпидемиологических исследованиях (20–22). Недавнее исследование по профилактике коронарного атеросклероза путем вмешательства с морскими жирными кислотами омега-3 (SCIMO [22]) продемонстрировало, что потребление 1,65 г / день добавки с рыбьим жиром пациентами с ИБС привело к меньшему прогрессированию и большей регрессии коронарных атеросклеротических бляшек. . Однако этот эффект не наблюдался в сонных артериях, что позволяет предположить, что n-3 ПНЖК могут оказывать различное действие в разных сосудистых руслах (22).Результаты исследования семи стран (14) показали обратную зависимость между потреблением рыбы и ИБС, в то время как исследование специалистов здравоохранения (16) не обнаружило никакой связи. Диетическая АЛК продемонстрировала положительный эффект на ИБС в исследовании специалистов в области здравоохранения (16), но этот результат не наблюдался в голландской когорте из исследования семи стран (2). Единственное исследование, показавшее отрицательное влияние потребления рыбы на ИБС, было проведено в Финляндии, но на эти результаты могло повлиять загрязнение рыбы ртутью (16).

    n-3 ПНЖК оказывают антиатерогенное действие за счет одного или комбинации нескольких потенциальных механизмов. Они могут оказывать свое влияние на атерогенез, изменяя профиль циркулирующих липидов; изменение физико-химической функции клеточных мембран, тем самым влияя на биосинтез эйкозаноидов, передачу сигналов клеток и экспрессию генов; и модулирование пролиферации и миграции клеток гладких мышц сосудов.

    Влияние n-3 ПНЖК на циркулирующий липидный профиль:

    Многие эпидемиологические и диетические вмешательства показали, что потребление n-3 ПНЖК значительно изменяет липидный профиль сыворотки.Существует сильная обратная зависимость между потреблением n-3 ПНЖК и концентрацией триацилглицерина (ТГ) в плазме крови (23). У голландских мужчин, которые потребляли примерно 30 г / день рыбы в течение длительного периода времени, концентрации ТГ в сыворотке крови были ниже по сравнению с контрольной группой (15). Обследование состояния здоровья инуитов в Нунавике, Канада, которые традиционно потребляют большое количество морской пищи, богатой n-3 ПНЖК, выявило аномально высокие концентрации фосфолипидов n-3 в плазме (24). Отрицательная корреляция между n-3 ПНЖК и уровнями ТГ в плазме, а также положительная связь с уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) может объяснить низкий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый в этой популяции (24).Интересно, что также было обнаружено повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (24). Повышенный уровень холестерина в плазме давно ассоциируется с повышенным риском атеросклероза. Это может помочь объяснить кардиозащитный эффект ПНЖК. Однако антиатерогенный эффект добавок n-3 ПНЖК не всегда связан с изменением общего уровня холестерина в плазме (23,25,26). Исследования диетических вмешательств показывают, что уровни холестерина ЛПНП повышаются при добавлении n-3 ПНЖК в зависимости от дозы (24,25,27,28).Уровни ЛПВП также могут быть изменены рыбьим жиром. Nilsen et al (7) показали значительное снижение общего холестерина и значительное увеличение холестерина ЛПВП после приема рыбьего жира. Сопутствующее повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с увеличением холестерина ЛПНП часто оставляет неизменным отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП, распространенную меру атерогенного риска (16,24,25). Эти данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК снижают развитие атеросклероза за счет иных механизмов, помимо снижения холестерина ЛПНП.

    Повышение уровня холестерина ЛПНП от добавок n-3 ПНЖК, по-видимому, связано с увеличением размера частиц ЛПНП, а не с количеством молекул ЛПНП. n-3 ПНЖК модифицируют состав холестерина ЛПНП, увеличивая аполипопротеин B и снижая уровни липопротеинов, что приводит к менее атерогенной молекуле (28). Гипотриацилглицеринемический эффект и последующее повышение холестерина ЛПНП, наблюдаемое при добавлении n-3 ПНЖК, может быть связано с изменением метаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).Недавнее исследование диетических вмешательств подтвердило, что n-3 ПНЖК снижают уровни ТГ в плазме и аполипопротеина B ЛПОНП (26). Размер пула VLDL уменьшился из-за снижения печеночной секреции VLDL и увеличения конверсии VLDL в LDL (26).

    Влияние n-3 ПНЖК на клеточные мембраны:

    Повышенное потребление EPA и DHA неизбежно приводит к большему включению этих ЖК в циркулирующие липиды и в ткани. n-3 ПНЖК могут заменять n-6 ПНЖК в фосфолипидах клеточной мембраны, тем самым изменяя физико-химические свойства мембраны (2).Физико-химические изменения свойств мембран могут прямо или косвенно влиять на функцию мембраносвязанных рецепторов, ионных каналов и ферментов, а также влиять на нижестоящие сигнальные пути, которые будут иметь прямое влияние на функцию сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток (29). На продукцию эйкозаноидов также влияет состав ЖК мембраны.

    Изменение профиля эйкозаноидов может иметь важные последствия для воспаления (30). Эйкозаноиды, 20-углеродные ЖК, полученные из n-6 и n-3 EFA за счет добавления атомов кислорода в цепи ЖК, оказывают широкий спектр мощных гормоноподобных действий на различные ткани.Семейства эйкозаноидов, включая простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, влияют на многие биологические активности, такие как агрегация тромбоцитов, сокращение гладких мышц и воспалительные реакции. ПНЖК n-3 и n-6 с 20 атомами углерода конкурируют за ферменты циклооксигеназы (COX) и липооксигеназы. Эйкозаноиды 2-го и 4-го рядов, полученные из n-6 ПНЖК, более биологически активны, чем эйкозаноиды 3-го и 5-го рядов, полученные из n-3 ПНЖК. Тромбоксан А 2 (TxA 2 ), метаболит арахидоновой кислоты (АК), является сильнодействующим вазоконстриктором и агрегатором тромбоцитов.Рыбий жир ингибирует TxA 2 in vitro и in vivo (31). Производные n-3 также снижают сродство рецептора TxA 2 к TxA 2 , тем самым дополнительно ингибируя агрегацию тромбоцитов, индуцированную TxA 2 (32). Повышенное потребление n-3 ПНЖК приводит к большему включению n-3 ПНЖК в фосфолипиды клеточных мембран, что в конечном итоге приводит к образованию большего количества эйкозаноидов, производных от n-3. Это приводит к одновременному снижению провоспалительных эйкозаноидов, производных n-6 ПНЖК, поскольку n-3 ПНЖК могут конкурентно ингибировать превращение АК в провоспалительные эйкозаноиды.n-3 PUFA действуют как потенциальные субстраты COX, снижая сродство фермента COX к n-6 PUFA и подавляя продукцию n-6 эйкозаноидных медиаторов воспаления (2,33).

    Эндотелий сосудов также изменяется при приеме n-3 ПНЖК. Вазоактивные вещества и факторы роста высвобождаются эндотелием сосудов, которые активируют иммунные клетки, транскрипцию генов и функции, участвующие в регуляции адгезии моноцитов, воспаления, роста сосудистых клеток, миграции клеток и тонуса сосудов (34).В ответ на стресс или травму эндотелий может стать дисфункциональным и подверженным атерогенезу. Эндотелий становится проадгезивным за счет индуцированной цитокинами активации эндотелия, что важно для инициации и прогрессирования атеросклероза, поскольку он обеспечивает поверхностную экспрессию молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и секрецию растворимых провоспалительных продуктов, таких как интерлейкины-1 и -4, фактор некроза опухоли. , молекула адгезии сосудистых клеток-1, факторы роста тромбоцитов (PDGF) и хемоаттрактантные белки моноцитов (35).Поскольку большинство молекул адгезии не экспрессируются в базовых условиях, активация эндотелия, индуцированная цитокинами, требует инициации транскрипции гена. Ядерный фактор каппа B (NFκB), регуляторный белок гена, участвующий в развитии атеросклероза, может активировать транскрипцию генов и экспрессию молекул адгезии (35,36).

    n-3 ПНЖК могут модулировать атерогенез путем ингибирования сигнальных событий, связанных с активацией эндотелия. Экспрессия молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и растворимых провоспалительных белков ингибируется, когда n-3 ПНЖК изменяют экспрессию и продукцию цитокинов макрофагов (21,35–39).Этот модулирующий эффект n-3 ПНЖК на экспрессию генов связан с параллельным снижением уровней стационарной информационной РНК (мРНК) проатерогенных молекул (35,38). Величина ингибирующего эффекта n-3 ПНЖК на активацию эндотелия связана со степенью включения n-3 ПНЖК в клеточные липиды. Пищевые добавки могут вызывать достаточно большое повышение концентрации DHA, чтобы наблюдать заметные эффекты в исследованиях in vitro (33,36). Точные механизмы ингибирующего действия n-3 ПНЖК на активацию эндотелия неизвестны.Однако снижение стационарных уровней молекулы адгезии и мРНК фактора роста n-3 ПНЖК сохраняется после активации адгезии. Кроме того, эффекты n-3 PUFA возникают до трансляции мРНК в белки и не зависят от активации рецептора (37,38).

    Множественные двойные связи n-3 ПНЖК могут оказывать прямое физическое влияние на экспрессию провоспалительных веществ, индуцированную NFκB. Двойные связи могут инактивировать супероксид-анионы, которые образуются на ранней стадии цитокин-индуцированной внутриклеточной передачи сигнала, тем самым ингибируя образование перекиси водорода, которая непосредственно отвечает за активацию NFκB и индукцию экспрессии молекул адгезии (35).

    n-3 ПНЖК также проявляют антиатерогенные эффекты за счет прямой модуляции производства и высвобождения оксида азота (NO) (31,40). NO синтезируется из L-аргинина NO-синтазами, в частности эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазами. NO регулирует расслабление сосудов и подавляет ключевые атеросклеротические процессы, такие как агрегация тромбоцитов, адгезия моноцитов, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов (VSMC). Клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК улучшают функцию эндотелия, остаются неясными.Однако недавние сообщения предполагают, что n-3 ПНЖК усиливают продукцию NO в eNOS и iNOS. Транслокация и активация eNOS, индуцированная EPA, приводит к эндотелий-зависимой вазорелаксации (41). DHA увеличивает продукцию NO, усиливая экспрессию мРНК iNOS, индуцированную интерлейкином-1β, в VSMC за счет активации сигнального каскада митоген-активируемой протеинкиназы p44 / 42 (29,42).

    Влияние ПНЖК на пролиферацию и миграцию VSMC:

    Миграция и пролиферация VSMC вызывают гиперплазию интимы, которая способствует развитию атерогенных поражений.Активированные тромбоциты агрегируют в участках эндотелиальной дисфункции и высвобождают пептидные факторы роста, такие как PDGF, и непептидные факторы роста, такие как серотонин (5-HT) и аденозиндифосфат (ADP). Предыдущие исследования показали, что PDGF, 5-HT, ADP и TxA 2 могут стимулировать пролиферацию VSMC (39). Хотя эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК могут снижать как пролиферацию VSMC, так и возбудимость VSMC, очень мало исследований продемонстрировали клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК модулируют VSMC.n-3 ПНЖК могут ингибировать пролиферацию VSMC посредством множественных путей передачи сигнала, которые модулируют факторы роста. Альтернативно, EPA и DHA блокируют 5-HT-индуцированную пролиферацию VSMC из-за увеличения уровней мРНК рецептора 5-HT 2 (39). n-3 ПНЖК также ингибируют рецепторное связывание PDGF, снижая экспрессию мРНК ранних генов, участвующих в развитии атеросклероза (2).

    Антиагрегационные эффекты n-3 ПНЖК

    Сужение кровеносных сосудов из-за атеросклеротической бляшки может создать условия, при которых тромб может более легко блокировать кровоток и вызывать инфаркт миокарда.Как описано ранее, n-3 PUFA конкурируют за те же ферменты удлинения и десатурации, что и n-6 PUFA. В то время как эйкозаноиды, полученные из обоих родительских ЖК, являются прогрегационными, эйкозаноиды, полученные из АК (2-й и 4-й ряды), обладают в 100 раз большей активностью, чем эйкозаноиды, полученные из EPA (3-й и 5-й ряды). Следовательно, метаболиты EPA обычно считаются антиагрегационными. Улучшенный баланс между AA и EPA может снизить вероятность образования сгустков.

    Для наблюдения эффекта обогащения рациона n-3 ПНЖК использовалось множество моделей.Эксперименты, в которых в рацион добавлялись насыщенные жиры или ПНЖК (n-3 или n-6), показали поразительные результаты. В ответ на АДФ агрегация тромбоцитов была значительно увеличена в плазме, полученной от кроликов, потребляющих диету, богатую n-6, по сравнению с группами, получавшими n-3, потребляющими рыбий жир (EPA и DHA) или льняное масло (ALA) (43). Эта повышенная агрегация была даже больше, чем наблюдаемая в группе кокосового масла (насыщенные жиры). Те же тенденции наблюдаются, когда активация тромбоцитов инициируется коллагеном, но не тромбином (43).Тормозящие эффекты агрегации тромбоцитов были напрямую связаны с составом ЖК липидов тромбоцитов. Также было высказано предположение, что влияние ПНЖК на вязкость мембран может влиять на активность белков в мембранах тромбоцитов, которые участвуют в агрегации в качестве рецепторов или ферментов.

    Несмотря на то, что он полезен для предотвращения потенциальной блокировки кровеносного сосуда тромбом, крайнее ингибирование механизмов свертывания крови может иметь побочные эффекты. Сообщалось об увеличении времени кровотечения у людей при повышенном потреблении рыбьего жира (44,45), но не льняного масла (46).Имеются некоторые анекдотические свидетельства того, что люди, принимавшие ацетилсалициловую кислоту и добавки n-3, испытывали гематурию и спонтанные носовые кровотечения, вероятно, в результате серьезного воздействия на агрегацию тромбоцитов (47).

    Антиаритмические эффекты n-3 ПНЖК

    Первоначальные эксперименты, проведенные на изолированных сердцах в начале 1980-х годов, показали, что ПНЖК противодействуют снижению порога желудочковой аритмии при гипоксии (48). Животные, потреблявшие n-3 ПНЖК, демонстрировали значительное уменьшение или даже устранение аритмий по сравнению с контрольными группами (49,50).Прямая внутривенная инъекция эмульсии концентрированного рыбьего жира доказала свою эффективность в предотвращении фатальной фибрилляции желудочков у собак, подвергшихся нагрузочным тестам после перевязки коронарной артерии (51). Последующие исследования показали, что инъекции очищенных EPA и DHA, а также исходного n-3, ALA, в равной степени защищают от фибрилляции желудочков (52). Антиаритмические эффекты рыбьего жира n-3 были также продемонстрированы на нечеловеческих приматах (53). Некоторые исследования сообщают о снижении частоты сердечных аритмий в группах, получавших добавку n-6 ПНЖК (50,54), тогда как другие не показали защитного эффекта (49).Разница в результатах может быть связана с продолжительностью испытаний кормления, поскольку после четырех недель кормления не наблюдалось никакого эффекта по сравнению с 10 или 12 неделями кормления. Однако защитные эффекты от n-3 ПНЖК постоянно выше, чем от n-6 PUFA. Впоследствии большая часть работы была сосредоточена на n-3 ПНЖК, содержащихся в рыбьем жире, EPA и DHA, из-за неопровержимых эпидемиологических данных, связывающих потребление жирной рыбы с уменьшением сердечно-сосудистых заболеваний.

    Мембрана сарколеммы содержит множество ионных каналов, теплообменников и насосов, важных для проведения потенциалов действия и поддержания ионных градиентов.Управляемые напряжением натриевые каналы (VGSC), калиевые каналы и кальциевые каналы отвечают за инициирование, продолжительность и распространение потенциала действия. Влияние n-3 ПНЖК на эти белки суммировано в. Как правило, в культивируемых кардиомиоцитах новорожденных перфузия ПНЖК n-3 и n-6 повышает пороговый потенциал, необходимый для стимуляции потенциала действия, снижает мембранный потенциал покоя и сокращает продолжительность потенциала действия (55). Все эти эффекты могут помочь сердцу поддерживать электрическую стабильность во время ишемии и снизить вероятность аритмогенеза.

    ТАБЛИЦА 1

    Сводная информация о влиянии полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (ПНЖК) на ионные каналы и переносчики

    Канал / переносчик Протестировано ПНЖК омега-3 Влияние на проводимость / активность Ссылка (-а)
    SL
    VGSC ALA ↓ (56,57,83)
    EPA ↓ (56, 57,77,83)
    DHA ↓ (57,82,83)
    Ca 2+ L-образный ALA ↑ * ↓ † (59) † (84) *
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    I до ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (57,65)
    DHA ↓ (57,65)
    I K ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (65)
    DHA ↓ (65)
    I K1 ALA Нет (65)
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    I sus EPA ↓ (66)
    DHA ↓ (66)
    K ATP ALA ↓ (67)
    TRAAK EPA ↑ ( 85)
    DHA ↑ (85)
    TREK EPA ↑ (85)
    DHA ↑ (85)
    NHE EPA ↓ (69)
    DHA ↓ (69)
    NCX ALA ↑ (70)
    SR
    RyR EPA ↓ в открытом состоянии (73,74)
    SERCA EPA ↓ (86)
    DHA ↓ (86)
    90 401
    Na
    + каналы:

    Обработка неонатальных кардиомиоцитов ПНЖК увеличивает порог напряжения, необходимый для открытия канала Na + (55).Повышение порога активации канала Na + сделало бы клетку менее склонной к спонтанной стимуляции, которая могла бы вызвать аритмию. Пиковый ток Na + также значительно снижается n-3 ПНЖК (56,57).

    Острые эксперименты in vitro обнаружили ингибирующие эффекты n-3 ПНЖК на сердечные токи Na + , которые замедляли бы скорость проводимости и позволяли развиваться аритмогенным возвратным цепям. Это, конечно, потенциально опасно.Теоретически нацеливание и ингибирование VGSC было жизнеспособной стратегией при разработке антиаритмических препаратов. Однако исследование подавления сердечной аритмии продемонстрировало более высокую частоту смерти у пациентов, получавших препараты класса I, по сравнению с плацебо (58). Несмотря на это, очевидно, что n-3 ПНЖК безопасны. Подобно амиодарона хлориду, наиболее эффективному в настоящее время препарату для лечения сердечных аритмий, n-3 ПНЖК оказывают блокирующее действие не только на сердечные каналы Na + , но также на каналы Ca 2+ и K + , которые являются обсуждается ниже.Этот широкий эффект может быть частью причины, по которой n-3 ПНЖК обладают таким мощным антиаритмическим действием.

    Ca
    2+ каналы:

    L-тип Ca 2+ ток играет очень важную роль в плато сердечного потенциала действия (фаза 2) и сильно влияет на его продолжительность. Обычно Ca 2+ проникает в клетку через потенциалзависимые каналы Ca 2+ и запускает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума (SR), который необходим для сокращения сердца.Сообщенные эффекты n-3 ПНЖК на канал Ca 2+ L-типа различны, но показывают либо снижающийся эффект, либо отсутствие эффекта на токи Ca 2+ . Например, некоторые данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК напрямую ингибируют ток Ca 2+ через каналы Ca 2+ L-типа (59,60). Это ингибирование может снизить частоту высвобождения Ca 2+ из SR и действовать для ограничения перегрузки Ca 2+ . В других исследованиях, которые не наблюдали прямого воздействия n-3 ПНЖК на ток L-типа Ca 2+ , все же обнаружено взаимодействие с каналом, связанное с поддержанием нормальной функции в присутствии агонистов или антагонистов каналов.В неонатальных кардиомиоцитах DHA была способна блокировать эффекты агониста канала Ca 2+ L-типа Bay K8664 и антагониста нитрендипина (61,62). Однако DHA не блокирует действие антагонистов каналов L-типа Ca 2+ верапамила хлорида {подтверждают} и дилтиазема хлорида (61). Поскольку последние два препарата блокируют канал в сайтах, отличных от сайта связывания дигидропиридина (63), это, по-видимому, является убедительным доказательством взаимодействия n-3 PUFA с каналом Ca 2+ L-типа в функционально связанном, но другом сайте. , что может повлиять на связывание с дигидропиридиновым сайтом.Точно так же во взрослых клетках DHA почти полностью предотвращает действие изопротеренола гидрохлорида (64). Интересно, что в этом исследовании введение только DHA не привело к блокаде тока Ca 2+ . Скорее, каналы регулируются для обеспечения надлежащего притока Ca 2+ , необходимого для нормального высвобождения Ca 2+ из SR.

    K
    + каналы:

    K + каналы в значительной степени отвечают за определение продолжительности сердечного потенциала действия и поддержание клеточного потенциала покоя.Каналы запаздывания выпрямителя (I K ) в первую очередь ответственны за реполяризацию клеток в более поздних фазах сердечного потенциала действия. ПНЖК могут ингибировать каналы I K , что приведет к продлению потенциала действия и увеличению рефрактерности сердца. Это помогло бы предотвратить механизмы повторного входа аритмии, потому что повторно входящие цепи не могут действовать в рефрактерной ткани. Однако концентрации ПНЖК, необходимые для того, чтобы оказывать такое же ингибирующее действие на I K , что и для, примерно в четыре раза больше, чем для натриевого тока, и в 20 раз больше, чем для Ca 2+ (59,65).Это предполагает, что ПНЖК оказывают наибольший антиаритмический эффект за счет воздействия на каналы Ca 2+ , за которыми следуют каналы Na + и удаленно — каналы K + .

    Переходные внешние каналы K + также блокируются ПНЖК (57,65,66). Эти каналы K + отвечают за очень быстрый и большой направленный наружу ток K + , который противодействует входящему потоку Ca 2+ и Na + , который деполяризует клетку.Паз, наблюдаемый на фазе 1 потенциала действия, характеризует ток через этот канал. Другой канал K + , более устойчивый, чем переходные внешние каналы K + , также активируемый при деполяризации, известен как I sus . Он также ингибируется DHA (66). Оба этих наружных тока играют ключевую роль в реполяризации клетки, и их блокада приводит к продлению потенциала действия. Как упоминалось ранее, повышенная рефрактерность ткани будет препятствовать созданию возвратных цепей.

    Чувствительный к АТФ канал K + обычно неактивен, но в условиях, снижающих концентрацию АТФ в цитозоле, таких как ишемия, каналы открываются и пропускают наружный ток. Эти каналы также блокируются n-3 ПНЖК (67). Однако не все каналы K + подвержены воздействию n-3 ПНЖК. На входящий канал выпрямителя K + , по-видимому, не влияют n-3 ПНЖК (65,66). Поскольку эти каналы активируются гиперполяризацией, нормальный или слегка деполяризованный мембранный потенциал сохраняется, даже если другие каналы K + заблокированы.

    Двухпористые каналы K + представляют собой класс каналов, которые в последнее время привлекли внимание из-за нескольких уникальных характеристик. Одним из первых был обнаружен канал TRAAK. Этот канал выходящего тока K + стимулируется АА, а также кислым pH (68), что может помочь в ишемической среде. Недавно обнаруженный член этого двухпористого семейства — ТРЕК-1. Он также стимулируется ПНЖК и пониженным pH, но, по-видимому, активируется еще более широким спектром стимулов.Чистым эффектом активации этих каналов является сокращение потенциала действия или гиперполяризация. Это может помочь снизить возбудимость сердца и ограничить высвобождение Ca 2+ .

    Насосы и переносчики ионов сарколеммаля:

    Во время ишемии внутриклеточный H + накапливается при анаэробном метаболизме. Это стимулирует обменник Na + / H + (NHE) к удалению H + из клетки в обмен на Na + .Сопутствующий рост внутриклеточного Na + стимулирует обратный режим работы обменника Na + / Ca 2+ (NCX), в результате чего три иона Na + удаляются из клетки в обмен на вход одного Ca 2+ ион. Это приводит к аритмиям и / или гибели клеток (). Исходя из стехиометрии NCX, его поступательное движение (Ca 2+ наружу) приводит к чистому потоку входящего заряда. Когда внутриклеточная концентрация Na + уменьшается, а внутриклеточная концентрация Ca 2+ увеличивается, обменник будет работать в прямом режиме.Электрогенное действие NCX может приводить к кратковременным деполяризациям, которые являются механизмом отложенных постдеполяризаций, субстратом для torsade de pointes.

    Основные ионные каналы и переносчики в клетке миокарда. Обменник Na + / Ca 2+ (NCX) и кальциевая АТФаза саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA) обычно отвечают за экструзию Ca 2+ после каждого сокращения (A) , но во время ишемии (B) , отсутствие O 2 ограничивает продукцию АТФ и, таким образом, функцию Na + / K + АТФазы (NAK) и SERCA.Поглощение Ca 2+ посредством SERCA ингибируется, и NCX функционирует в обратном порядке, чтобы компенсировать и удалить Na + , но вводит Ca 2+ в клетку, что приводит к перегрузке Ca 2+ и последующей контрактуре и / или потенциально летальные аритмии. [Ca 2+ ] i внутриклеточная концентрация Ca 2+ ; НАК Na + , К + АТФаза; RyR рианодиновый рецептор

    Хотя исследования ограничены, n-3 ПНЖК, по-видимому, ингибируют NHE.Однако этот ингибирующий эффект ограничивается более длинными ЖК n-3, поскольку АЛК не влияет на обменник (69). В отличие от NHE, NCX в значительной степени стимулируется ALA (70). Авторы предположили, что отрицательный заряд свободных ЖК способствует связыванию Ca 2+ с обменником и увеличивает обменные курсы. Однако влияние более длинных n-3 ПНЖК на NCX остается неясным.

    ПНЖК подавляют активность АТФазы Na + / K + (71). Этот эффект не принесет пользы.Уровни внутриклеточного Na + будут повышаться при ингибировании насоса Na + , и это будет стимулировать обратный обмен Na + / Ca 2+ и повысить внутриклеточную концентрацию Ca 2+ с потенциально повреждающими эффектами.

    Сердечный SR:

    Многие типы аритмий возникают из-за ненормального обращения с Ca 2+ , а не из-за изменений электрической возбудимости. Поскольку SR является критическим сайтом внутри кардиомиоцита для регуляции внутриклеточного Ca 2+ , также важно учитывать влияние n-3 PUFA на функцию SR.SR накапливает кальций, который высвобождается во время сокращения. В ответ на запуск Ca 2+ , проходящего через VGSC, Ca 2+ высвобождается в цитозоль через рианодин-чувствительные каналы в SR. Кальций отвечает за активацию многих внутриклеточных ферментов и сигнальных каскадов, а также играет ключевую роль в сокращении мышц. Для поддержания правильного ритма Ca 2+ должен выводиться из цитозоля после сокращения. Большая часть Ca 2+ возвращается в SR через кальциевую АТФазу саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA), а остальное выводится через NCX.Насос SERCA регулируется фосфоламбаном. Фосфоламбан должен быть фосфорилирован, чтобы обеспечить захват Ca 2+ в SR через SERCA.

    Во время ишемии повреждение кардиомиоцитов может привести к клеточной нестабильности из-за изменения регуляции вызванного Ca 2+ высвобождения Ca 2+ из SR. Увеличение цитозольного Ca 2+ может активировать фосфолипазы, которые отщепляют фосфолипиды от клеточной мембраны (72). В зависимости от содержания ЖК в мембране, n-3 ПНЖК могут высвобождаться, чтобы оказывать свое влияние на близлежащие каналы, потенциально восстанавливая некоторую электрическую стабильность в клетке.ПНЖК также напрямую ингибируют канал высвобождения Ca 2+ SR, рецептора рианодина (RyR) (73). Это важно, особенно в постишемических условиях, когда SR перегружен Ca 2+ . В модели повышенного внутриклеточного Ca 2+ добавление EPA к кардиомиоцитам уменьшало частоту спонтанных волн Ca 2+ из SR, но немного увеличивало общее количество Ca 2+ , которое высвобождалось с каждой волной (73, 74). Чистым эффектом было уменьшение внутриклеточного Ca 2+ , высвобождаемого из SR за тот же период времени по сравнению с контролями.Ингибирование RyR EPA было очевидным, когда n-3 PUFA были удалены из раствора, и частота спонтанных волн Ca 2+ увеличилась по сравнению с контрольными уровнями (74). Это указывает на то, что SR содержит повышенное количество Ca 2+ и что EPA напрямую ингибирует его высвобождение через RyR. Причиной более высоких, чем обычно, запасов Ca 2+ может быть либо повышенное поглощение Ca 2+ через SERCA, либо уменьшенная утечка Ca 2+ из SR.

    Молекулярный механизм, с помощью которого n-3 ПНЖК и другие ПНЖК проявляют свои антиаритмические эффекты в мембране, неизвестен. Тем не менее, способ действия может быть одним из двух. Во-первых, ПНЖК может напрямую взаимодействовать с участком белка, ответственным за транспортировку ионов, что влияет на его способность функционировать. Альтернативно, на функцию встроенного в мембрану белка косвенно влияет липидный бислой. Относительный вклад прямого действия ПНЖК на мембранный белок по сравнению с косвенными эффектами, достигаемыми за счет общего эффекта разупорядочения мембранного бислоя, все еще неясен.Тем не менее, несколько линий доказательств позволяют предположить, что первый вариант с большей вероятностью даст наибольший эффект:

    • Нанесение ПНЖК на внутреннюю или внешнюю сторону клеточной мембраны может определить степень их воздействия (75). Это предполагает, что FA действуют непосредственно на определенном участке канала, который присутствует только на одной поверхности.

    • Введение ПНЖК может блокировать специфическое связывание радиолиганда с натриевым каналом, предполагая конкуренцию за конкретный сайт взаимодействия (76).

    • Одноточечная мутация, индуцированная в натриевом канале, экспрессируемом в эмбриональных клетках почек человека, значительно уменьшила эффект EPA на ингибирование натриевого тока (77). Это, пожалуй, лучшая поддержка фармакологического сайта взаимодействия ПНЖК.

    • Опосредованные ПНЖК эффекты меняются на противоположные после добавления к мембране делипидированного бычьего сывороточного альбумина (55,62,73,76,78). Обратимость эффектов, опосредованных ПНЖК, предполагает, что ЖК действуют непосредственно на белок, поскольку не следует ожидать, что ЖК, включенные в мембрану, будут так легко улавливаться добавлением делипидированного бычьего сывороточного альбумина (76).

    • Поскольку разные ПНЖК оказывают совершенно разные эффекты на ионные каналы и обменники, их простое включение в мембрану и изменение текучести мембраны не является основным механизмом действия. Если бы это был просто вопрос текучести мембраны, АК, сильно «изогнутые» n-6 ПНЖК, должны были вносить значительный вклад в текучесть мембран и приводить к тем же эффектам, что и длинноцепочечные n-3 ПНЖК. Во многих случаях это так, но в некоторых случаях АА не дает таких же эффектов (61,66).Возможно, АК превращается в другие метаболиты эйкозаноидов, тогда как, например, ДГК не всегда превращается в другие продукты и имеет больший потенциал для проявления своих эффектов как свободная ПНЖК. Использование неметаболизируемого аналога АК эйкозатетраиновой кислоты может помочь определить прямые эффекты АК (66).

    • Концентрации ПНЖК, которые значительно изменяют ионные токи, обычно слишком низки, чтобы вызвать изменение общей текучести мембраны за счет изменения упаковки фосфолипидов мембраны (78).

    Несмотря на приведенные выше доказательства, все еще есть основания полагать, что действие ПНЖК достигается за счет эффекта непрямого разупорядочения мембран. Например, хотя экспериментальные концентрации ПНЖК обычно считаются слишком низкими, чтобы вызвать изменения текучести мембраны по всей мембране (78), они потенциально могут изменить состав микродоменов, непосредственно окружающих ионные каналы. Изменения в упаковке фосфолипидов в областях, непосредственно окружающих белок, могут иметь прямое отношение к его конформации и, следовательно, к функции (79–81).Исследования, в которых изменялась текучесть мембран, дали результаты, поразительно похожие на эффекты ПНЖК на ионные каналы (82). Кроме того, в том же исследовании, в котором сердечные натриевые токи подавлялись n-3 ПНЖК, добавление разжижающего мембрану агента (бензилового спирта) приводило к почти одинаковому подавлению пикового тока Na + и увеличению порогов активации каналов (82). Точно так же ингибирование канала Ca 2+ L-типа с помощью DHA соответствовало тому же самому агенту (64).Большое количество работ посвящено исследованию влияния жесткости мембраны на функцию каналов (80). Кажется, прямая связь существует. Как правило, степень текучести мембраны связана со степенью ненасыщенности ЖК.

    Полиненасыщенные жирные кислоты и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания

    Антиатерогенное действие n-3 ЖК

    Атеросклероз — воспалительное заболевание сосудистой системы. Факторы питания играют значительную роль в развитии атеросклероза.Потребление длинноцепочечных n-3 ПНЖК продемонстрировало антиатерогенный эффект в экспериментальных и эпидемиологических исследованиях (20–22). Недавнее исследование по профилактике коронарного атеросклероза путем вмешательства с морскими жирными кислотами омега-3 (SCIMO [22]) продемонстрировало, что потребление 1,65 г / день добавки с рыбьим жиром пациентами с ИБС привело к меньшему прогрессированию и большей регрессии коронарных атеросклеротических бляшек. . Однако этот эффект не наблюдался в сонных артериях, что позволяет предположить, что n-3 ПНЖК могут оказывать различное действие в разных сосудистых руслах (22).Результаты исследования семи стран (14) показали обратную зависимость между потреблением рыбы и ИБС, в то время как исследование специалистов здравоохранения (16) не обнаружило никакой связи. Диетическая АЛК продемонстрировала положительный эффект на ИБС в исследовании специалистов в области здравоохранения (16), но этот результат не наблюдался в голландской когорте из исследования семи стран (2). Единственное исследование, показавшее отрицательное влияние потребления рыбы на ИБС, было проведено в Финляндии, но на эти результаты могло повлиять загрязнение рыбы ртутью (16).

    n-3 ПНЖК оказывают антиатерогенное действие за счет одного или комбинации нескольких потенциальных механизмов. Они могут оказывать свое влияние на атерогенез, изменяя профиль циркулирующих липидов; изменение физико-химической функции клеточных мембран, тем самым влияя на биосинтез эйкозаноидов, передачу сигналов клеток и экспрессию генов; и модулирование пролиферации и миграции клеток гладких мышц сосудов.

    Влияние n-3 ПНЖК на циркулирующий липидный профиль:

    Многие эпидемиологические и диетические вмешательства показали, что потребление n-3 ПНЖК значительно изменяет липидный профиль сыворотки.Существует сильная обратная зависимость между потреблением n-3 ПНЖК и концентрацией триацилглицерина (ТГ) в плазме крови (23). У голландских мужчин, которые потребляли примерно 30 г / день рыбы в течение длительного периода времени, концентрации ТГ в сыворотке крови были ниже по сравнению с контрольной группой (15). Обследование состояния здоровья инуитов в Нунавике, Канада, которые традиционно потребляют большое количество морской пищи, богатой n-3 ПНЖК, выявило аномально высокие концентрации фосфолипидов n-3 в плазме (24). Отрицательная корреляция между n-3 ПНЖК и уровнями ТГ в плазме, а также положительная связь с уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) может объяснить низкий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый в этой популяции (24).Интересно, что также было обнаружено повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (24). Повышенный уровень холестерина в плазме давно ассоциируется с повышенным риском атеросклероза. Это может помочь объяснить кардиозащитный эффект ПНЖК. Однако антиатерогенный эффект добавок n-3 ПНЖК не всегда связан с изменением общего уровня холестерина в плазме (23,25,26). Исследования диетических вмешательств показывают, что уровни холестерина ЛПНП повышаются при добавлении n-3 ПНЖК в зависимости от дозы (24,25,27,28).Уровни ЛПВП также могут быть изменены рыбьим жиром. Nilsen et al (7) показали значительное снижение общего холестерина и значительное увеличение холестерина ЛПВП после приема рыбьего жира. Сопутствующее повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с увеличением холестерина ЛПНП часто оставляет неизменным отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП, распространенную меру атерогенного риска (16,24,25). Эти данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК снижают развитие атеросклероза за счет иных механизмов, помимо снижения холестерина ЛПНП.

    Повышение уровня холестерина ЛПНП от добавок n-3 ПНЖК, по-видимому, связано с увеличением размера частиц ЛПНП, а не с количеством молекул ЛПНП. n-3 ПНЖК модифицируют состав холестерина ЛПНП, увеличивая аполипопротеин B и снижая уровни липопротеинов, что приводит к менее атерогенной молекуле (28). Гипотриацилглицеринемический эффект и последующее повышение холестерина ЛПНП, наблюдаемое при добавлении n-3 ПНЖК, может быть связано с изменением метаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).Недавнее исследование диетических вмешательств подтвердило, что n-3 ПНЖК снижают уровни ТГ в плазме и аполипопротеина B ЛПОНП (26). Размер пула VLDL уменьшился из-за снижения печеночной секреции VLDL и увеличения конверсии VLDL в LDL (26).

    Влияние n-3 ПНЖК на клеточные мембраны:

    Повышенное потребление EPA и DHA неизбежно приводит к большему включению этих ЖК в циркулирующие липиды и в ткани. n-3 ПНЖК могут заменять n-6 ПНЖК в фосфолипидах клеточной мембраны, тем самым изменяя физико-химические свойства мембраны (2).Физико-химические изменения свойств мембран могут прямо или косвенно влиять на функцию мембраносвязанных рецепторов, ионных каналов и ферментов, а также влиять на нижестоящие сигнальные пути, которые будут иметь прямое влияние на функцию сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток (29). На продукцию эйкозаноидов также влияет состав ЖК мембраны.

    Изменение профиля эйкозаноидов может иметь важные последствия для воспаления (30). Эйкозаноиды, 20-углеродные ЖК, полученные из n-6 и n-3 EFA за счет добавления атомов кислорода в цепи ЖК, оказывают широкий спектр мощных гормоноподобных действий на различные ткани.Семейства эйкозаноидов, включая простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, влияют на многие биологические активности, такие как агрегация тромбоцитов, сокращение гладких мышц и воспалительные реакции. ПНЖК n-3 и n-6 с 20 атомами углерода конкурируют за ферменты циклооксигеназы (COX) и липооксигеназы. Эйкозаноиды 2-го и 4-го рядов, полученные из n-6 ПНЖК, более биологически активны, чем эйкозаноиды 3-го и 5-го рядов, полученные из n-3 ПНЖК. Тромбоксан А 2 (TxA 2 ), метаболит арахидоновой кислоты (АК), является сильнодействующим вазоконстриктором и агрегатором тромбоцитов.Рыбий жир ингибирует TxA 2 in vitro и in vivo (31). Производные n-3 также снижают сродство рецептора TxA 2 к TxA 2 , тем самым дополнительно ингибируя агрегацию тромбоцитов, индуцированную TxA 2 (32). Повышенное потребление n-3 ПНЖК приводит к большему включению n-3 ПНЖК в фосфолипиды клеточных мембран, что в конечном итоге приводит к образованию большего количества эйкозаноидов, производных от n-3. Это приводит к одновременному снижению провоспалительных эйкозаноидов, производных n-6 ПНЖК, поскольку n-3 ПНЖК могут конкурентно ингибировать превращение АК в провоспалительные эйкозаноиды.n-3 PUFA действуют как потенциальные субстраты COX, снижая сродство фермента COX к n-6 PUFA и подавляя продукцию n-6 эйкозаноидных медиаторов воспаления (2,33).

    Эндотелий сосудов также изменяется при приеме n-3 ПНЖК. Вазоактивные вещества и факторы роста высвобождаются эндотелием сосудов, которые активируют иммунные клетки, транскрипцию генов и функции, участвующие в регуляции адгезии моноцитов, воспаления, роста сосудистых клеток, миграции клеток и тонуса сосудов (34).В ответ на стресс или травму эндотелий может стать дисфункциональным и подверженным атерогенезу. Эндотелий становится проадгезивным за счет индуцированной цитокинами активации эндотелия, что важно для инициации и прогрессирования атеросклероза, поскольку он обеспечивает поверхностную экспрессию молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и секрецию растворимых провоспалительных продуктов, таких как интерлейкины-1 и -4, фактор некроза опухоли. , молекула адгезии сосудистых клеток-1, факторы роста тромбоцитов (PDGF) и хемоаттрактантные белки моноцитов (35).Поскольку большинство молекул адгезии не экспрессируются в базовых условиях, активация эндотелия, индуцированная цитокинами, требует инициации транскрипции гена. Ядерный фактор каппа B (NFκB), регуляторный белок гена, участвующий в развитии атеросклероза, может активировать транскрипцию генов и экспрессию молекул адгезии (35,36).

    n-3 ПНЖК могут модулировать атерогенез путем ингибирования сигнальных событий, связанных с активацией эндотелия. Экспрессия молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и растворимых провоспалительных белков ингибируется, когда n-3 ПНЖК изменяют экспрессию и продукцию цитокинов макрофагов (21,35–39).Этот модулирующий эффект n-3 ПНЖК на экспрессию генов связан с параллельным снижением уровней стационарной информационной РНК (мРНК) проатерогенных молекул (35,38). Величина ингибирующего эффекта n-3 ПНЖК на активацию эндотелия связана со степенью включения n-3 ПНЖК в клеточные липиды. Пищевые добавки могут вызывать достаточно большое повышение концентрации DHA, чтобы наблюдать заметные эффекты в исследованиях in vitro (33,36). Точные механизмы ингибирующего действия n-3 ПНЖК на активацию эндотелия неизвестны.Однако снижение стационарных уровней молекулы адгезии и мРНК фактора роста n-3 ПНЖК сохраняется после активации адгезии. Кроме того, эффекты n-3 PUFA возникают до трансляции мРНК в белки и не зависят от активации рецептора (37,38).

    Множественные двойные связи n-3 ПНЖК могут оказывать прямое физическое влияние на экспрессию провоспалительных веществ, индуцированную NFκB. Двойные связи могут инактивировать супероксид-анионы, которые образуются на ранней стадии цитокин-индуцированной внутриклеточной передачи сигнала, тем самым ингибируя образование перекиси водорода, которая непосредственно отвечает за активацию NFκB и индукцию экспрессии молекул адгезии (35).

    n-3 ПНЖК также проявляют антиатерогенные эффекты за счет прямой модуляции производства и высвобождения оксида азота (NO) (31,40). NO синтезируется из L-аргинина NO-синтазами, в частности эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазами. NO регулирует расслабление сосудов и подавляет ключевые атеросклеротические процессы, такие как агрегация тромбоцитов, адгезия моноцитов, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов (VSMC). Клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК улучшают функцию эндотелия, остаются неясными.Однако недавние сообщения предполагают, что n-3 ПНЖК усиливают продукцию NO в eNOS и iNOS. Транслокация и активация eNOS, индуцированная EPA, приводит к эндотелий-зависимой вазорелаксации (41). DHA увеличивает продукцию NO, усиливая экспрессию мРНК iNOS, индуцированную интерлейкином-1β, в VSMC за счет активации сигнального каскада митоген-активируемой протеинкиназы p44 / 42 (29,42).

    Влияние ПНЖК на пролиферацию и миграцию VSMC:

    Миграция и пролиферация VSMC вызывают гиперплазию интимы, которая способствует развитию атерогенных поражений.Активированные тромбоциты агрегируют в участках эндотелиальной дисфункции и высвобождают пептидные факторы роста, такие как PDGF, и непептидные факторы роста, такие как серотонин (5-HT) и аденозиндифосфат (ADP). Предыдущие исследования показали, что PDGF, 5-HT, ADP и TxA 2 могут стимулировать пролиферацию VSMC (39). Хотя эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК могут снижать как пролиферацию VSMC, так и возбудимость VSMC, очень мало исследований продемонстрировали клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК модулируют VSMC.n-3 ПНЖК могут ингибировать пролиферацию VSMC посредством множественных путей передачи сигнала, которые модулируют факторы роста. Альтернативно, EPA и DHA блокируют 5-HT-индуцированную пролиферацию VSMC из-за увеличения уровней мРНК рецептора 5-HT 2 (39). n-3 ПНЖК также ингибируют рецепторное связывание PDGF, снижая экспрессию мРНК ранних генов, участвующих в развитии атеросклероза (2).

    Антиагрегационные эффекты n-3 ПНЖК

    Сужение кровеносных сосудов из-за атеросклеротической бляшки может создать условия, при которых тромб может более легко блокировать кровоток и вызывать инфаркт миокарда.Как описано ранее, n-3 PUFA конкурируют за те же ферменты удлинения и десатурации, что и n-6 PUFA. В то время как эйкозаноиды, полученные из обоих родительских ЖК, являются прогрегационными, эйкозаноиды, полученные из АК (2-й и 4-й ряды), обладают в 100 раз большей активностью, чем эйкозаноиды, полученные из EPA (3-й и 5-й ряды). Следовательно, метаболиты EPA обычно считаются антиагрегационными. Улучшенный баланс между AA и EPA может снизить вероятность образования сгустков.

    Для наблюдения эффекта обогащения рациона n-3 ПНЖК использовалось множество моделей.Эксперименты, в которых в рацион добавлялись насыщенные жиры или ПНЖК (n-3 или n-6), показали поразительные результаты. В ответ на АДФ агрегация тромбоцитов была значительно увеличена в плазме, полученной от кроликов, потребляющих диету, богатую n-6, по сравнению с группами, получавшими n-3, потребляющими рыбий жир (EPA и DHA) или льняное масло (ALA) (43). Эта повышенная агрегация была даже больше, чем наблюдаемая в группе кокосового масла (насыщенные жиры). Те же тенденции наблюдаются, когда активация тромбоцитов инициируется коллагеном, но не тромбином (43).Тормозящие эффекты агрегации тромбоцитов были напрямую связаны с составом ЖК липидов тромбоцитов. Также было высказано предположение, что влияние ПНЖК на вязкость мембран может влиять на активность белков в мембранах тромбоцитов, которые участвуют в агрегации в качестве рецепторов или ферментов.

    Несмотря на то, что он полезен для предотвращения потенциальной блокировки кровеносного сосуда тромбом, крайнее ингибирование механизмов свертывания крови может иметь побочные эффекты. Сообщалось об увеличении времени кровотечения у людей при повышенном потреблении рыбьего жира (44,45), но не льняного масла (46).Имеются некоторые анекдотические свидетельства того, что люди, принимавшие ацетилсалициловую кислоту и добавки n-3, испытывали гематурию и спонтанные носовые кровотечения, вероятно, в результате серьезного воздействия на агрегацию тромбоцитов (47).

    Антиаритмические эффекты n-3 ПНЖК

    Первоначальные эксперименты, проведенные на изолированных сердцах в начале 1980-х годов, показали, что ПНЖК противодействуют снижению порога желудочковой аритмии при гипоксии (48). Животные, потреблявшие n-3 ПНЖК, демонстрировали значительное уменьшение или даже устранение аритмий по сравнению с контрольными группами (49,50).Прямая внутривенная инъекция эмульсии концентрированного рыбьего жира доказала свою эффективность в предотвращении фатальной фибрилляции желудочков у собак, подвергшихся нагрузочным тестам после перевязки коронарной артерии (51). Последующие исследования показали, что инъекции очищенных EPA и DHA, а также исходного n-3, ALA, в равной степени защищают от фибрилляции желудочков (52). Антиаритмические эффекты рыбьего жира n-3 были также продемонстрированы на нечеловеческих приматах (53). Некоторые исследования сообщают о снижении частоты сердечных аритмий в группах, получавших добавку n-6 ПНЖК (50,54), тогда как другие не показали защитного эффекта (49).Разница в результатах может быть связана с продолжительностью испытаний кормления, поскольку после четырех недель кормления не наблюдалось никакого эффекта по сравнению с 10 или 12 неделями кормления. Однако защитные эффекты от n-3 ПНЖК постоянно выше, чем от n-6 PUFA. Впоследствии большая часть работы была сосредоточена на n-3 ПНЖК, содержащихся в рыбьем жире, EPA и DHA, из-за неопровержимых эпидемиологических данных, связывающих потребление жирной рыбы с уменьшением сердечно-сосудистых заболеваний.

    Мембрана сарколеммы содержит множество ионных каналов, теплообменников и насосов, важных для проведения потенциалов действия и поддержания ионных градиентов.Управляемые напряжением натриевые каналы (VGSC), калиевые каналы и кальциевые каналы отвечают за инициирование, продолжительность и распространение потенциала действия. Влияние n-3 ПНЖК на эти белки суммировано в. Как правило, в культивируемых кардиомиоцитах новорожденных перфузия ПНЖК n-3 и n-6 повышает пороговый потенциал, необходимый для стимуляции потенциала действия, снижает мембранный потенциал покоя и сокращает продолжительность потенциала действия (55). Все эти эффекты могут помочь сердцу поддерживать электрическую стабильность во время ишемии и снизить вероятность аритмогенеза.

    ТАБЛИЦА 1

    Сводная информация о влиянии полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (ПНЖК) на ионные каналы и переносчики

    Канал / переносчик Протестировано ПНЖК омега-3 Влияние на проводимость / активность Ссылка (-а)
    SL
    VGSC ALA ↓ (56,57,83)
    EPA ↓ (56, 57,77,83)
    DHA ↓ (57,82,83)
    Ca 2+ L-образный ALA ↑ * ↓ † (59) † (84) *
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    I до ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (57,65)
    DHA ↓ (57,65)
    I K ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (65)
    DHA ↓ (65)
    I K1 ALA Нет (65)
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    I sus EPA ↓ (66)
    DHA ↓ (66)
    K ATP ALA ↓ (67)
    TRAAK EPA ↑ ( 85)
    DHA ↑ (85)
    TREK EPA ↑ (85)
    DHA ↑ (85)
    NHE EPA ↓ (69)
    DHA ↓ (69)
    NCX ALA ↑ (70)
    SR
    RyR EPA ↓ в открытом состоянии (73,74)
    SERCA EPA ↓ (86)
    DHA ↓ (86)
    90 401
    Na
    + каналы:

    Обработка неонатальных кардиомиоцитов ПНЖК увеличивает порог напряжения, необходимый для открытия канала Na + (55).Повышение порога активации канала Na + сделало бы клетку менее склонной к спонтанной стимуляции, которая могла бы вызвать аритмию. Пиковый ток Na + также значительно снижается n-3 ПНЖК (56,57).

    Острые эксперименты in vitro обнаружили ингибирующие эффекты n-3 ПНЖК на сердечные токи Na + , которые замедляли бы скорость проводимости и позволяли развиваться аритмогенным возвратным цепям. Это, конечно, потенциально опасно.Теоретически нацеливание и ингибирование VGSC было жизнеспособной стратегией при разработке антиаритмических препаратов. Однако исследование подавления сердечной аритмии продемонстрировало более высокую частоту смерти у пациентов, получавших препараты класса I, по сравнению с плацебо (58). Несмотря на это, очевидно, что n-3 ПНЖК безопасны. Подобно амиодарона хлориду, наиболее эффективному в настоящее время препарату для лечения сердечных аритмий, n-3 ПНЖК оказывают блокирующее действие не только на сердечные каналы Na + , но также на каналы Ca 2+ и K + , которые являются обсуждается ниже.Этот широкий эффект может быть частью причины, по которой n-3 ПНЖК обладают таким мощным антиаритмическим действием.

    Ca
    2+ каналы:

    L-тип Ca 2+ ток играет очень важную роль в плато сердечного потенциала действия (фаза 2) и сильно влияет на его продолжительность. Обычно Ca 2+ проникает в клетку через потенциалзависимые каналы Ca 2+ и запускает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума (SR), который необходим для сокращения сердца.Сообщенные эффекты n-3 ПНЖК на канал Ca 2+ L-типа различны, но показывают либо снижающийся эффект, либо отсутствие эффекта на токи Ca 2+ . Например, некоторые данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК напрямую ингибируют ток Ca 2+ через каналы Ca 2+ L-типа (59,60). Это ингибирование может снизить частоту высвобождения Ca 2+ из SR и действовать для ограничения перегрузки Ca 2+ . В других исследованиях, которые не наблюдали прямого воздействия n-3 ПНЖК на ток L-типа Ca 2+ , все же обнаружено взаимодействие с каналом, связанное с поддержанием нормальной функции в присутствии агонистов или антагонистов каналов.В неонатальных кардиомиоцитах DHA была способна блокировать эффекты агониста канала Ca 2+ L-типа Bay K8664 и антагониста нитрендипина (61,62). Однако DHA не блокирует действие антагонистов каналов L-типа Ca 2+ верапамила хлорида {подтверждают} и дилтиазема хлорида (61). Поскольку последние два препарата блокируют канал в сайтах, отличных от сайта связывания дигидропиридина (63), это, по-видимому, является убедительным доказательством взаимодействия n-3 PUFA с каналом Ca 2+ L-типа в функционально связанном, но другом сайте. , что может повлиять на связывание с дигидропиридиновым сайтом.Точно так же во взрослых клетках DHA почти полностью предотвращает действие изопротеренола гидрохлорида (64). Интересно, что в этом исследовании введение только DHA не привело к блокаде тока Ca 2+ . Скорее, каналы регулируются для обеспечения надлежащего притока Ca 2+ , необходимого для нормального высвобождения Ca 2+ из SR.

    K
    + каналы:

    K + каналы в значительной степени отвечают за определение продолжительности сердечного потенциала действия и поддержание клеточного потенциала покоя.Каналы запаздывания выпрямителя (I K ) в первую очередь ответственны за реполяризацию клеток в более поздних фазах сердечного потенциала действия. ПНЖК могут ингибировать каналы I K , что приведет к продлению потенциала действия и увеличению рефрактерности сердца. Это помогло бы предотвратить механизмы повторного входа аритмии, потому что повторно входящие цепи не могут действовать в рефрактерной ткани. Однако концентрации ПНЖК, необходимые для того, чтобы оказывать такое же ингибирующее действие на I K , что и для, примерно в четыре раза больше, чем для натриевого тока, и в 20 раз больше, чем для Ca 2+ (59,65).Это предполагает, что ПНЖК оказывают наибольший антиаритмический эффект за счет воздействия на каналы Ca 2+ , за которыми следуют каналы Na + и удаленно — каналы K + .

    Переходные внешние каналы K + также блокируются ПНЖК (57,65,66). Эти каналы K + отвечают за очень быстрый и большой направленный наружу ток K + , который противодействует входящему потоку Ca 2+ и Na + , который деполяризует клетку.Паз, наблюдаемый на фазе 1 потенциала действия, характеризует ток через этот канал. Другой канал K + , более устойчивый, чем переходные внешние каналы K + , также активируемый при деполяризации, известен как I sus . Он также ингибируется DHA (66). Оба этих наружных тока играют ключевую роль в реполяризации клетки, и их блокада приводит к продлению потенциала действия. Как упоминалось ранее, повышенная рефрактерность ткани будет препятствовать созданию возвратных цепей.

    Чувствительный к АТФ канал K + обычно неактивен, но в условиях, снижающих концентрацию АТФ в цитозоле, таких как ишемия, каналы открываются и пропускают наружный ток. Эти каналы также блокируются n-3 ПНЖК (67). Однако не все каналы K + подвержены воздействию n-3 ПНЖК. На входящий канал выпрямителя K + , по-видимому, не влияют n-3 ПНЖК (65,66). Поскольку эти каналы активируются гиперполяризацией, нормальный или слегка деполяризованный мембранный потенциал сохраняется, даже если другие каналы K + заблокированы.

    Двухпористые каналы K + представляют собой класс каналов, которые в последнее время привлекли внимание из-за нескольких уникальных характеристик. Одним из первых был обнаружен канал TRAAK. Этот канал выходящего тока K + стимулируется АА, а также кислым pH (68), что может помочь в ишемической среде. Недавно обнаруженный член этого двухпористого семейства — ТРЕК-1. Он также стимулируется ПНЖК и пониженным pH, но, по-видимому, активируется еще более широким спектром стимулов.Чистым эффектом активации этих каналов является сокращение потенциала действия или гиперполяризация. Это может помочь снизить возбудимость сердца и ограничить высвобождение Ca 2+ .

    Насосы и переносчики ионов сарколеммаля:

    Во время ишемии внутриклеточный H + накапливается при анаэробном метаболизме. Это стимулирует обменник Na + / H + (NHE) к удалению H + из клетки в обмен на Na + .Сопутствующий рост внутриклеточного Na + стимулирует обратный режим работы обменника Na + / Ca 2+ (NCX), в результате чего три иона Na + удаляются из клетки в обмен на вход одного Ca 2+ ион. Это приводит к аритмиям и / или гибели клеток (). Исходя из стехиометрии NCX, его поступательное движение (Ca 2+ наружу) приводит к чистому потоку входящего заряда. Когда внутриклеточная концентрация Na + уменьшается, а внутриклеточная концентрация Ca 2+ увеличивается, обменник будет работать в прямом режиме.Электрогенное действие NCX может приводить к кратковременным деполяризациям, которые являются механизмом отложенных постдеполяризаций, субстратом для torsade de pointes.

    Основные ионные каналы и переносчики в клетке миокарда. Обменник Na + / Ca 2+ (NCX) и кальциевая АТФаза саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA) обычно отвечают за экструзию Ca 2+ после каждого сокращения (A) , но во время ишемии (B) , отсутствие O 2 ограничивает продукцию АТФ и, таким образом, функцию Na + / K + АТФазы (NAK) и SERCA.Поглощение Ca 2+ посредством SERCA ингибируется, и NCX функционирует в обратном порядке, чтобы компенсировать и удалить Na + , но вводит Ca 2+ в клетку, что приводит к перегрузке Ca 2+ и последующей контрактуре и / или потенциально летальные аритмии. [Ca 2+ ] i внутриклеточная концентрация Ca 2+ ; НАК Na + , К + АТФаза; RyR рианодиновый рецептор

    Хотя исследования ограничены, n-3 ПНЖК, по-видимому, ингибируют NHE.Однако этот ингибирующий эффект ограничивается более длинными ЖК n-3, поскольку АЛК не влияет на обменник (69). В отличие от NHE, NCX в значительной степени стимулируется ALA (70). Авторы предположили, что отрицательный заряд свободных ЖК способствует связыванию Ca 2+ с обменником и увеличивает обменные курсы. Однако влияние более длинных n-3 ПНЖК на NCX остается неясным.

    ПНЖК подавляют активность АТФазы Na + / K + (71). Этот эффект не принесет пользы.Уровни внутриклеточного Na + будут повышаться при ингибировании насоса Na + , и это будет стимулировать обратный обмен Na + / Ca 2+ и повысить внутриклеточную концентрацию Ca 2+ с потенциально повреждающими эффектами.

    Сердечный SR:

    Многие типы аритмий возникают из-за ненормального обращения с Ca 2+ , а не из-за изменений электрической возбудимости. Поскольку SR является критическим сайтом внутри кардиомиоцита для регуляции внутриклеточного Ca 2+ , также важно учитывать влияние n-3 PUFA на функцию SR.SR накапливает кальций, который высвобождается во время сокращения. В ответ на запуск Ca 2+ , проходящего через VGSC, Ca 2+ высвобождается в цитозоль через рианодин-чувствительные каналы в SR. Кальций отвечает за активацию многих внутриклеточных ферментов и сигнальных каскадов, а также играет ключевую роль в сокращении мышц. Для поддержания правильного ритма Ca 2+ должен выводиться из цитозоля после сокращения. Большая часть Ca 2+ возвращается в SR через кальциевую АТФазу саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA), а остальное выводится через NCX.Насос SERCA регулируется фосфоламбаном. Фосфоламбан должен быть фосфорилирован, чтобы обеспечить захват Ca 2+ в SR через SERCA.

    Во время ишемии повреждение кардиомиоцитов может привести к клеточной нестабильности из-за изменения регуляции вызванного Ca 2+ высвобождения Ca 2+ из SR. Увеличение цитозольного Ca 2+ может активировать фосфолипазы, которые отщепляют фосфолипиды от клеточной мембраны (72). В зависимости от содержания ЖК в мембране, n-3 ПНЖК могут высвобождаться, чтобы оказывать свое влияние на близлежащие каналы, потенциально восстанавливая некоторую электрическую стабильность в клетке.ПНЖК также напрямую ингибируют канал высвобождения Ca 2+ SR, рецептора рианодина (RyR) (73). Это важно, особенно в постишемических условиях, когда SR перегружен Ca 2+ . В модели повышенного внутриклеточного Ca 2+ добавление EPA к кардиомиоцитам уменьшало частоту спонтанных волн Ca 2+ из SR, но немного увеличивало общее количество Ca 2+ , которое высвобождалось с каждой волной (73, 74). Чистым эффектом было уменьшение внутриклеточного Ca 2+ , высвобождаемого из SR за тот же период времени по сравнению с контролями.Ингибирование RyR EPA было очевидным, когда n-3 PUFA были удалены из раствора, и частота спонтанных волн Ca 2+ увеличилась по сравнению с контрольными уровнями (74). Это указывает на то, что SR содержит повышенное количество Ca 2+ и что EPA напрямую ингибирует его высвобождение через RyR. Причиной более высоких, чем обычно, запасов Ca 2+ может быть либо повышенное поглощение Ca 2+ через SERCA, либо уменьшенная утечка Ca 2+ из SR.

    Молекулярный механизм, с помощью которого n-3 ПНЖК и другие ПНЖК проявляют свои антиаритмические эффекты в мембране, неизвестен. Тем не менее, способ действия может быть одним из двух. Во-первых, ПНЖК может напрямую взаимодействовать с участком белка, ответственным за транспортировку ионов, что влияет на его способность функционировать. Альтернативно, на функцию встроенного в мембрану белка косвенно влияет липидный бислой. Относительный вклад прямого действия ПНЖК на мембранный белок по сравнению с косвенными эффектами, достигаемыми за счет общего эффекта разупорядочения мембранного бислоя, все еще неясен.Тем не менее, несколько линий доказательств позволяют предположить, что первый вариант с большей вероятностью даст наибольший эффект:

    • Нанесение ПНЖК на внутреннюю или внешнюю сторону клеточной мембраны может определить степень их воздействия (75). Это предполагает, что FA действуют непосредственно на определенном участке канала, который присутствует только на одной поверхности.

    • Введение ПНЖК может блокировать специфическое связывание радиолиганда с натриевым каналом, предполагая конкуренцию за конкретный сайт взаимодействия (76).

    • Одноточечная мутация, индуцированная в натриевом канале, экспрессируемом в эмбриональных клетках почек человека, значительно уменьшила эффект EPA на ингибирование натриевого тока (77). Это, пожалуй, лучшая поддержка фармакологического сайта взаимодействия ПНЖК.

    • Опосредованные ПНЖК эффекты меняются на противоположные после добавления к мембране делипидированного бычьего сывороточного альбумина (55,62,73,76,78). Обратимость эффектов, опосредованных ПНЖК, предполагает, что ЖК действуют непосредственно на белок, поскольку не следует ожидать, что ЖК, включенные в мембрану, будут так легко улавливаться добавлением делипидированного бычьего сывороточного альбумина (76).

    • Поскольку разные ПНЖК оказывают совершенно разные эффекты на ионные каналы и обменники, их простое включение в мембрану и изменение текучести мембраны не является основным механизмом действия. Если бы это был просто вопрос текучести мембраны, АК, сильно «изогнутые» n-6 ПНЖК, должны были вносить значительный вклад в текучесть мембран и приводить к тем же эффектам, что и длинноцепочечные n-3 ПНЖК. Во многих случаях это так, но в некоторых случаях АА не дает таких же эффектов (61,66).Возможно, АК превращается в другие метаболиты эйкозаноидов, тогда как, например, ДГК не всегда превращается в другие продукты и имеет больший потенциал для проявления своих эффектов как свободная ПНЖК. Использование неметаболизируемого аналога АК эйкозатетраиновой кислоты может помочь определить прямые эффекты АК (66).

    • Концентрации ПНЖК, которые значительно изменяют ионные токи, обычно слишком низки, чтобы вызвать изменение общей текучести мембраны за счет изменения упаковки фосфолипидов мембраны (78).

    Несмотря на приведенные выше доказательства, все еще есть основания полагать, что действие ПНЖК достигается за счет эффекта непрямого разупорядочения мембран. Например, хотя экспериментальные концентрации ПНЖК обычно считаются слишком низкими, чтобы вызвать изменения текучести мембраны по всей мембране (78), они потенциально могут изменить состав микродоменов, непосредственно окружающих ионные каналы. Изменения в упаковке фосфолипидов в областях, непосредственно окружающих белок, могут иметь прямое отношение к его конформации и, следовательно, к функции (79–81).Исследования, в которых изменялась текучесть мембран, дали результаты, поразительно похожие на эффекты ПНЖК на ионные каналы (82). Кроме того, в том же исследовании, в котором сердечные натриевые токи подавлялись n-3 ПНЖК, добавление разжижающего мембрану агента (бензилового спирта) приводило к почти одинаковому подавлению пикового тока Na + и увеличению порогов активации каналов (82). Точно так же ингибирование канала Ca 2+ L-типа с помощью DHA соответствовало тому же самому агенту (64).Большое количество работ посвящено исследованию влияния жесткости мембраны на функцию каналов (80). Кажется, прямая связь существует. Как правило, степень текучести мембраны связана со степенью ненасыщенности ЖК.

    Полиненасыщенные жирные кислоты и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания

    Антиатерогенное действие n-3 ЖК

    Атеросклероз — воспалительное заболевание сосудистой системы. Факторы питания играют значительную роль в развитии атеросклероза.Потребление длинноцепочечных n-3 ПНЖК продемонстрировало антиатерогенный эффект в экспериментальных и эпидемиологических исследованиях (20–22). Недавнее исследование по профилактике коронарного атеросклероза путем вмешательства с морскими жирными кислотами омега-3 (SCIMO [22]) продемонстрировало, что потребление 1,65 г / день добавки с рыбьим жиром пациентами с ИБС привело к меньшему прогрессированию и большей регрессии коронарных атеросклеротических бляшек. . Однако этот эффект не наблюдался в сонных артериях, что позволяет предположить, что n-3 ПНЖК могут оказывать различное действие в разных сосудистых руслах (22).Результаты исследования семи стран (14) показали обратную зависимость между потреблением рыбы и ИБС, в то время как исследование специалистов здравоохранения (16) не обнаружило никакой связи. Диетическая АЛК продемонстрировала положительный эффект на ИБС в исследовании специалистов в области здравоохранения (16), но этот результат не наблюдался в голландской когорте из исследования семи стран (2). Единственное исследование, показавшее отрицательное влияние потребления рыбы на ИБС, было проведено в Финляндии, но на эти результаты могло повлиять загрязнение рыбы ртутью (16).

    n-3 ПНЖК оказывают антиатерогенное действие за счет одного или комбинации нескольких потенциальных механизмов. Они могут оказывать свое влияние на атерогенез, изменяя профиль циркулирующих липидов; изменение физико-химической функции клеточных мембран, тем самым влияя на биосинтез эйкозаноидов, передачу сигналов клеток и экспрессию генов; и модулирование пролиферации и миграции клеток гладких мышц сосудов.

    Влияние n-3 ПНЖК на циркулирующий липидный профиль:

    Многие эпидемиологические и диетические вмешательства показали, что потребление n-3 ПНЖК значительно изменяет липидный профиль сыворотки.Существует сильная обратная зависимость между потреблением n-3 ПНЖК и концентрацией триацилглицерина (ТГ) в плазме крови (23). У голландских мужчин, которые потребляли примерно 30 г / день рыбы в течение длительного периода времени, концентрации ТГ в сыворотке крови были ниже по сравнению с контрольной группой (15). Обследование состояния здоровья инуитов в Нунавике, Канада, которые традиционно потребляют большое количество морской пищи, богатой n-3 ПНЖК, выявило аномально высокие концентрации фосфолипидов n-3 в плазме (24). Отрицательная корреляция между n-3 ПНЖК и уровнями ТГ в плазме, а также положительная связь с уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) может объяснить низкий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый в этой популяции (24).Интересно, что также было обнаружено повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (24). Повышенный уровень холестерина в плазме давно ассоциируется с повышенным риском атеросклероза. Это может помочь объяснить кардиозащитный эффект ПНЖК. Однако антиатерогенный эффект добавок n-3 ПНЖК не всегда связан с изменением общего уровня холестерина в плазме (23,25,26). Исследования диетических вмешательств показывают, что уровни холестерина ЛПНП повышаются при добавлении n-3 ПНЖК в зависимости от дозы (24,25,27,28).Уровни ЛПВП также могут быть изменены рыбьим жиром. Nilsen et al (7) показали значительное снижение общего холестерина и значительное увеличение холестерина ЛПВП после приема рыбьего жира. Сопутствующее повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с увеличением холестерина ЛПНП часто оставляет неизменным отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП, распространенную меру атерогенного риска (16,24,25). Эти данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК снижают развитие атеросклероза за счет иных механизмов, помимо снижения холестерина ЛПНП.

    Повышение уровня холестерина ЛПНП от добавок n-3 ПНЖК, по-видимому, связано с увеличением размера частиц ЛПНП, а не с количеством молекул ЛПНП. n-3 ПНЖК модифицируют состав холестерина ЛПНП, увеличивая аполипопротеин B и снижая уровни липопротеинов, что приводит к менее атерогенной молекуле (28). Гипотриацилглицеринемический эффект и последующее повышение холестерина ЛПНП, наблюдаемое при добавлении n-3 ПНЖК, может быть связано с изменением метаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).Недавнее исследование диетических вмешательств подтвердило, что n-3 ПНЖК снижают уровни ТГ в плазме и аполипопротеина B ЛПОНП (26). Размер пула VLDL уменьшился из-за снижения печеночной секреции VLDL и увеличения конверсии VLDL в LDL (26).

    Влияние n-3 ПНЖК на клеточные мембраны:

    Повышенное потребление EPA и DHA неизбежно приводит к большему включению этих ЖК в циркулирующие липиды и в ткани. n-3 ПНЖК могут заменять n-6 ПНЖК в фосфолипидах клеточной мембраны, тем самым изменяя физико-химические свойства мембраны (2).Физико-химические изменения свойств мембран могут прямо или косвенно влиять на функцию мембраносвязанных рецепторов, ионных каналов и ферментов, а также влиять на нижестоящие сигнальные пути, которые будут иметь прямое влияние на функцию сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток (29). На продукцию эйкозаноидов также влияет состав ЖК мембраны.

    Изменение профиля эйкозаноидов может иметь важные последствия для воспаления (30). Эйкозаноиды, 20-углеродные ЖК, полученные из n-6 и n-3 EFA за счет добавления атомов кислорода в цепи ЖК, оказывают широкий спектр мощных гормоноподобных действий на различные ткани.Семейства эйкозаноидов, включая простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, влияют на многие биологические активности, такие как агрегация тромбоцитов, сокращение гладких мышц и воспалительные реакции. ПНЖК n-3 и n-6 с 20 атомами углерода конкурируют за ферменты циклооксигеназы (COX) и липооксигеназы. Эйкозаноиды 2-го и 4-го рядов, полученные из n-6 ПНЖК, более биологически активны, чем эйкозаноиды 3-го и 5-го рядов, полученные из n-3 ПНЖК. Тромбоксан А 2 (TxA 2 ), метаболит арахидоновой кислоты (АК), является сильнодействующим вазоконстриктором и агрегатором тромбоцитов.Рыбий жир ингибирует TxA 2 in vitro и in vivo (31). Производные n-3 также снижают сродство рецептора TxA 2 к TxA 2 , тем самым дополнительно ингибируя агрегацию тромбоцитов, индуцированную TxA 2 (32). Повышенное потребление n-3 ПНЖК приводит к большему включению n-3 ПНЖК в фосфолипиды клеточных мембран, что в конечном итоге приводит к образованию большего количества эйкозаноидов, производных от n-3. Это приводит к одновременному снижению провоспалительных эйкозаноидов, производных n-6 ПНЖК, поскольку n-3 ПНЖК могут конкурентно ингибировать превращение АК в провоспалительные эйкозаноиды.n-3 PUFA действуют как потенциальные субстраты COX, снижая сродство фермента COX к n-6 PUFA и подавляя продукцию n-6 эйкозаноидных медиаторов воспаления (2,33).

    Эндотелий сосудов также изменяется при приеме n-3 ПНЖК. Вазоактивные вещества и факторы роста высвобождаются эндотелием сосудов, которые активируют иммунные клетки, транскрипцию генов и функции, участвующие в регуляции адгезии моноцитов, воспаления, роста сосудистых клеток, миграции клеток и тонуса сосудов (34).В ответ на стресс или травму эндотелий может стать дисфункциональным и подверженным атерогенезу. Эндотелий становится проадгезивным за счет индуцированной цитокинами активации эндотелия, что важно для инициации и прогрессирования атеросклероза, поскольку он обеспечивает поверхностную экспрессию молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и секрецию растворимых провоспалительных продуктов, таких как интерлейкины-1 и -4, фактор некроза опухоли. , молекула адгезии сосудистых клеток-1, факторы роста тромбоцитов (PDGF) и хемоаттрактантные белки моноцитов (35).Поскольку большинство молекул адгезии не экспрессируются в базовых условиях, активация эндотелия, индуцированная цитокинами, требует инициации транскрипции гена. Ядерный фактор каппа B (NFκB), регуляторный белок гена, участвующий в развитии атеросклероза, может активировать транскрипцию генов и экспрессию молекул адгезии (35,36).

    n-3 ПНЖК могут модулировать атерогенез путем ингибирования сигнальных событий, связанных с активацией эндотелия. Экспрессия молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов и растворимых провоспалительных белков ингибируется, когда n-3 ПНЖК изменяют экспрессию и продукцию цитокинов макрофагов (21,35–39).Этот модулирующий эффект n-3 ПНЖК на экспрессию генов связан с параллельным снижением уровней стационарной информационной РНК (мРНК) проатерогенных молекул (35,38). Величина ингибирующего эффекта n-3 ПНЖК на активацию эндотелия связана со степенью включения n-3 ПНЖК в клеточные липиды. Пищевые добавки могут вызывать достаточно большое повышение концентрации DHA, чтобы наблюдать заметные эффекты в исследованиях in vitro (33,36). Точные механизмы ингибирующего действия n-3 ПНЖК на активацию эндотелия неизвестны.Однако снижение стационарных уровней молекулы адгезии и мРНК фактора роста n-3 ПНЖК сохраняется после активации адгезии. Кроме того, эффекты n-3 PUFA возникают до трансляции мРНК в белки и не зависят от активации рецептора (37,38).

    Множественные двойные связи n-3 ПНЖК могут оказывать прямое физическое влияние на экспрессию провоспалительных веществ, индуцированную NFκB. Двойные связи могут инактивировать супероксид-анионы, которые образуются на ранней стадии цитокин-индуцированной внутриклеточной передачи сигнала, тем самым ингибируя образование перекиси водорода, которая непосредственно отвечает за активацию NFκB и индукцию экспрессии молекул адгезии (35).

    n-3 ПНЖК также проявляют антиатерогенные эффекты за счет прямой модуляции производства и высвобождения оксида азота (NO) (31,40). NO синтезируется из L-аргинина NO-синтазами, в частности эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазами. NO регулирует расслабление сосудов и подавляет ключевые атеросклеротические процессы, такие как агрегация тромбоцитов, адгезия моноцитов, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов (VSMC). Клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК улучшают функцию эндотелия, остаются неясными.Однако недавние сообщения предполагают, что n-3 ПНЖК усиливают продукцию NO в eNOS и iNOS. Транслокация и активация eNOS, индуцированная EPA, приводит к эндотелий-зависимой вазорелаксации (41). DHA увеличивает продукцию NO, усиливая экспрессию мРНК iNOS, индуцированную интерлейкином-1β, в VSMC за счет активации сигнального каскада митоген-активируемой протеинкиназы p44 / 42 (29,42).

    Влияние ПНЖК на пролиферацию и миграцию VSMC:

    Миграция и пролиферация VSMC вызывают гиперплазию интимы, которая способствует развитию атерогенных поражений.Активированные тромбоциты агрегируют в участках эндотелиальной дисфункции и высвобождают пептидные факторы роста, такие как PDGF, и непептидные факторы роста, такие как серотонин (5-HT) и аденозиндифосфат (ADP). Предыдущие исследования показали, что PDGF, 5-HT, ADP и TxA 2 могут стимулировать пролиферацию VSMC (39). Хотя эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК могут снижать как пролиферацию VSMC, так и возбудимость VSMC, очень мало исследований продемонстрировали клеточные механизмы, с помощью которых n-3 ПНЖК модулируют VSMC.n-3 ПНЖК могут ингибировать пролиферацию VSMC посредством множественных путей передачи сигнала, которые модулируют факторы роста. Альтернативно, EPA и DHA блокируют 5-HT-индуцированную пролиферацию VSMC из-за увеличения уровней мРНК рецептора 5-HT 2 (39). n-3 ПНЖК также ингибируют рецепторное связывание PDGF, снижая экспрессию мРНК ранних генов, участвующих в развитии атеросклероза (2).

    Антиагрегационные эффекты n-3 ПНЖК

    Сужение кровеносных сосудов из-за атеросклеротической бляшки может создать условия, при которых тромб может более легко блокировать кровоток и вызывать инфаркт миокарда.Как описано ранее, n-3 PUFA конкурируют за те же ферменты удлинения и десатурации, что и n-6 PUFA. В то время как эйкозаноиды, полученные из обоих родительских ЖК, являются прогрегационными, эйкозаноиды, полученные из АК (2-й и 4-й ряды), обладают в 100 раз большей активностью, чем эйкозаноиды, полученные из EPA (3-й и 5-й ряды). Следовательно, метаболиты EPA обычно считаются антиагрегационными. Улучшенный баланс между AA и EPA может снизить вероятность образования сгустков.

    Для наблюдения эффекта обогащения рациона n-3 ПНЖК использовалось множество моделей.Эксперименты, в которых в рацион добавлялись насыщенные жиры или ПНЖК (n-3 или n-6), показали поразительные результаты. В ответ на АДФ агрегация тромбоцитов была значительно увеличена в плазме, полученной от кроликов, потребляющих диету, богатую n-6, по сравнению с группами, получавшими n-3, потребляющими рыбий жир (EPA и DHA) или льняное масло (ALA) (43). Эта повышенная агрегация была даже больше, чем наблюдаемая в группе кокосового масла (насыщенные жиры). Те же тенденции наблюдаются, когда активация тромбоцитов инициируется коллагеном, но не тромбином (43).Тормозящие эффекты агрегации тромбоцитов были напрямую связаны с составом ЖК липидов тромбоцитов. Также было высказано предположение, что влияние ПНЖК на вязкость мембран может влиять на активность белков в мембранах тромбоцитов, которые участвуют в агрегации в качестве рецепторов или ферментов.

    Несмотря на то, что он полезен для предотвращения потенциальной блокировки кровеносного сосуда тромбом, крайнее ингибирование механизмов свертывания крови может иметь побочные эффекты. Сообщалось об увеличении времени кровотечения у людей при повышенном потреблении рыбьего жира (44,45), но не льняного масла (46).Имеются некоторые анекдотические свидетельства того, что люди, принимавшие ацетилсалициловую кислоту и добавки n-3, испытывали гематурию и спонтанные носовые кровотечения, вероятно, в результате серьезного воздействия на агрегацию тромбоцитов (47).

    Антиаритмические эффекты n-3 ПНЖК

    Первоначальные эксперименты, проведенные на изолированных сердцах в начале 1980-х годов, показали, что ПНЖК противодействуют снижению порога желудочковой аритмии при гипоксии (48). Животные, потреблявшие n-3 ПНЖК, демонстрировали значительное уменьшение или даже устранение аритмий по сравнению с контрольными группами (49,50).Прямая внутривенная инъекция эмульсии концентрированного рыбьего жира доказала свою эффективность в предотвращении фатальной фибрилляции желудочков у собак, подвергшихся нагрузочным тестам после перевязки коронарной артерии (51). Последующие исследования показали, что инъекции очищенных EPA и DHA, а также исходного n-3, ALA, в равной степени защищают от фибрилляции желудочков (52). Антиаритмические эффекты рыбьего жира n-3 были также продемонстрированы на нечеловеческих приматах (53). Некоторые исследования сообщают о снижении частоты сердечных аритмий в группах, получавших добавку n-6 ПНЖК (50,54), тогда как другие не показали защитного эффекта (49).Разница в результатах может быть связана с продолжительностью испытаний кормления, поскольку после четырех недель кормления не наблюдалось никакого эффекта по сравнению с 10 или 12 неделями кормления. Однако защитные эффекты от n-3 ПНЖК постоянно выше, чем от n-6 PUFA. Впоследствии большая часть работы была сосредоточена на n-3 ПНЖК, содержащихся в рыбьем жире, EPA и DHA, из-за неопровержимых эпидемиологических данных, связывающих потребление жирной рыбы с уменьшением сердечно-сосудистых заболеваний.

    Мембрана сарколеммы содержит множество ионных каналов, теплообменников и насосов, важных для проведения потенциалов действия и поддержания ионных градиентов.Управляемые напряжением натриевые каналы (VGSC), калиевые каналы и кальциевые каналы отвечают за инициирование, продолжительность и распространение потенциала действия. Влияние n-3 ПНЖК на эти белки суммировано в. Как правило, в культивируемых кардиомиоцитах новорожденных перфузия ПНЖК n-3 и n-6 повышает пороговый потенциал, необходимый для стимуляции потенциала действия, снижает мембранный потенциал покоя и сокращает продолжительность потенциала действия (55). Все эти эффекты могут помочь сердцу поддерживать электрическую стабильность во время ишемии и снизить вероятность аритмогенеза.

    ТАБЛИЦА 1

    Сводная информация о влиянии полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (ПНЖК) на ионные каналы и переносчики

    Канал / переносчик Протестировано ПНЖК омега-3 Влияние на проводимость / активность Ссылка (-а)
    SL
    VGSC ALA ↓ (56,57,83)
    EPA ↓ (56, 57,77,83)
    DHA ↓ (57,82,83)
    Ca 2+ L-образный ALA ↑ * ↓ † (59) † (84) *
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    I до ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (57,65)
    DHA ↓ (57,65)
    I K ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (65)
    DHA ↓ (65)
    I K1 ALA Нет (65)
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    I sus EPA ↓ (66)
    DHA ↓ (66)
    K ATP ALA ↓ (67)
    TRAAK EPA ↑ ( 85)
    DHA ↑ (85)
    TREK EPA ↑ (85)
    DHA ↑ (85)
    NHE EPA ↓ (69)
    DHA ↓ (69)
    NCX ALA ↑ (70)
    SR
    RyR EPA ↓ в открытом состоянии (73,74)
    SERCA EPA ↓ (86)
    DHA ↓ (86)
    90 401
    Na
    + каналы:

    Обработка неонатальных кардиомиоцитов ПНЖК увеличивает порог напряжения, необходимый для открытия канала Na + (55).Повышение порога активации канала Na + сделало бы клетку менее склонной к спонтанной стимуляции, которая могла бы вызвать аритмию. Пиковый ток Na + также значительно снижается n-3 ПНЖК (56,57).

    Острые эксперименты in vitro обнаружили ингибирующие эффекты n-3 ПНЖК на сердечные токи Na + , которые замедляли бы скорость проводимости и позволяли развиваться аритмогенным возвратным цепям. Это, конечно, потенциально опасно.Теоретически нацеливание и ингибирование VGSC было жизнеспособной стратегией при разработке антиаритмических препаратов. Однако исследование подавления сердечной аритмии продемонстрировало более высокую частоту смерти у пациентов, получавших препараты класса I, по сравнению с плацебо (58). Несмотря на это, очевидно, что n-3 ПНЖК безопасны. Подобно амиодарона хлориду, наиболее эффективному в настоящее время препарату для лечения сердечных аритмий, n-3 ПНЖК оказывают блокирующее действие не только на сердечные каналы Na + , но также на каналы Ca 2+ и K + , которые являются обсуждается ниже.Этот широкий эффект может быть частью причины, по которой n-3 ПНЖК обладают таким мощным антиаритмическим действием.

    Ca
    2+ каналы:

    L-тип Ca 2+ ток играет очень важную роль в плато сердечного потенциала действия (фаза 2) и сильно влияет на его продолжительность. Обычно Ca 2+ проникает в клетку через потенциалзависимые каналы Ca 2+ и запускает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума (SR), который необходим для сокращения сердца.Сообщенные эффекты n-3 ПНЖК на канал Ca 2+ L-типа различны, но показывают либо снижающийся эффект, либо отсутствие эффекта на токи Ca 2+ . Например, некоторые данные свидетельствуют о том, что n-3 ПНЖК напрямую ингибируют ток Ca 2+ через каналы Ca 2+ L-типа (59,60). Это ингибирование может снизить частоту высвобождения Ca 2+ из SR и действовать для ограничения перегрузки Ca 2+ . В других исследованиях, которые не наблюдали прямого воздействия n-3 ПНЖК на ток L-типа Ca 2+ , все же обнаружено взаимодействие с каналом, связанное с поддержанием нормальной функции в присутствии агонистов или антагонистов каналов.В неонатальных кардиомиоцитах DHA была способна блокировать эффекты агониста канала Ca 2+ L-типа Bay K8664 и антагониста нитрендипина (61,62). Однако DHA не блокирует действие антагонистов каналов L-типа Ca 2+ верапамила хлорида {подтверждают} и дилтиазема хлорида (61). Поскольку последние два препарата блокируют канал в сайтах, отличных от сайта связывания дигидропиридина (63), это, по-видимому, является убедительным доказательством взаимодействия n-3 PUFA с каналом Ca 2+ L-типа в функционально связанном, но другом сайте. , что может повлиять на связывание с дигидропиридиновым сайтом.Точно так же во взрослых клетках DHA почти полностью предотвращает действие изопротеренола гидрохлорида (64). Интересно, что в этом исследовании введение только DHA не привело к блокаде тока Ca 2+ . Скорее, каналы регулируются для обеспечения надлежащего притока Ca 2+ , необходимого для нормального высвобождения Ca 2+ из SR.

    K
    + каналы:

    K + каналы в значительной степени отвечают за определение продолжительности сердечного потенциала действия и поддержание клеточного потенциала покоя.Каналы запаздывания выпрямителя (I K ) в первую очередь ответственны за реполяризацию клеток в более поздних фазах сердечного потенциала действия. ПНЖК могут ингибировать каналы I K , что приведет к продлению потенциала действия и увеличению рефрактерности сердца. Это помогло бы предотвратить механизмы повторного входа аритмии, потому что повторно входящие цепи не могут действовать в рефрактерной ткани. Однако концентрации ПНЖК, необходимые для того, чтобы оказывать такое же ингибирующее действие на I K , что и для, примерно в четыре раза больше, чем для натриевого тока, и в 20 раз больше, чем для Ca 2+ (59,65).Это предполагает, что ПНЖК оказывают наибольший антиаритмический эффект за счет воздействия на каналы Ca 2+ , за которыми следуют каналы Na + и удаленно — каналы K + .

    Переходные внешние каналы K + также блокируются ПНЖК (57,65,66). Эти каналы K + отвечают за очень быстрый и большой направленный наружу ток K + , который противодействует входящему потоку Ca 2+ и Na + , который деполяризует клетку.Паз, наблюдаемый на фазе 1 потенциала действия, характеризует ток через этот канал. Другой канал K + , более устойчивый, чем переходные внешние каналы K + , также активируемый при деполяризации, известен как I sus . Он также ингибируется DHA (66). Оба этих наружных тока играют ключевую роль в реполяризации клетки, и их блокада приводит к продлению потенциала действия. Как упоминалось ранее, повышенная рефрактерность ткани будет препятствовать созданию возвратных цепей.

    Чувствительный к АТФ канал K + обычно неактивен, но в условиях, снижающих концентрацию АТФ в цитозоле, таких как ишемия, каналы открываются и пропускают наружный ток. Эти каналы также блокируются n-3 ПНЖК (67). Однако не все каналы K + подвержены воздействию n-3 ПНЖК. На входящий канал выпрямителя K + , по-видимому, не влияют n-3 ПНЖК (65,66). Поскольку эти каналы активируются гиперполяризацией, нормальный или слегка деполяризованный мембранный потенциал сохраняется, даже если другие каналы K + заблокированы.

    Двухпористые каналы K + представляют собой класс каналов, которые в последнее время привлекли внимание из-за нескольких уникальных характеристик. Одним из первых был обнаружен канал TRAAK. Этот канал выходящего тока K + стимулируется АА, а также кислым pH (68), что может помочь в ишемической среде. Недавно обнаруженный член этого двухпористого семейства — ТРЕК-1. Он также стимулируется ПНЖК и пониженным pH, но, по-видимому, активируется еще более широким спектром стимулов.Чистым эффектом активации этих каналов является сокращение потенциала действия или гиперполяризация. Это может помочь снизить возбудимость сердца и ограничить высвобождение Ca 2+ .

    Насосы и переносчики ионов сарколеммаля:

    Во время ишемии внутриклеточный H + накапливается при анаэробном метаболизме. Это стимулирует обменник Na + / H + (NHE) к удалению H + из клетки в обмен на Na + .Сопутствующий рост внутриклеточного Na + стимулирует обратный режим работы обменника Na + / Ca 2+ (NCX), в результате чего три иона Na + удаляются из клетки в обмен на вход одного Ca 2+ ион. Это приводит к аритмиям и / или гибели клеток (). Исходя из стехиометрии NCX, его поступательное движение (Ca 2+ наружу) приводит к чистому потоку входящего заряда. Когда внутриклеточная концентрация Na + уменьшается, а внутриклеточная концентрация Ca 2+ увеличивается, обменник будет работать в прямом режиме.Электрогенное действие NCX может приводить к кратковременным деполяризациям, которые являются механизмом отложенных постдеполяризаций, субстратом для torsade de pointes.

    Основные ионные каналы и переносчики в клетке миокарда. Обменник Na + / Ca 2+ (NCX) и кальциевая АТФаза саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA) обычно отвечают за экструзию Ca 2+ после каждого сокращения (A) , но во время ишемии (B) , отсутствие O 2 ограничивает продукцию АТФ и, таким образом, функцию Na + / K + АТФазы (NAK) и SERCA.Поглощение Ca 2+ посредством SERCA ингибируется, и NCX функционирует в обратном порядке, чтобы компенсировать и удалить Na + , но вводит Ca 2+ в клетку, что приводит к перегрузке Ca 2+ и последующей контрактуре и / или потенциально летальные аритмии. [Ca 2+ ] i внутриклеточная концентрация Ca 2+ ; НАК Na + , К + АТФаза; RyR рианодиновый рецептор

    Хотя исследования ограничены, n-3 ПНЖК, по-видимому, ингибируют NHE.Однако этот ингибирующий эффект ограничивается более длинными ЖК n-3, поскольку АЛК не влияет на обменник (69). В отличие от NHE, NCX в значительной степени стимулируется ALA (70). Авторы предположили, что отрицательный заряд свободных ЖК способствует связыванию Ca 2+ с обменником и увеличивает обменные курсы. Однако влияние более длинных n-3 ПНЖК на NCX остается неясным.

    ПНЖК подавляют активность АТФазы Na + / K + (71). Этот эффект не принесет пользы.Уровни внутриклеточного Na + будут повышаться при ингибировании насоса Na + , и это будет стимулировать обратный обмен Na + / Ca 2+ и повысить внутриклеточную концентрацию Ca 2+ с потенциально повреждающими эффектами.

    Сердечный SR:

    Многие типы аритмий возникают из-за ненормального обращения с Ca 2+ , а не из-за изменений электрической возбудимости. Поскольку SR является критическим сайтом внутри кардиомиоцита для регуляции внутриклеточного Ca 2+ , также важно учитывать влияние n-3 PUFA на функцию SR.SR накапливает кальций, который высвобождается во время сокращения. В ответ на запуск Ca 2+ , проходящего через VGSC, Ca 2+ высвобождается в цитозоль через рианодин-чувствительные каналы в SR. Кальций отвечает за активацию многих внутриклеточных ферментов и сигнальных каскадов, а также играет ключевую роль в сокращении мышц. Для поддержания правильного ритма Ca 2+ должен выводиться из цитозоля после сокращения. Большая часть Ca 2+ возвращается в SR через кальциевую АТФазу саркоплазматического эндоплазматического ретикулума (SERCA), а остальное выводится через NCX.Насос SERCA регулируется фосфоламбаном. Фосфоламбан должен быть фосфорилирован, чтобы обеспечить захват Ca 2+ в SR через SERCA.

    Во время ишемии повреждение кардиомиоцитов может привести к клеточной нестабильности из-за изменения регуляции вызванного Ca 2+ высвобождения Ca 2+ из SR. Увеличение цитозольного Ca 2+ может активировать фосфолипазы, которые отщепляют фосфолипиды от клеточной мембраны (72). В зависимости от содержания ЖК в мембране, n-3 ПНЖК могут высвобождаться, чтобы оказывать свое влияние на близлежащие каналы, потенциально восстанавливая некоторую электрическую стабильность в клетке.ПНЖК также напрямую ингибируют канал высвобождения Ca 2+ SR, рецептора рианодина (RyR) (73). Это важно, особенно в постишемических условиях, когда SR перегружен Ca 2+ . В модели повышенного внутриклеточного Ca 2+ добавление EPA к кардиомиоцитам уменьшало частоту спонтанных волн Ca 2+ из SR, но немного увеличивало общее количество Ca 2+ , которое высвобождалось с каждой волной (73, 74). Чистым эффектом было уменьшение внутриклеточного Ca 2+ , высвобождаемого из SR за тот же период времени по сравнению с контролями.Ингибирование RyR EPA было очевидным, когда n-3 PUFA были удалены из раствора, и частота спонтанных волн Ca 2+ увеличилась по сравнению с контрольными уровнями (74). Это указывает на то, что SR содержит повышенное количество Ca 2+ и что EPA напрямую ингибирует его высвобождение через RyR. Причиной более высоких, чем обычно, запасов Ca 2+ может быть либо повышенное поглощение Ca 2+ через SERCA, либо уменьшенная утечка Ca 2+ из SR.

    Молекулярный механизм, с помощью которого n-3 ПНЖК и другие ПНЖК проявляют свои антиаритмические эффекты в мембране, неизвестен. Тем не менее, способ действия может быть одним из двух. Во-первых, ПНЖК может напрямую взаимодействовать с участком белка, ответственным за транспортировку ионов, что влияет на его способность функционировать. Альтернативно, на функцию встроенного в мембрану белка косвенно влияет липидный бислой. Относительный вклад прямого действия ПНЖК на мембранный белок по сравнению с косвенными эффектами, достигаемыми за счет общего эффекта разупорядочения мембранного бислоя, все еще неясен.Тем не менее, несколько линий доказательств позволяют предположить, что первый вариант с большей вероятностью даст наибольший эффект:

    • Нанесение ПНЖК на внутреннюю или внешнюю сторону клеточной мембраны может определить степень их воздействия (75). Это предполагает, что FA действуют непосредственно на определенном участке канала, который присутствует только на одной поверхности.

    • Введение ПНЖК может блокировать специфическое связывание радиолиганда с натриевым каналом, предполагая конкуренцию за конкретный сайт взаимодействия (76).

    • Одноточечная мутация, индуцированная в натриевом канале, экспрессируемом в эмбриональных клетках почек человека, значительно уменьшила эффект EPA на ингибирование натриевого тока (77). Это, пожалуй, лучшая поддержка фармакологического сайта взаимодействия ПНЖК.

    • Опосредованные ПНЖК эффекты меняются на противоположные после добавления к мембране делипидированного бычьего сывороточного альбумина (55,62,73,76,78). Обратимость эффектов, опосредованных ПНЖК, предполагает, что ЖК действуют непосредственно на белок, поскольку не следует ожидать, что ЖК, включенные в мембрану, будут так легко улавливаться добавлением делипидированного бычьего сывороточного альбумина (76).

    • Поскольку разные ПНЖК оказывают совершенно разные эффекты на ионные каналы и обменники, их простое включение в мембрану и изменение текучести мембраны не является основным механизмом действия. Если бы это был просто вопрос текучести мембраны, АК, сильно «изогнутые» n-6 ПНЖК, должны были вносить значительный вклад в текучесть мембран и приводить к тем же эффектам, что и длинноцепочечные n-3 ПНЖК. Во многих случаях это так, но в некоторых случаях АА не дает таких же эффектов (61,66).Возможно, АК превращается в другие метаболиты эйкозаноидов, тогда как, например, ДГК не всегда превращается в другие продукты и имеет больший потенциал для проявления своих эффектов как свободная ПНЖК. Использование неметаболизируемого аналога АК эйкозатетраиновой кислоты может помочь определить прямые эффекты АК (66).

    • Концентрации ПНЖК, которые значительно изменяют ионные токи, обычно слишком низки, чтобы вызвать изменение общей текучести мембраны за счет изменения упаковки фосфолипидов мембраны (78).

    Несмотря на приведенные выше доказательства, все еще есть основания полагать, что действие ПНЖК достигается за счет эффекта непрямого разупорядочения мембран. Например, хотя экспериментальные концентрации ПНЖК обычно считаются слишком низкими, чтобы вызвать изменения текучести мембраны по всей мембране (78), они потенциально могут изменить состав микродоменов, непосредственно окружающих ионные каналы. Изменения в упаковке фосфолипидов в областях, непосредственно окружающих белок, могут иметь прямое отношение к его конформации и, следовательно, к функции (79–81).Исследования, в которых изменялась текучесть мембран, дали результаты, поразительно похожие на эффекты ПНЖК на ионные каналы (82). Кроме того, в том же исследовании, в котором сердечные натриевые токи подавлялись n-3 ПНЖК, добавление разжижающего мембрану агента (бензилового спирта) приводило к почти одинаковому подавлению пикового тока Na + и увеличению порогов активации каналов (82). Точно так же ингибирование канала Ca 2+ L-типа с помощью DHA соответствовало тому же самому агенту (64).Большое количество работ посвящено исследованию влияния жесткости мембраны на функцию каналов (80). Кажется, прямая связь существует. Как правило, степень текучести мембраны связана со степенью ненасыщенности ЖК.

    Полиненасыщенные жирные кислоты — обзор

    3.1 Полиненасыщенные жирные кислоты

    ПНЖК, такие как эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA), являются незаменимыми жирными кислотами, которые необходимы в рационе человека. Микроводоросли, особенно морского происхождения, являются отличным источником ПНЖК (Ryckebosch et al., 2014; Токушоглу и Юнал, 2003). В нескольких исследованиях изучалось производство ПНЖК из микроводорослей (Li et al., 2019). Кроме того, уже существует несколько промышленных процессов (van der Voort et al., 2017). Общая схема процесса представлена ​​на рис. 1.

    Рис. 1. Процесс производства ПНЖК из микроводорослей.

    На рис. 2 показано, что стоимость процесса получения омега-3 ЭПК и ДГК, двух наиболее важных ПНЖК, варьируется от 12 до 52 долларов США / кг. Каждый процесс подробно описан в Таблице 3. Оценка рыночной цены ПНЖК варьируется от 21 доллара США / кг (Промышленность, 2014) до 75 долларов США / кг (Barsanti & Gualtieri, 2018).Это показывает, что при оптимальных условиях и благоприятной рыночной цене производство ПНЖК из микроводорослей экономически целесообразно. Рис. 2 также показывает, что во всех процессах, кроме D и E, самые высокие затраты на процесс связаны с использованием биомассы и составляют 16–36 долларов США / кг-EPA + DHA или 69–90% от общей стоимости процесса. Стоимость биомассы зависит от методов выращивания, сбора урожая и сушки, что также зависит от местоположения, доступных технологий, а также затрат на рабочую силу и коммунальные услуги.

    Рис. 2. Стоимость производства ПНЖК для нескольких видов и условий процесса (поясняется в Таблице 3).Стоимость в 2019 $.

    Таблица 3. Условия процесса производства ПНЖК.

    Канал / переносчик Протестировано ПНЖК омега-3 Влияние на проводимость / активность Ссылка (-а)
    SL
    VGSC ALA ↓ (56,57,83)
    EPA ↓ (56, 57,77,83)
    DHA ↓ (57,82,83)
    Ca 2+ L-образный ALA ↑ * ↓ † (59) † (84) *
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (61,62) *
    I до ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (57,65)
    DHA ↓ (57,65)
    I K ALA ↓ (65)
    EPA ↓ (65)
    DHA ↓ (65)
    I K1 ALA Нет (65)
    EPA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    DHA Нет * , ↓ † (57) † (65,66) *
    I sus EPA ↓ (66)
    DHA ↓ (66)
    K ATP ALA ↓ (67)
    TRAAK EPA ↑ ( 85)
    DHA ↑ (85)
    TREK EPA ↑ (85)
    DHA ↑ (85)
    NHE EPA ↓ (69)
    DHA ↓ (69)
    NCX ALA ↑ (70)
    SR
    RyR EPA ↓ в открытом состоянии (73,74)
    SERCA EPA ↓ (86)
    DHA ↓ (86)
    № Процесс Виды Условия процесса Ссылки
    1 A Chlorella vulgaris Экстракция масла с использованием гомогенизации экстракции гексаном под высоким давлением. Переработка нефти оценивалась в 6% от общей стоимости (van der Voort et al., 2017). Концентрация EPA + DHA составляла 24% для C.vulgaris (Tokuşoglu & amp; Ünal, 2003), 18% для Nannochloropsis sp. B (Ryckebosch et al., 2014), 40% для Nannochloropsis sp. C (He et al., 2019) Kang, Heo, & amp; Lee (2019)
    B Nannochloropsis sp.
    C Nannochloropsis sp.
    2 D Phaeodactylum tricornutum Производство биомассы в плоскопанельном фотобиореакторе, Испания (базовый вариант).Стоимость процесса не уточняется. Chauton, Reitan, Norsker, Tveteras, & amp; Kleivdal (2015)
    3 E Phaeodactylum tricornutum Подобно D, но содержание EPA + DHA увеличилось с 6% -dw до 12% -dw Chauton et al. (2015)
    4 F Prorocentrum cassubicum Производство биомассы в плоскопанельном фотобиореакторе, Испания. Последовательность процессов: сушка, шаровая мельница, сверхкритическая экстракция CO 2 , дистилляция, омыление, экстракция растворителем van der Voort et al.(2017)
    5 G Thalassiosira weissflogii Производство биомассы в плоскопанельном фотобиореакторе, Испания. Последовательность процессов: сушка, шаровая мельница, сверхкритическая экстракция CO 2 , переэтерификация метанолом и катализатором, фильтрация и дистилляция van der Voort et al. (2017)
    H Chloridella + Raphidonema

    Сравнение процессов B и C, в которых предполагалось различное содержание ПНЖК, показывает, что выбор биомассы с высоким содержанием ПНЖК существенно влияет на стоимость процесса.Предыдущее исследование предполагает, что увеличение содержания ПНЖК в биомассе имеет более существенное влияние на общую стоимость процесса, чем увеличение производства биомассы (Chauton et al., 2015).

    Разрушение клеток требуется в качестве предварительной обработки для разрыва клетки и высвобождения интересующих соединений. Затем следует процесс экстракции липидов. Большинство исследований оптимизируют разрушение и извлечение микроводорослей для производства биодизеля. Для производства биодизеля более желательна липидная фракция, более богатая средне- и короткоцепочечными жирными кислотами, поскольку более длинные ненасыщенные жирные кислоты имеют тенденцию давать биодизель с низким цетановым числом и высоким йодным числом (Ramos, Fernandez, Casas, Rodriguez, & Perez, 2009 г.).Однако процессы с высоким выходом липидов не всегда сохраняют ПНЖК в липиде; следовательно, требуется баланс между выходом экстракции липидов и извлечением ПНЖК. Экстракцию липидов из Nannochloropsis gaditana проводили с помощью экстракции гексаном (выход липидов 10%, содержание ПНЖК 42%) и субкритической водной экстракции (выход липидов 18%, содержание ПНЖК 21%), что позволяет предположить, что ПНЖК легко экстрагируются, а дополнительные экстрагированные липиды в основном содержат другие жирные кислоты (Ho, Kamal, & Harun, 2018).С другой стороны, в то время как экстракция гексаном дала только 6% липидов с 31% ПНЖК из Nannochloropsis oculata , более высокий выход и содержание были достигнуты при комбинации гексана и 2-пропанола (выход липидов 20%, содержание ПНЖК 35%) и 96% этанола (выход липидов 36%, содержание ПНЖК 34%), что делает последние два метода привлекательными кандидатами для экстракции липидов с целью получения ПНЖК (Pieber, Schober, & Mittelbach, 2012).

    После экстракции содержание ПНЖК в масле может быть увеличено путем гидролиза липазой (Byreddy, Barrow, & Puri, 2016).В качестве альтернативы гидролиз можно применять к влажной биомассе (Jacob & Mathew, 2017). Последующий процесс — очистка и концентрирование ПНЖК. Были применены несколько методов: омыление, вымораживание и комплексообразование с мочевиной (Cuellar-Bermudez et al., 2015).

    Полиненасыщенные жирные кислоты — обзор

    Кормление грудью, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты и когнитивная функция

    ДЦ-ПНЖК необходимы для нормального роста и развития. 119–121 Два семейства LC-PUFAs, n-3, происходящие из α-линоленовой кислоты, и n-6, происходящие из линолевой кислоты, имеют определенные функции.DHA (22: 6n3) играет важную роль в развитии сетчатки и мозга, а AA (20: 4n6) является предшественником простагландинов, лейкотриенов и других экозаноидов. Эти высоконенасыщенные жирные кислоты влияют на многие аспекты функции мембраны, включая порядок мембран, проницаемость и липид-липидные, а также белок-липидные взаимодействия. Специфические взаимодействия мембранных белков с определенными липидами могут, в свою очередь, влиять на функцию рецептора, активность ферментов, передачу сигнала и возбудимость мембраны.Для развивающегося младенца DHA имеет большое значение, потому что это основная ПНЖК в коре головного мозга и мембранах сетчатки. Наружные сегменты фоторецепторов сетчатки содержат очень высокие концентрации DHA, и большинство молекулярных видов содержат по крайней мере один фрагмент DHA. ДГК сетчатки важен для нормальной фотохимической активности зрительного пигмента родопсина.

    Требования новорожденных к LC-PUFA являются основным направлением исследований. 119–122 Причина такого повышенного интереса основана на нескольких наблюдениях.Накопление LC-PUFA происходит в основном в течение последнего триместра беременности, что делает недоношенных детей особенно уязвимыми для дефицита LC-PUFA. Уровни LC-PUFA в плазме крови у недоношенных новорожденных, вскармливаемых искусственными смесями, заметно снижаются по сравнению с почти постоянными уровнями у детей, вскармливаемых грудью, сопоставимого гестационного возраста, а уровни DHA в мозге ниже у детей, вскармливаемых смесями, чем у детей, вскармливаемых грудью. доношенные дети.

    Исследования показывают, что новорожденные могут синтезировать LC-PUFA из предшественников незаменимых жирных кислот; однако степень синтеза de novo кажется недостаточной для удовлетворения потребностей новорожденного. 120–122 Постнатально грудное молоко обеспечивает новорожденных LC-PUFA. Запасы ДЦ-ПНЖК у матери зависят от диеты и могут быть улучшены путем приема добавок ДГК и АК во время беременности и кормления грудью. Это, в свою очередь, влияет на прирост ДЦ-ПНЖК плода и послеродовое обеспечение через материнское молоко. Добавление DHA и AA к недоношенным или доношенным детям, находящимся на искусственном вскармливании, приводит к тому, что уровни LC-PUFA в плазме и эритроцитах становятся такими же, как у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Более высокие уровни LC-PUFA в крови и, предположительно, в тканях после приема добавок имеют только временные когнитивные или зрительные функциональные преимущества. 120–122

    Исследования, проведенные на большом количестве детей, вскармливаемых смесями, четко показали, что доношенным детям не приносит пользы добавление ДГК и АК, 121–123 , тогда как определенные визуальные и когнитивные преимущества обнаруживаются у недоношенных детей . 124 Действительно, проведенная Управлением исследований в области биологии оценка потребностей в питательных веществах для смесей для доношенных детей, приготовленных для Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, не рекомендовала добавлять в смеси для доношенных детей ДГК или АК. 122 DHA и AA теперь являются добавками к смесям для недоношенных людей. Поскольку DHA и AA присутствуют в материнском молоке, а не в смесях, был сделан вывод, что они могут быть связаны с более высоким коэффициентом интеллекта (IQ) у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Хотя это может быть правдой, это кажется чрезмерным упрощением, учитывая большое количество биоактивных факторов в молоке, которые могут повлиять на раннее когнитивное развитие, и открытие, что уровни LC-PUFA заметно снижаются после 2–3 месяцев лактации. 52,120 Кроме того, материнский вклад может отличаться между матерями грудных детей и младенцев, находящихся на искусственном вскармливании.

    Влияние режима кормления младенцев на последующее когнитивное развитие изучается с 1929 года. 52 Исследования, проведенные с 1977 года, показали небольшое улучшение IQ у детей и подростков, находившихся на грудном вскармливании. 52 Два исследования в больших когортах молодых людей (средний возраст, 18 лет 125 и 27 лет 126 ) показали зависимость доза-реакция между продолжительностью грудного вскармливания и более высокими баллами по тестам интеллекта.Хотя во многих исследованиях влияние грудного вскармливания становилось менее очевидным при учете материнского интеллекта, уровня образования и социально-экономического статуса, консенсус указывает на долгосрочные положительные эффекты грудного вскармливания на срок до 9 месяцев. 127

    Границы | Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ДЦПНЖК) в профилактике пищевой аллергии

    Введение

    Аллергические реакции, особенно в результате пищевой аллергии, могут быть опасными для жизни.Частота зарегистрированных аллергий и их тяжесть в западном мире значительно увеличились, и, по прогнозам, к 2025 году они затронут, например, 50% населения ЕС (1). Пищевая аллергия — одна из первых аллергий, возникающих в раннем возрасте, и ее общая распространенность во всем мире увеличивается на 5–10%, что сильно зависит от страны (2, 3). Большинство этих аллергий вызывается молоком, яйцами, арахисом, другими орехами, пшеницей, соей и (моллюсками) рыбой. Из них реакции на молоко, яйца и арахис наиболее распространены у детей, в то время как арахис и (моллюск) рыба являются основными триггерами аллергических реакций у подростков и взрослых (4).

    Большая часть пищевой аллергии известна как аллергия типа I, что указывает на то, что она опосредована относительно острой реакцией, в которой иммуноглобулин E (IgE) является основным антителом, участвующим в ней. Однако также в отсутствие аллергенспецифического IgE могут возникнуть острые аллергические реакции при проглатывании пищевых аллергенов-виновников. Иммунологические механизмы пищевой аллергии были подробно объяснены ранее (5). Вкратце пищевая аллергия может быть разделена на две фазы: аллергическая сенсибилизация и аллергическая эффекторная реакция.

    Аллергическая сенсибилизация

    Аллергенные белки в пищевых продуктах поглощаются антигенпрезентирующими клетками (APC), и из них дендритные клетки (DC) в основном участвуют в презентации антигенов наивным Т-клеткам. Обычно это приводит к толерантности к безвредным пищевым белкам. Однако поляризованный иммунитет Th3 и смешанные аллергенспецифические иммунные ответы, управляемые Th3 и Th2, возникают в острой и хронической фазе аллергии, соответственно. Для активации Т-клеток необходимы два сигнала: связывание Т-клеточного рецептора (TCR), специфически распознающего аллергенные эпитопы, представленные через MHCII посредством DC, и взаимодействие костимулирующих молекул CD28, CTLA-1/4. и LFA-1, и CD134 на Т-клетке с соответственно B-7 (CD80 / CD86) и ICAM-1 и OX40L на DC (6).Дифференциация в CD4 + Т-клетки или Т-хелперные (Th) клетки Th2, Th3 и Treg регулируется множеством различных факторов, например цитокинами и / или хемокинами, такими как IL-12 и IFNγ (Th2), IL-4, CCL17, CCL22 (Th3) и IL-10 (Treg), а также костимулирующие молекулы, такие как LFA-1 / ICAM-1 (Th2) и CD134 и OX40L (Th3) (7). Сообщается, что при аллергии экспрессия OX40L с помощью DC является наиболее важным движущим фактором Th3 (8). IL-4, доставляемый клетками Th3, играет ключевую роль в развитии аллергии типа 1, управляя секрецией IgE посредством индукции переключения изотипа аллергенспецифического IgE в B-клетках и выработки антител плазматическими клетками, что приводит к аллергической сенсибилизации (9, 10).Помимо связывания с FcεRI аллергических эффекторных клеток, таких как тучные клетки и базофилы, IgE также может связываться с этим рецептором на DC, дополнительно стимулируя иммунный ответ. Наконец, медиаторы, происходящие из клеток Th2 (IFNγ), подавляют пролиферацию клеток Th3, а клетки Treg способны подавлять пролиферацию и активацию как клеток Th2, так и Th3.

    Ответ аллергического фактора

    При второй встрече с аллергеном перекрестное связывание IgE-связанного рецептора FcεR1 аллергеном приводит к активации и дегрануляции тучных клеток и базофилов и индукции аллергического эффекторного ответа.Тучные клетки выделяют множество различных компонентов, таких как гистамин, протеазы, гепарин, лейкотриены, простагландины, цитокины и хемокины, которые участвуют в возникновении аллергических симптомов, вызывая покраснение, отек и расширение сосудов. Иногда это может даже привести к очень острой анафилактической реакции в течение нескольких минут.

    Диетические и экологические детерминанты риска пищевой аллергии

    Развитие желудочно-кишечной и системной иммунной системы частично зависит от кишечного микробиома.Сообщалось, что нарушения микробиома связаны с различными типами аллергии (11). Утверждается, что изменения в (детском) микробиоме играют важную роль в увеличении случаев пищевой аллергии, хотя не совсем ясно, что является причиной или следствием (12). Такие изменения микробиома могут быть вызваны, среди прочего, повышенным потреблением жиров и обработанной пищи, уменьшением потребления пищевых волокон, фруктов и овощей, а также использованием антибиотиков во время беременности и / или в раннем возрасте (12–14).В настоящее время не существует стандартного лечения пищевой аллергии, поэтому необходимость профилактики и лечения аллергии становится серьезной проблемой. Одним из факторов, которые могут способствовать риску развития пищевой аллергии, является количество и качество жиров, используемых в текущих диетах. Типичная западная диета богата n-6 полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA) и бедна n-3 PUFA. Было установлено, что идеальный баланс n-3: n-6 ПНЖК составляет от 1: 3 до 1: 5. Однако в нынешней западной диете баланс был смещен с 1:10 до 1:30, что резко нарушило баланс n-3 ПНЖК.Этот сдвиг может повлиять как на микробиом (15), так и на иммунную систему (16) еще не родившихся детей, когда мать потребляет пищу, богатую n-6 ПНЖК. Было признано, что питание играет важную роль в развитии, поддержании и надлежащем функционировании иммунной системы, и, следовательно, оно также может способствовать профилактике и лечению, например, пищевой аллергии. Компоненты пищи, такие как длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ДЦПНЖК), могут иметь возможность влиять на аллергическую сенсибилизацию и / или эффекторный ответ посредством множества биологических путей.В этом обзоре мы исследуем текущие знания об использовании LCPUFA для профилактики пищевой аллергии и постараемся предоставить информацию для улучшения будущих результатов.

    Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты

    ПНЖК представляют собой группу кислот, которые содержат более одной двойной связи в своей молекулярной структуре. Наиболее важными группами ПНЖК являются омега-3 (n-3) и омега-6 (n-6), в зависимости от расположения первой двойной связи, которая находится либо на третьем, либо на шестом атоме углерода метильного конца (рис. 1).В группе n-3 незаменимая α-линоленовая кислота (ALA, 18: 3n-3) ферментативно превращается в стеаридоновую кислоту (SDA) и удлиняется в длинноцепочечную эйкозапентаеновую кислоту (EPA, 20: 5n-3), которая превращается в докозапентаеновую кислоту (DPA, 22: 5n-3), а затем в докозагексаеновую кислоту (DHA, 22: 6n-3). В группе n-6 незаменимая линолевая кислота (LA, 18: 2n-6) превращается в длинноцепочечную арахидоновую кислоту (AA, 20: 4n-6) (рис. 1). Однако скорость превращения в LCPUFA ограничена, и n-3 PUFA конкурируют с n-6 PUFA за превращение, поскольку используются те же ферменты удлинения и десатурации.N-3 LCPUFA может быть получена из жирной рыбы, такой как лосось, тунец, скумбрия, сельдь и сардины, а также из рыбьего жира. Более устойчивые источники, такие как растительное масло, орехи и семена, содержат n-3 PUFA ALA, в то время как масло водорослей богато n-3 LCPUFA, DHA и EPA.

    Рисунок 1 . Схематический обзор химических структур n-3 и n-6 ПНЖК, обсуждаемых здесь.

    В результате диетических изменений за последние десятилетия баланс между n-3 и n-6 ПНЖК был нарушен в пользу n-6.N-6 ПНЖК, присутствующие в растительных маслах, таких как подсолнечное, соевое и кукурузное масло, потребляются все больше, в то время как потребление n-3 LCPUFA, по крайней мере, в западных странах, как правило, низкое. Поскольку n-6 LCPUFA AA связан с провоспалительными, а n-3 LCPUFA EPA и DHA обладают противовоспалительной активностью, упомянутый дисбаланс, возможно, способствует росту неинфекционных заболеваний, включая аллергии. Обычно рекомендуемое потребление двух порций жирной рыбы в неделю соответствует 200 мг DHA в день (17).Благодаря эффективному перевариванию и всасыванию примерно более 95% попадающих в организм жирных кислот становятся биологически доступными и включаются в фосфолипидный бислой клеточных мембран (18).

    Иммуномодуляция ПНЖК при пищевой аллергии

    ПНЖК привлекали внимание к профилактике пищевой аллергии в течение многих лет, главным образом потому, что они способны воздействовать практически на все типы клеток как в фазе аллергической сенсибилизации, так и в фазе эффектора (рис. 2). При приеме внутрь ПНЖК встраиваются в клеточную мембрану, тем самым влияя на свойства клеток, такие как текучесть мембраны и воспалительный ответ (19).В экспериментах in vitro ПНЖК обычно добавляют в концентрациях от 2 до 100 мкМ (20–23) для изучения воздействия на тучные клетки, DC, Т-клетки или их комбинацию. Несмотря на это различие, большинство исследований сообщают о схожих результатах.

    Рисунок 2 . Влияние ПНЖК на пищевую аллергию. Цвет стрелок и текста указывает, получены ли доказательства из клинических данных: in vivo, или in vitro, . Знак + или — указывает, является ли наблюдаемый эффект тормозящей или стимулирующей реакцией определенного типа клеток.Обратите внимание, что стрелки «клинический» и « in vivo» и указывают только на наблюдаемые эффекты конечной стадии, это может не быть отражением прямого воздействия ПНЖК на клетки-мишени. Следовательно, компоненты могут на самом деле нацеливаться на группу клеток на более раннем этапе пути.

    Во время фазы сенсибилизации ПНЖК способны вмешиваться в пути продукции DC, T-клеток и IgE B-клетками, как показано на доклинических моделях. В миелоидных ДК мыши, активированных LPS in vitro , DHA, как было показано, ингибирует экспрессию MHC-II, активацию CD86 через TLR4, экспрессию костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86) и продукцию воспалительных цитокинов (IL- 6 и IL-12p70), следовательно, также ингибируя активацию Т-клеток (24).Это также было показано in vitro с использованием человеческих DCs (25). Кроме того, in vivo , было обнаружено, что рыбий жир, богатый n-3 LCPUFA, DHA и EPA, модулирует функцию Т-клеток, подавляя передачу сигнала через TCR и CD28, тем самым снижая активацию DC и пролиферацию CD4 + Т-клетки (26). Также было описано, что пролиферация Т-клеток CD4 + снижается непосредственно за счет включения EPA, DHA и AA в мембрану в исследованиях ex vivo и in vitro (27, 28).Подавление активации DC-T-клеток приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-12 и увеличению продукции и экспрессии IL-10 (22, 25, 29). N-3 LCPUFAs DHA и EPA, как было описано, также модулируют воспаление путем связывания с несколькими рецепторами, такими как GPR120 и ядерный рецептор PPARα / γ (30). Кроме того, сообщалось, что DHA и, в меньшей степени, EPA предотвращают и уменьшают аллергию на коровье молоко и арахис у мышей (31) за счет снижения уровней IgE, IgG1 и IgG2a и образования Treg, одновременно снижая как Th3, так и Th2. активация (32).Напротив, 10% -ная соевая диета, богатая -6 ПНЖК, как сообщается, усиливает аллергическую реакцию на коровье молоко за счет усиления поляризации клеток Th3 и аллергической эффекторной реакции (33). Это можно уменьшить, увеличив количество n-3 LCPUFA в рационе, что указывает на то, что соотношение n-3: n-6 PUFA в рационе важно для модуляции иммунной системы (31). Таким образом, выявление дифференциальных эффектов n-3 и n-6 ДЦПНЖК или смесей на иммунные клетки может открыть новые возможности для более конкретных вмешательств в питании.

    Было показано, что в эффекторной фазе ПНЖК (n-3 отдельно или в различных соотношениях с n-6) снижают уровни гистамина и лейкотриена B4 при добавлении к тучным клеткам (MC) (34, 35). Однако было показано, что n-6 PUFA AA активирует внутриклеточную продукцию ROS, увеличивает дегрануляцию MC, опосредованную IgE, и высвобождение TNF-α и PGD 2 (36, 37). АК является предшественником эйкозаноидов и может превращаться посредством циклооксигеназного пути в простагландин h3 (PGH 2 ). И PGD 2 , и PGE 2 синтезируются из PGH 2 , которые важны при аллергических симптомах за счет увеличения проницаемости сосудов и поддержания аллергии за счет активации клеток Th3.PGD ​​ 2 представляет собой простагландин, который является подклассом эйкозаноидов, в основном секретируемым MC и одной из ключевых молекул, вызывающих симптомы пищевой аллергии (38). С другой стороны, n-3 ПНЖК DHA и EPA ингибируют дегрануляцию MC, секрецию IL-4 и IL-13 и высвобождение PGD 2 MC (37). Доказано, что DHA, которая, как и EPA, конкурирует с AA за включение в мембрану, имеет отрицательную корреляцию с уровнями метаболита AA PGE 2 в сыворотке крови человека (39), что подтверждает выводы о том, что n-3 LCPUFA DHA потенциально является эффективен в снижении риска пищевой аллергии и симптомов в эффекторной фазе.

    Клинические испытания, изучающие влияние n-3 LCPUFA во время беременности и / или кормления грудью на аллергические исходы (например, пищевая аллергия, астма, атопия и хрипы), противоречат друг другу. Было показано, что прием рыбьего жира на ранних сроках беременности и во время грудного вскармливания снижает аллергическую сенсибилизацию к пищевым белкам у потомства (40). В плазме этих детей были измерены более низкие уровни Th3-ассоциированных цитокинов IL-13 (41). Также было показано, что смесь с добавками АК и ДГК предотвращает развитие аллергии у детей раннего возраста по сравнению с молочной смесью без добавок (42).Из эпидемиологических исследований известно, что аллергия связана с низким содержанием n-3 LCPUFA, особенно EPA и DHA, и высоким n-6 LCPUFA в плазме или сыворотке (43, 44), что указывает на защитный эффект n-3 LCPUFA и важность стремления к оптимальному балансу n-3 по сравнению с n-6 LCPUFA (1: 3–1: 5) для развития иммунитета у новорожденных. Однако последующие исследования, часто с использованием возрастной группы 1–5 лет, не показывают длительного воздействия на профилактику сенсибилизации при добавлении n-3 LCPUFA во время беременности (45–47).Напротив, в другом исследовании через 2 года после приема добавок все еще были обнаружены более низкие уровни IgE у детей, матери которых получали n-3 LCPUFA (48). В обширном Кокрановском обзоре приема добавок жирной рыбы или n-3 ПНЖК во время беременности, объединяющем результаты восьми различных исследований, в которых участвовали 3366 женщин и 3175 детей, был сделан вывод, что доказательства для эффективной пищевой сенсибилизации и профилактики аллергии, однако, ограничены ( 49). Хотя снижение IgE-опосредованной аллергии наблюдалось у детей в возрасте от 12 до 36 месяцев и сообщалось о снижении сенсибилизации к яйцам, не было обнаружено значительных различий в сенсибилизации к коровьему молоку, пшенице и белкам арахиса.Следует отметить, что в большинстве испытаний (5/8) женщинам вводили n-3 ДЦПНЖК только пренатально (45, 50–53), в двух — вскоре после родов (54, 55), в то время как только одно испытание дополняло как до, так и после родов. натальный (40). Однако последнее исследование показало наибольший эффект на предотвращение сенсибилизации и аллергических исходов в первый год жизни. Следовательно, время вмешательства во время беременности, продолжение во время лактации, доза добавленных масел n-3 LCPUFA, достигнутые уровни включения n-3 LCPUFA в мембрану и генетическая предрасположенность могут быть детерминантами для возможных аллергозащитных свойств n-3. ДЦПНЖК у новорожденных.Продолжение приема n-3 LCPUFA в раннем возрасте может способствовать усилению возможных положительных эффектов на аллергическую сенсибилизацию и атопический риск в младенчестве (56). Сводка всех эффектов LCPUFA в клинических условиях, in / ex vivo и in vitro , описанных в этом обзоре, сведена в Таблицу 1.

    Таблица 1 . Краткое изложение всех экспериментов и клинических испытаний, связанных с ПНЖК, описанных в этом обзоре.

    Объединение LCPUFA для предотвращения перекисного окисления липидов

    При использовании n-3 LCPUFA в качестве добавок, направленных на снижение риска аллергической сенсибилизации с целью снижения вероятности развития пищевой аллергии, следует тщательно учитывать их высокую подверженность окислительной деградации.Для уменьшения перекисного окисления липидов LCPUFA можно использовать несколько стратегий. Например, Raederstorff et al. (57) заявили, что потребление ПНЖК должно быть напрямую связано с потребностью в витамине Е. Витамин E — это жирорастворимый витамин, который играет главную роль в защите от повреждения мембраны, вызванного окислителями, а также может иметь противовоспалительные свойства (58). Поскольку витамин Е находится в бислое фосфолипидов мембран в клетках, как и ПНЖК (59), он способствует стабилизации мембран и защите от перекисного окисления липидов, удаляя радикалы пероксильных жирных кислот, которые затем переносятся на жидкие антиоксиданты, такие как витамин С.Поэтому, исходя из количества ПНЖК в средней западной диете, авторы рекомендуют дозу витамина Е от 12 до 20 мг / день (57).

    Другой возможной группой, которая может помочь уменьшить перекисное окисление липидов, являются флавоноиды. Флавоноиды также обладают противовоспалительным действием, помимо их антиоксидантной активности, и могут ингибировать ферменты, участвующие в производстве эйкозаноидов. Поэтому было предложено использовать флавоноиды для профилактики аллергии (60–63). Взаимодействуя с ROS (супероксид O 2 , гидроксильный радикал • OH и H 2 O 2 ) и RNS (реактивные виды азота), флавоноиды могут прервать цепную реакцию перекисного окисления липидов, вызванную образованием свободных радикалов, до жизнеспособности клеток. серьезно поражены, и они способны модулировать воспалительные процессы (64, 65).Важно отметить, что ROS, как было показано, усиливают дифференцировку в клетки Th3, стимулируя выработку IL-4 посредством активации STAT6 и GATA3 на модели мышей (66). Наиболее изученным флавоноидом может быть кверцетин, и его метаболиты, как было показано, локализуются в фосфолипидном бислое (67, 68). Кверцетин содержится в красном вине, яблоках, зеленом чае и луке и обладает как противовоспалительными, так и антиоксидантными свойствами (69). Сообщалось, что он подавляет уровни лейкотриена B4 в MC (70), снижает экспрессию генов провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8) (71) и подавляет воспаление в IgE. -опосредованные модели активации кишечных эпителиальных клеток (Caco-2) и базофилов крыс (RBL-2h4) (72).Также было показано, что флавоноиды ингибируют аллергические эффекторные клетки, такие как MC, которые, как известно, способствуют возникновению аллергических симптомов (73). Например, было показано, что вдыхание кверцетина снижает количество MC и уровни цитокинов, связанных с аллергией, таких как IL-4, на мышиной модели аллергического воспалительного заболевания легких (74). Следовательно, можно рассмотреть возможность комбинировать добавку LCPUFA для профилактики пищевой аллергии с флавоноидами, такими как кверцетин, из-за его антиоксидантных, а также противовоспалительных свойств, которые могут способствовать эффектам n-3 LCPUFA в профилактике аллергии.В связи с этим, гибриды или конъюгаты ПНЖК и флавоноидов или смешанные добавки флавоноидов и рыбьего жира в настоящее время исследуются несколькими группами, хотя и не с целью снижения риска аллергии (75–77).

    Перспективы на будущее: профилактика и лечение пищевой аллергии

    В настоящее время в литературе имеется много разночтений между исследованиями, касающимися времени и дозы приема n-3 LCPUFA, а также описанных результатов. Следовательно, как упоминалось ранее, одной из стратегий более тщательного изучения профилактики аллергии может быть постоянное добавление n-3 LCPUFA детям как во время, так и после беременности (грудным вскармливанием или смесью), что будет поддерживать адекватный уровень n-3 LCPUFA.Другой, возможно, более интересной стратегией профилактики пищевой аллергии может быть добавление беременным женщинам и их детям комбинации ДЦПНЖК, необходимых уровней витамина Е и флавоноидов в качестве дополнительного компонента с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Сбалансированное потребление ДЦПНЖК, витаминов и флавоноидов может быть достигнуто путем простого изменения диеты. Средиземноморская пища является примером пищи, содержащей несколько биологически активных компонентов, и часто считается, что она полезна для здоровья человека, поскольку она содержит жирную рыбу и орехи (богатые n-3 ПНЖК), оливковое масло (богатое олеиновой кислотой и антиоксидантами). , фрукты (богатые витаминами и флавоноидами) и вино (богатые флавоноидами) (78).Несколько исследований показали положительную корреляцию между средиземноморской диетой, состоящей в основном из рыбы, фруктов, овощей, бобовых, орехов и злаков, во время беременности и снижением аллергической астмы и ринита (79–81). Еще один популярный источник флавоноидов и микроэлементов — какао из дерева какао. In vivo , было показано, что он обладает иммуномодулирующими свойствами, включая подавление уровней IgE, TNF-α и IL-10 (82, 83). Наконец, популярной пищевой добавкой в ​​начале 1900-х годов был жир печени трески, который до сих пор используется в основном в странах Северной Европы и Северной Америки.Он содержит витамины A и D и является устойчивым источником n-3 LCPUFA. Несмотря на то, что использование жира печени трески все еще может быть полезным, как показано в исследовании ревматоидного артрита (84), другие предполагают, что, поскольку витамины A и D в настоящее время добавляются в нашу пищу, потребление на самом деле может быть вредным и положительно коррелированным. астме (85).

    Поразительное наблюдение при изучении возможностей ДЦПНЖК при пищевой аллергии заключается в том, что, хотя n-3 ДЦПНЖК способны воздействовать как на фазу сенсибилизации, так и на эффекторную фазу, все клинические испытания и большинство исследований in vivo сосредоточены только на профилактике сенсибилизации и пищевой аллергии. .Следовательно, может быть рассмотрено изучение эффектов дополнения n-3 LCPUFA с добавлением выбранных питательных веществ, обладающих антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, не только для профилактики, но и для облегчения аллергических симптомов. Следовательно, необходимо провести дополнительные исследования для изучения условий, при которых n-3 LCPUFA и другие питательные вещества могут снизить риск развития пищевой аллергии и, возможно, тяжесть аллергических симптомов.

    Авторские взносы

    Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

    Финансирование

    Этот транснациональный проект является частью ERA-Net SUSFOOD2 при финансировании из национальных / региональных источников и софинансировании в рамках программы исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020.

    Заявление о конфликте интересов

    JG работает в Nutricia Research BV.

    Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    4. Бойс Дж. А., Ассаад А., Беркс А. В., Джонс С. М., Сэмпсон Н. А., Вуд Р. А. и др. Рекомендации по диагностике и лечению пищевой аллергии в США: отчет экспертной группы, спонсируемой NIAID. J Allergy Clin Immunol . (2010) 126 (Дополнение 6): S1–58. DOI: 10.1016 / j.jaci.2010.10.007

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Satitsuksanoa P, Jansen K, Głobinska A, van de Veen W, Akdis M. Регулирующие иммунные механизмы толерантности к пищевой аллергии. Фронт. Иммунол . (2018) 9: 2939. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02939

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. Tai Y, Wang Q, Korner H, Zhang L, Wei W. Молекулярные механизмы активации Т-клеток дендритными клетками при аутоиммунных заболеваниях. Фронт Pharmacol . (2018) 9: 642. DOI: 10.3389 / fphar.2018.00642

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7. Rogers PR, Croft M. Модуляция CD28, Ox-40, LFA-1 и CD4 дифференцировки Th2 / Th3 напрямую зависит от дозы антигена. Дж. Иммунол . (2000) 164: 2955–63. DOI: 10.4049 / jimmunol.164.6.2955

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Чу Д.К., Мохаммед-Али З., Хименес-Саиз Р., Уокер Т.Д., Гончарова С., Ллоп-Гевара А. и др. IL-4 Т-хелперных клеток управляет праймингом Th3 кишечника к пероральному арахисовому антигену под контролем OX40L и независимо от врожденных лимфоцитов. Иммунол слизистой оболочки . (2014) 7: 1395–404. DOI: 10,1038 / mi.2014.29

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10.Хайен С.М., Костадинова А.И., Гарссен Дж., Оттен Х.Г., Виллемсен Л.Е. Новые подходы иммунотерапии к пищевой аллергии. Curr Opin Allergy Clin Immunol . (2014) 14: 549–56. DOI: 10.1097 / ACI.0000000000000109

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Принц Б.Т., Мандель М.Дж., Надо К., Сингх А.М. Микробиом кишечника и развитие пищевой аллергии и аллергических заболеваний. Pediatr Clin North Am . (2015) 62: 1479–92. DOI: 10.1016 / j.pcl.2015.07.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12.Айторо Р., Папаро Л., Аморосо А., Ди Костанцо М., Козенца Л., Граната В. и др. Микробиота кишечника как мишень для профилактического и терапевтического вмешательства против пищевой аллергии. Питательные вещества . (2017) 9: E672. DOI: 10.3390 / nu

    72

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Гримшоу К.Э., Маскелл Дж., Оливер Э.М., Моррис Р.С., Фут К.Д., Миллс Э.Н. и др. Развитие диеты и пищевой аллергии в младенчестве: результаты когортного исследования новорожденных с использованием данных проспективного пищевого дневника. J Allergy Clin Immunol . (2014) 133: 511–9. DOI: 10.1016 / j.jaci.2013.05.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Trikha A, Baillargeon JG, Kuo YF, Tan A, Pierson K, Sharma G, et al. Развитие пищевой аллергии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, получавших препараты, подавляющие кислотность желудочного сока. Pediatr Allergy Immunol . (2013) 24: 582–8. DOI: 10.1111 / pai.12103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15.Statovci D, Aguilera M, MacSharry J, Melgar S. Влияние западной диеты и питательных веществ на микробиоту и иммунный ответ на границах раздела слизистых оболочек. Фронт Иммунол . (2017) 8: 838. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00838

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Shek LP, Chong MF, Lim JY, Soh SE, Chong YS. Роль пищевых длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот при аллергии и респираторных заболеваниях у младенцев. Клин Дев Иммунол . (2012) 2012: 730568.DOI: 10.1155 / 2012/730568

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Колецко Б., Бои С.С., Кампой С., Карлсон С.Е., Чанг Н., Гильермо-Туазон М.А. и др. Текущая информация и азиатские взгляды на длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты при беременности, кормлении грудью и младенчестве: систематический обзор и практические рекомендации семинара Академии раннего питания. Энн Нутр Метаб . (2014) 65: 49–80. DOI: 10.1159 / 000365767

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19.Calder PC, Yaqoob P, Harvey DJ, Watts A, Newsholme EA. Включение жирных кислот лимфоцитами, стимулированными конканавалином А, и влияние на состав жирных кислот и текучесть мембран. Biochem J . (1994) 300 (Pt 2): 509–18. DOI: 10.1042 / bj3000509

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Адольф С., Фурманн Х., Шуман Дж. Ненасыщенные жирные кислоты способствуют фагоцитозу P. aeruginosa и R. equi по RAW264.7 макрофагов. Curr Microbiol . (2012) 65: 649–55. DOI: 10.1007 / s00284-012-0207-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Амброзова Г., Пекарова М., Лойек А. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на продукцию активных форм кислорода и азота макрофагами-сырцами. Eur J Nutr . (2010) 49: 133–9. DOI: 10.1007 / s00394-009-0057-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Карлссон Дж. А., Волд А. Е., Сандберг А. С., Остман С. М..Полиненасыщенные жирные кислоты, арахидоновая кислота и докозагексаеновая кислота индуцируют созревание дендритных клеток мыши, но снижают Т-клеточные ответы in vitro . PLoS ONE . (2015) 10: e0143741. DOI: 10.1371 / journal.pone.0143741

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23. Fuhrmann H, Miles EA, West AL, Calder PC. Мембранные жирные кислоты, окислительный взрыв и фагоцитоз после обогащения моноцитов / макрофагов P388D1 незаменимыми 18-углеродными жирными кислотами. Энн Нутр Метаб . (2007) 51: 155–62. DOI: 10.1159 / 000103276

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Weatherill AR, Lee JY, Zhao L, Lemay DG, Youn HS, Hwang DH. Насыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты взаимно модулируют функции дендритных клеток, опосредованные TLR4. Дж. Иммунол . (2005) 174: 5390–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.9.5390

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Ван Х, Хао Кью, Ли QR, Ян XW, Йе С, Ли Й.С. и др.Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 влияют на индуцированное липополисахаридом созревание дендритных клеток через митоген-активируемые протеинкиназы p38. Питание . (2007) 23: 474–82. DOI: 10.1016 / j.nut.2007.04.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Brix S, Lund P, Kjaer TM, Straarup EM, Hellgren LI, Frokiaer H. Активация CD4 (+) Т-клеток по-разному модулируется дендритными клетками, примированными бактериями, но обычно подавляется полиненасыщенными n-3 жирные кислоты. Иммунология . (2010) 129: 338–50. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2009.03163.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Хоу Т.Й., Бархуми Р., Фан Ю.Й., Ривера Г.М., Ханнуш Р.Н., МакМюррей Д.Н. и др. n-3 полиненасыщенные жирные кислоты подавляют пролиферацию CD4 (+) Т-клеток путем изменения организации фосфатидилинозитол- (4,5) -бисфосфата [PI (4,5) P2]. Biochim Biophys Acta . (2016) 1858: 85–96. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2015.10.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28.Zurier RB, Rossetti RG, Seiler CM, Laposata M. Пролиферация Т-лимфоцитов периферической крови человека после активации Т-клеточного рецептора: эффекты ненасыщенных жирных кислот. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids . (1999) 60: 371–5. DOI: 10.1016 / S0952-3278 (99) 80015-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Сьерра С., Лара-Виллослада Ф., Комалада М., Оливарес М., Хаус Дж. Пищевые жирные кислоты n-3 рыбьего жира увеличивают производство регуляторных цитокинов и оказывают противовоспалительное действие в двух моделях воспаления на мышах. Липиды . (2006) 41: 1115–25. DOI: 10.1007 / s11745-006-5061-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. ван ден Элсен Л. В., Бол-Шонмейкерс М., ван Эш Б. К., Хофман Г. А., ван де Хейнинг Б. Дж., Питерс Р. Х. и др. Масло тунца с высоким содержанием DHA эффективно подавляет аллергические симптомы у мышей, страдающих аллергией на сыворотку или арахис. J Nutr . (2014) 144: 1970–6. DOI: 10.3945 / jn.114.198515

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. van den Elsen LW, Meulenbroek LA, van Esch BC, Hofman GA, Boon L, Garssen J, et al.Регуляторные Т-клетки CD25 + переносят индуцированную n-3 длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами толерантность у мышей с аллергией на белок коровьего молока. Аллергия . (2013) 68: 1562–70. DOI: 10.1111 / all.12300

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. ван ден Эльсен Л.В., ван Эш Б.К., Дингджан Г.М., Хофман Г.А., Гарссен Дж., Виллемсен Л.Е. Повышенное потребление растительного масла, богатого n-6 ПНЖК, усиливает симптомы аллергии и предотвращает индукцию пероральной толерантности у мышей с аллергией на сыворотку. Br J Nutr . (2015) 114: 577–85. DOI: 10.1017 / S0007114515002007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Кувамори М., Вада М., Такита Т., Тадокоро Т., Маэкава А., Иннами С. Влияние диетического соотношения n-3 / n-6 жирных кислот на общее количество, состав жирных кислот и концентрации гистамина и лейкотриенов в тучной ткани клетки слизистой оболочки бронхиора аллергической морской свинки I типа. Biosci Biotechnol Biochem . (1997) 61: 763–7. DOI: 10,1271 / bbb.61.763

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Исихара К., Мурата М., Каненива М., Сайто Х., Шинохара К., Маеда-Ямамото М. Ингибирование продукции икозаноидов в тучных клетках мышей MC / 9 с помощью n-3 полиненасыщенных жирных кислот, выделенных из съедобных морских водорослей. Biosci Biotechnol Biochem . (1998) 62: 1412–5. DOI: 10.1271 / bbb.62.1412

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Накано Н., Накао А., Учида Т., Ширасака Н., Йошизуми Н., Окумура К. и др.Влияние аналогов арахидоновой кислоты на активацию тучных клеток, опосредованную FcepsilonRI. Biochim Biophys Acta . (2005) 1738: 19–28. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2005.11.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. van den Elsen LW, Nusse Y, Balvers M, Redegeld FA, Knol EF, Garssen J, et al. n-3 Длинноцепочечные ПНЖК снижают высвобождение связанного с аллергией медиатора тучными клетками человека in vitro посредством ингибирования активных форм кислорода. Br J Nutr .(2013) 109: 1821–31. DOI: 10.1017 / S0007114512003959

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Накамура Т., Маэда С., Хоригути К., Маэхара Т., Аритаке К., Чой Б.И. и др. Дефицит PGD2 усугубляет индуцированную пищевым антигеном гиперплазию тучных клеток. Нац Коммуна . (2015) 6: 7514. DOI: 10.1038 / ncomms8514

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Laitinen K, Hoppu U, Hamalainen M, Linderborg K, Moilanen E, Isolauri E.Жирные кислоты грудного молока могут связывать врожденную и адаптивную иммунную регуляцию: анализ растворимого CD14, простагландина E2 и жирных кислот. Педиатр Рес . (2006) 59: 723–7. DOI: 10.1203 / 01.pdr.0000203158.31452.9e

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40. Furuhjelm C, Warstedt K, Larsson J, Fredriksson M, Bottcher MF, Falth-Magnusson K, et al. Добавки рыбьего жира во время беременности и кормления грудью могут снизить риск детской аллергии. Acta Paediatr .(2009) 98: 1461–7. DOI: 10.1111 / j.1651-2227.2009.01355.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Дунстан Дж. А., Мори Т. А., Барден А., Бейлин Л. Дж., Тейлор А. Л., Холт П. Г. и др. Прием добавок рыбьего жира во время беременности снижает уровень интерлейкина-13 в пуповинной крови младенцев с высоким риском атопии. Clin Exp Allergy . (2003) 33: 442–8. DOI: 10.1046 / j.1365-2222.2003.01590.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42.Фойлз А.М., Керлинг Е.Х., Вик Дж.А., Скалабрин Д.М., Коломбо Дж., Карлсон С.Е. Формула с длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами снижает частоту возникновения аллергии в раннем детстве. Pediatr Allergy Immunol . (2016) 27: 156–61. DOI: 10.1111 / pai.12515

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43. Алдамиз-Эчеваррия Л., Бильбао А., Андраде Ф, Элорз Дж., Прието Дж. А., Родригес-Сориано Дж. Профиль дефицита жирных кислот у детей с пищевой аллергией, управляемый с помощью исключающих диет. Acta Paediatr . (2008) 97: 1572–6. DOI: 10.1111 / j.1651-2227.2008.00963.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Ю.Г., Бьоркстен Б. Полиненасыщенные жирные кислоты у школьников в зависимости от уровня аллергии и сывороточного IgE. Pediatr Allergy Immunol . (1998) 9: 133–8. DOI: 10.1111 / j.1399-3038.1998.tb00359.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Палмер Д.Д., Салливан Т., Голд М.С., Прескотт С.Л., Хеддл Р., Гибсон Р.А. и др.Рандомизированное контролируемое испытание добавок рыбьего жира во время беременности при детской аллергии. Аллергия . (2013) 68: 1370–6. DOI: 10.1111 / all.12233

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. D’Vaz N, Meldrum SJ, Dunstan JA, Martino D, McCarthy S, Metcalfe J, et al. Послеродовой прием добавок рыбьего жира у младенцев из группы высокого риска для предотвращения аллергии: рандомизированное контролируемое исследование. Педиатрия . (2012) 130: 674–82. DOI: 10.1542 / peds.2011-3104

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47.Альмквист С., Гарден Ф, Суан В., Михршахи С., Лидер С.Р., Одди В. и др. Воздействие омега-3 и омега-6 жирных кислот с раннего возраста не влияет на атопию и астму в возрасте 5 лет. J Allergy Clin Immunol . (2007) 119: 1438–44. DOI: 10.1016 / j.jaci.2007.01.046

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Furuhjelm C, Warstedt K, Fageras M, Falth-Magnusson K, Larsson J, Fredriksson M, et al. Аллергические заболевания у младенцев в возрасте до 2 лет в отношении жирных кислот омега-3 плазмы и добавок материнского рыбьего жира во время беременности и кормления грудью. Pediatr Allergy Immunol . (2011) 22: 505–14. DOI: 10.1111 / j.1399-3038.2010.01096.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Гунаратне А.В., Макридес М., Коллинз Коннектикут. Пренатальная и / или послеродовая добавка n-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ДЦПНЖК) для профилактики аллергии в раннем детстве. Кокрановская база данных Syst Rev . (2015) 7: CD010085. DOI: 10.1002 / 14651858.CD010085.pub2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50.Ли Х.С., Барраза-Вильярреал А, Эрнандес-Варгас Х., Слай П.Д., Бисси С., Рамакришнан У. и др. Модуляция состояний метилирования ДНК и иммунной системы младенцев с помощью пищевых добавок с омега-3 ПНЖК во время беременности в интервенционном исследовании. Am J Clin Nutr . (2013) 98: 480–7. DOI: 10.3945 / ajcn.112.052241

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Данстан Дж. А., Мори Т. А., Барден А., Бейлин Л. Дж., Тейлор А. Л., Холт П. Г. и др. Добавки рыбьего жира во время беременности изменяют неонатальные аллерген-специфические иммунные реакции и клинические исходы у младенцев с высоким риском атопии: рандомизированное контролируемое исследование. J Allergy Clin Immunol . (2003) 112: 1178–84. DOI: 10.1016 / j.jaci.2003.09.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Ноукс П.С., Влачава М., Креммида Л.С., Подгузник Н.Д., Майлз Е.А., Эрлевин-Лаженесс М. и др. Повышенное потребление жирной рыбы во время беременности: влияние на иммунные реакции новорожденных и клинические исходы у младенцев в возрасте 6 месяцев. Am J Clin Nutr . (2012) 95: 395–404. DOI: 10.3945 / ajcn.111.022954

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53.Olsen SF, Sorensen JD, Secher NJ, Hedegaard M, Henriksen TB, Hansen HS и др. Рандомизированное контролируемое исследование влияния добавок рыбьего жира на продолжительность беременности. Ланцет . (1992) 339: 1003–7. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92) -9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Lauritzen L, Kjaer TM, Fruekilde MB, Michaelsen KF, Frokiaer H. Добавки кормящих матерей с рыбьим жиром влияют на выработку цитокинов у детей 2 1/2 лет. Липиды .(2005) 40: 669–76. DOI: 10.1007 / s11745-005-1429-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Мэнли Б.Дж., Макридес М., Коллинз С.Т., Макфи А.Дж., Гибсон Р.А., Райан П. и др. Добавка высоких доз докозагексаеновой кислоты недоношенным детям: респираторные исходы и аллергия. Педиатрия . (2011) 128: e71–7. DOI: 10.1542 / peds.2010-2405

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Виллемсен ЛЕМ. Диетические полиненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью n-3 в профилактике аллергии и лечении астмы. Eur J Pharmacol . (2016) 785: 174–86. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2016.03.062

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Raederstorff D, Wyss A, Calder PC, Weber P, Eggersdorfer M. Функция витамина E и требования к ПНЖК. Br J Nutr . (2015) 114: 1113–22. DOI: 10.1017 / S000711451500272X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59. Шейх С.Р., Вассал С.Р., Браун Д.А., Косараджу Р.N-3 полиненасыщенные жирные кислоты, липидные микрокластеры и витамин Е. Curr Top Membr . (2015) 75: 209–31. DOI: 10.1016 / bs.ctm.2015.03.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Ли ОХ, Со MJ, Чой Х.С., Ли Б. Пикногенол (R) ингибирует накопление липидов в адипоцитах 3T3-L1 с модуляцией продукции активных форм кислорода (ROS), связанной с ответами антиоксидантных ферментов. Phytother Res . (2012) 26: 403–11. DOI: 10.1002 / ptr.3568

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Чой И.С., Чой Е.Ю., Джин Дж.Й., Пак Х.Р., Чой Джи, Ким С.Дж. Кемпферол ингибирует индуцированное липополисахаридом P. intermedia производство оксида азота посредством регуляции трансляции в мышиных макрофагах: критическая роль снижения АФК, опосредованного гемоксигеназой-1. Дж Периодонтол . (2013) 84: 545–55. DOI: 10.1902 / jop.2012.120180

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65.Хуссейн Т., Тан Б., Инь И, Блачье Ф., Тоссу М.К., Раху Н. Окислительный стресс и воспаление: что полифенолы могут сделать для нас? Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016: 7432797. DOI: 10.1155 / 2016/7432797

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Косинова П., Берка К., Вайкс М., Отепка М., Труильяс П. Позиционирование антиоксиданта кверцетина и его метаболитов в липидных двухслойных мембранах: значение для их ингибирования перекисного окисления липидов. J. Phys Chem B .(2012) 116: 1309–18. DOI: 10.1021 / jp208731g

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69. Марунака Ю., Марунака Р., Сун Х., Ямамото Т., Канамура Н., Инуи Т. и др. Действия кверцетина, полифенола, на кровяное давление. Молекулы . (2017) 22: E209. DOI: 10,3390 / молекулы22020209

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Такасуги М., Мута Е., Ямада К., Араи Х. Новый метод оценки противоаллергического действия пищевого компонента путем измерения лейкотриена B4 из линии тучных клеток мыши. Цитотехнология . (2018) 70: 177–84. DOI: 10.1007 / s10616-017-0129-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Парк Х. Х., Ли С., Сон Х. Ю., Пак С. Б., Ким М. С., Чой Э. Дж. И др. Флавоноиды подавляют высвобождение гистамина и экспрессию провоспалительных цитокинов в тучных клетках. Арч Фарм Рес . (2008) 31: 1303–11. DOI: 10.1007 / s12272-001-2110-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Ли Э.Дж., Джи ГЭ, Сун М.К.Кверцетин и кемпферол подавляют опосредованное иммуноглобулином Е аллергическое воспаление в клетках RBL-2h4 и Caco-2. Inflamm Res . (2010) 59: 847–54. DOI: 10.1007 / s00011-010-0196-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73. Сингх А., Холвоет С., Мерсенье А. Диетические полифенолы в профилактике и лечении аллергических заболеваний. Clin Exp Allergy . (2011) 41: 1346–59. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.2011.03773.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74.Caglayan Sozmen S, Karaman M, Cilaker Micili S, Isik S, Bagriyanik A, Arikan Ayyildiz Z, et al. Влияние лечения кверцетином на цитокины, происходящие из эпителия, и апоптоз эпителиальных клеток на модели мышей с аллергическим воспалением дыхательных путей. Иран J Allergy Asthma Immunol . (2016) 15: 487–97.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    75. Sun CQ, Johnson KD, Wong H, Foo LY. Биотрансформация конъюгатов флавоноидов с жирными кислотами и оценка их функциональных возможностей. Фронт Pharmacol . (2017) 8: 759. DOI: 10.3389 / fphar.2017.00759

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76. Циаиланис А., Цумани М., Стилос Е.К., Чатциафанасиаду М.В., Келличи Т.Ф., Мавромустакос Т. и др. Разработка гибридов натуральных продуктов с тройным антиагрегантным профилем и оценка их стабильности в плазме крови человека. Методы Мол Биол . (2018) 1824: 371–85. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-8630-9_22

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77.Чалделла-Кам Л., Ниман Д.К., Кнаб А.М., Шанели Р.А., Мини М.П., ​​Джин Ф. и др. Добавка смешанного флавоноида и рыбьего жира вызывает иммуностимулирующие и противовоспалительные транскриптомные изменения у взрослых женщин с ожирением и избыточным весом — рандомизированное контролируемое исследование. Питательные вещества . (2016) 8: E277. DOI: 10.3390 / nu8050277

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78. Массаро М., Скодитти Э., Карлуччио М.А., Де Катерина Р. Нутрицевтики и профилактика атеросклероза: акцент на полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и полифенолы средиземноморской диеты. Cardiovasc Ther . (2010) 28: e13–9. DOI: 10.1111 / j.1755-5922.2010.00211.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Хатци Л., Кожевинас М. Дородовая и детская Средиземноморская диета и развитие астмы и аллергии у детей. Nutr общественного здравоохранения . (2009) 12: 1629–34. DOI: 10.1017 / S13689800099

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80. Чаци Л., Апостолаки Г., Бибакис И., Скипала И., Бибаки-Лиаку В., Цанакис Н. и др.Защитный эффект фруктов, овощей и средиземноморской диеты от астмы и аллергии у детей на Крите. Грудь . (2007) 62: 677–83. DOI: 10.1136 / thx.2006.069419

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. de Batlle J, Garcia-Aymerich J, Barraza-Villarreal A, Anto JM, Romieu I. Средиземноморская диета ассоциируется с уменьшением астмы и ринита у мексиканских детей. Аллергия . (2008) 63: 1310–6. DOI: 10.1111 / j.1398-9995.2008.01722.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Абрил-Гил М., Массот-Кладера М., Перес-Кано Ф.Дж., Кастеллот С., Франч А, Кастелл М. Диета, обогащенная какао, предотвращает синтез IgE в модели аллергии на крысах. Pharmacol Res . (2012) 65: 603–8. DOI: 10.1016 / j.phrs.2012.02.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Абрил-Гил М., Перес-Кано Ф. Дж., Франч А., Кастелл М. Влияние диеты, обогащенной какао, на иммунный ответ и анафилаксию в модели пищевой аллергии у крыс Brown Norway. Дж Нутр Биохим . (2016) 27: 317–26. DOI: 10.1016 / j.jnutbio.2015.09.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Галаррага Б., Хо М., Юссеф Х.М., Хилл А., МакМахон Х., Холл С и др. Жир печени трески (n-3 жирные кислоты) как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство при ревматоидном артрите. Ревматология. (2008) 47: 665–9. DOI: 10.1093 / ревматология / ken024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85.Май XM, Langhammer A, Chen Y, Camargo CA Jr. Потребление жира из печени трески и заболеваемость астмой у взрослых норвежцев — исследование HUNT. Грудь . (2013) 68: 25–30. DOI: 10.1136 / thoraxjnl-2012-202061

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *