Когнитивное множество: 2. Когнитивное обучение: семиотические технологии.

Наш мозг пластичен: мы можем расширять кругозор, развивать когнитивные способности, повышать эффективность. Известно множество методов, которые помогают улучшить работу интеллекта и повысить его КПД. Мы собрали 5 простых упражнений по ускорению умственных функций, которые будут полезны как для ребенка, подростка, так и для взрослого человека.

Сочетайте несочетаемое — умственную нагрузку с физической

Одновременная работа мозга и тела способствует улучшению координации, концентрации и быстрому принятию решений. Выполняйте любые упражнения, которые задействуют разнообразные части тела — ноги и глаза, руки и рот, уши и спина. Это может быть ходьба по спортивной дорожке и прослушивание аудиокниги, бросание мяча в корзину и чтение по памяти стихов. Такие занятия заставляют разум работать синхронно с телом, а, значит, развивать когнитивные способности.

Развивайте эмоциональный интеллект

Когда мы расстроены, испытываем стресс или гнев, в мозге начинается сопротивление двух систем. Эта внутренняя борьба не дает нам сконцентрироваться на конкретном действии, так как разум занят урегулированием негативных эмоций, а на это затрачивается очень много энергии. Но любые эмоциональные реакции можно контролировать и управлять ими. Для этого необходимо развивать эмоциональный интеллект. В бесплатном онлайн-курсе «Эмоциональный интеллект» можно посмотреть подробную инструкцию, с помощью которой вы научитесь понимать свои эмоции.

Настройтесь на развитие умственных способностей

Наши установки влияют на действия и восприятия. Когда мы решили основательно прокачать свои навыки, то нам легче настроиться на работу, сформировать новые привычки и следовать им. Если же мы не хотим или у нас просто нет настроения что-либо делать, то процесс обучения будет проходить медленнее и менее продуктивно. Прежде, чем приступить к упражнениям, подумайте, зачем нужно делать такие усилия и к чему это приведет.

Подстройтесь под ваш организм

Ни для кого не секрет, что головной мозг не может активно работать круглосуточно. Есть фаза высокой производительности (около 1 часа) и фаза отдыха (10-20 минут), когда разум менее всего активен. Чтобы увеличить свою продуктивность, важно не нарушать функционирование мозга, а подстраиваться под них. Зафиксируйте, когда вы лучше всего работаете, старайтесь выполнять в это время самые сложные задачи. А в промежуток отдыха расслабляться и восполнять энергию.

Выходите из зоны комфорта

Нам сложно развиваться, когда мы находимся в привычных рамках и вокруг нас ничего не происходит. Многие исследования доказали, для того чтобы предотвратить снижение когнитивных функций, необходимо постоянно обучаться чему-то новому. Новые занятия должны быть непривычными и разнообразными. Чем больше мозг работает, тем лучше развивается память, логика, аналитическое и рациональное мышление.

6 когнитивных искажений, которые влияют на выбор покупателя — ppc.world

Люди привыкли думать, что их действия и поведение всегда осознаны и рациональны, но сотни исследований когнитивных процессов в психике доказывают обратное. С помощью простых и неочевидных, на первый взгляд, уловок можно повлиять на выбор покупателя или заставить быстрее принять решение.

Ошибки в восприятии и оценке информации называются когнитивными искажениями. В их природе множество различных причин: стереотипы, естественные ограничения, убеждения, окружение и другие факторы. В рекламе когнитивные искажения используются как психологические ловушки и триггеры, которые способны мотивировать потенциального клиента совершить покупку.

Команда сервиса автоматизации Wordstream опубликовала в блоге текст о шести когнитивных искажениях, которые свойственны большинству покупателей в интернете. Мы подготовили адаптированный перевод этого материала.

#1 Эффект знакомства с объектом

В 1968 году профессор Орегонского государственного университета Чарльз Гетзингер (Charles Goetzinger) провел в классе эксперимент. Он попросил одного из студентов надевать на каждое занятие черный мешок, из-под которого видно только ноги.

Не предупредив об этом остальных студентов, он следил за их поведением. Впервые увидев студента в черном мешке, все смотрели на него с неприязнью и вели себя враждебно. Со временем реакция сменилась на любопытство. Студенты встречали одногруппника в таком виде на каждом занятии и в итоге подружились с ним.

Эффект Гетзингера подразумевает, что мы симпатизируем людям и объектам только на основании знакомства с ним.

А покупатели в интернете больше доверяют предложению или контенту, если уже знакомы с ним. Как использовать эффект знакомства с объектом:

1. Подключите ремаркетинг. Показывайте рекламу пользователям, которые уже были на сайте или проявили интерес к предложению. Согласно результатам исследования агентства Spiralytics, CTR кампании с ремаркетингом в 10 раз превышает CTR объявления в КМС. А посетители сайта, которым показывали ремаркетинговое объявление в КМС, совершают конверсии на 70% чаще.
2. Продвигайте один контент с помощью разных форматов и каналов. Например, из публикации в блоге можно сделать инфографику, записать подкаст или видеоролик с тем же текстом, оформить его в виде презентации и т. д. Использование разных каналов повышает вероятность, что один и тот же человек просмотрит рекламное предложение больше одного раза, и это хорошо отражается на продажах.
3. Выкладывайте контент в социальные сети. Это усиливает эффект знакомства с объектом. В исследовании компании Buzzsumo, говорится, что ежедневные публикации в соцсетях увеличивают охват и вовлечение на 686%.

#2 Боязнь потери

В 1979 году психологи Даниэль Канеман и Амос Тверски пришли к выводу, что люди больше ценят возможность избежать убытков, чем сфокусироваться на прибыли, которую можно получить. Другими словами, многие более болезненно отреагируют на потерю $10, чем на то, что упустили возможность их заработать.

Так, согласно этой концепции, люди склонны скорее избегать потерь вместо того, чтобы приобретать эквивалентные выгоды.

Есть несколько способов использовать эту особенность:

1. Предложите бесплатные образцы или тестовый период. Пользователи с большей вероятностью купят полную версию, если у них была возможность изучить товар или сервис, войти во вкус и привыкнуть к нему. Покажите, что во время тестирования нет риска потерять деньги — вы получите много потенциальных клиентов.
   Текст объявления: Предлагаем бесплатную доставку более 100 млн товаров при использовании 30-дневного бесплатного тестового периода
2. Запустите акцию или спецпредложение, ограниченные по времени. Это создает ощущение дефицита, которое побуждает покупателей поторопиться и купить товар. Объявление должно сообщать: если принять решение и купить сейчас, можно получить бонус, если нет — упустить выгоду.
3. Используйте таймер обратного отсчета. Он показывает покупателям, что предложение срочное. Они будут следить, сколько дней осталось до конца акции, и, если она им интересна, сомневаться, переживать и, в конце концов, решаться.

#3 Эффект компромисса

В 1992 году был проведен эксперимент: исследователи попросили участников выбрать лучшее предложение о продаже фотоаппарата Minolta с объективом 35 мм. На первом этапе нужно было определить один из двух вариантов:

• Minolta X-370 за $169,99;
• Minolta Maxxum 3000i за $239,99.

Мнения участников разделились ровно пополам.

Затем эксперимент изменили и добавили еще одну позицию:

• Minolta X-370 за $169.99;
• Minolta Maxxum 3000i за $239.99;
• Minolta Maxxum 7000i за $469.99.

Большая часть — 57%— выбрали вариант по средней цене. Остальные кандидаты отдали предпочтение дешевым и дорогим фотоаппаратам: 22% и 21%.

Так, простое добавление «компромиссного» варианта — золотой середины — может существенно влиять на результат.

Как задействовать:

1. Дополните предложение, которое хотите продать, двумя другими. Цена первого товара должна быть сильно завышена, а второго — занижена. Особенно сильно этот эффект работает, если разница в цене между ними бросается в глаза. Если товар сложно выбрать или они слишком похожи, это может запутать покупателя.
2. Разместите приоритетный товар посередине, чтобы привлечь к нему особое внимание. Так, люди сконцентрируются на нем, а не на двух других.

В качестве примера — страница с ценами на сайте сервиса Aha!.

#4 Эффект фрейминга

В 1984 году психологи Даниэль Канеман и Амос Тверски в ходе эксперимента задали участникам вопрос: «Представьте, что США готовятся к вспышке неизвестной азиатской болезни, которая, ожидается, должна убить 600 человек. Были предложены две альтернативные программы по борьбе с эпидемией. Предположим, так выглядят точные научные оценки последствий каждой из программ:

• если примут программу А, 200 людей будут спасены;
• если утвердят программу В: 30% вероятность того, что 600 человек будут спасены, и 70% — вероятность, что никто не выживет.

Какую вы бы выбрали?»

72% участников выбрали вариант А и 28% — B. Затем ученые изменили формулировку ответов и повторно задали вопрос:

• если примут программу С, 400 человек умрет;
• если выберут программу D, вероятность того, что никто не умрет, равна 30%, а 70% — что умрут все 600 человек.

Специалисты предложили варианты, практически не отличающиеся от предыдущих. Изменились формулировка и подача. Результаты изменились. 28% опрошенных выбрали вариант C, и 72% — вариант D.

Исследование показывает, насколько форма подачи информации влияет на ее восприятие.

Как использовать эту тактику, чтобы повысить эффективность кампаний:

1. Составьте объявление таким образом, чтобы пользователь, увидев его, думал, что проиграет, если не купит этот товар. В 2009 году в издание Journal of Economic Behavior & Organization опубликовало занятное исследование. Аспирантов из университета попросили зарегистрироваться на предстоящей экономической конференции. В одном случае на сайте предлагалась скидка на билеты при оформлении ранней регистрации. А в другом — штраф за позднюю регистрацию. Большая часть выбрала второй вариант, не желая платить наценку.
2. Сделайте акцент на преимуществах по сравнению с похожим товаром или услугой. Такой подход использован на сайте Website Builders:

Перевод: Хороший сайт может легко обойтись в $2000. Всего за пару долларов в месяц команда разработчиков выполнит все ваши пожелания за 1% от привычной стоимости.

Вместо тог чтобы написать, сколько стоят услуги разработчика, рекламодатель выразил цену как малую часть от той, с которой сравнивал.

#5 Эффект IKEA

В 2011 году для определения когнитивных искажений ученые наблюдали за участниками эксперимента, которые собирали коробки из IKEA, складывали оригами и строили фигуры из конструктора Lego. Оказалось, что для них эти изделия любительской сборки представляют такую же ценность, как и работы профессионалов. Более того, они ожидали, что другие будут такого же мнения относительно их работы.

Исследователи назвали это эффектом IKEA: люди склонны больше ценить товар, если они принимали участие в его создании.

Этот принцип хорошо работает в маркетинге:

1. Вовлекайте покупателей в процесс создания продукта. Покупатель может принять участие тремя способами:
   • участвовать в разработке продукта;
   • внести вклад в процесс создания и улучшения;
   • вложить деньги.

   Пример такого вовлечения — краудфандинговые кампании. Когда люди жертвуют деньги на развитие продукта до его создания и запуска, они заинтересованы в том, чтобы он успешно продавался.

   Очки виртуальной реальности Oculus Rift стали успешным проектом, который получил финансирование с помощью краудфандинговой платформы Kickstarter. Но ученые связывают успех не с материальной стороной сделки. По их мнению, краудфандинг способствует развитию чувства причастности и собственности.

   Интересуйтесь мнением своих подписчиков в социальных сетях, просите советов по совершенствованию продукта и обязательно воплощайте разумные предложения в жизнь.
2. Придумайте индивидуальный подход к покупателю. Можно персонализировать упаковку или отдельные части товара.

   Вспомните кампанию Share A Coke, в рамках которой пользователи на сайте могли создать бутылку Coca-Cola с уникальной надписью. Продажи тогда буквально взорвались. Эта кампания стала одной из самых удачных в истории бренда: было опубликовано более 500,000 фото с хештегом #ShareaCoke, а пользователи создали более 6 млн бутылок онлайн. Страница компании на Facebook набрала 25 млн подписчиков.

#6 Эффект Пельцмана

Профессор университета Чикаго Сэм Пельцман в 1975 году установил интересную реакцию на принятие законов, обязывающих водителей пристегивать ремни безопасности в машине. Это подстегнуло их водить опаснее, когда ремень пристегнут и наоборот.

Люди меняют поведение в соответствии с предполагаемым риском, они становятся осторожными, если угрожает опасность.

Этот феномен также называется теорией компенсации. Чем меньше риска ожидает потенциальный клиент от сотрудничества с вами, тем выше конверсия.

Способы использовать эффект Пельцмана:

1. Оформление сайта играет значительную роль. По данным исследования Econsultancy, 32% пользователей обращают внимание на дизайн сайта, прежде чем начать доверять бренду.
2. Страницы сайта должны быстро загружаться, а на сайте следует разместить точки доверия. В этом исследовании также говорится, что 48% посетителей сайта чувствуют себя безопаснее, совершая покупки на сайте, где есть знак доверия. А 24% закроют сайт, который долго грузится. Сократив такие риски, можно получить больше конверсий.
3. Контакты организации должны быть на виду. Чем проще связаться с компанией, тем надежнее она выглядит в глазах клиента. По данным Econsultancy, 46% не доверяют сайтам без контактной информации.
4. Покажите четко сформулированные условия возврата товара и денег, объясните, что при покупке не возникнет сложностей. Это также повышает конверсию.

В заключение

Для достижения хороших результатов, используйте когнитивные искажения умеренно. Изучите целевую аудиторию и определите цели — это поможет выбрать тактику. Каждый из описанных способов применения когнитивных искажений помогает увеличить продажи и конверсии, а также наладить взаимодействие с аудиторией и понять, как она выбирает продукт.

Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2 типа: распространенность, патогенетические механизмы, влияние противодиабетических препаратов | Остроумова

Cахарный диабет 2 типа (СД2) становится все более распространенным заболеванием: около 425 млн людей в возрасте 20–79 лет в мире страдают СД, и предполагается, что к 2045 г. их число возрастет до 629 млн [1]. В России общая численность пациентов с СД на 31.12.2016 г. составила 4,348 млн человек (2,97% населения РФ), из них: 92% (4 млн) – с СД2 [2]. Более того, в динамике 2013–2016 гг. сохраняется рост распространенности СД, преимущественно за счет СД2 [2].

Широко известно, что СД является важнейшим фактором риска возникновения диабетических микро- (полинейропатии, нефропатии и ретинопатии) и макроангиопатий. Однако тот факт, что СД является фактором риска развития когнитивных нарушений (КН) и деменции, в настоящее время обсуждается значительно реже [3–5].

Под когнитивными функциями принято понимать наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира [6–7]. Согласно последнему пересмотру международных рекомендаций по диагностике психических расстройств (Diagnostic and statistical manual of mental diseases – DSM-V) [8], к когнитивным расстройствам относится снижение по сравнению с преморбидным уровнем одной или нескольких высших мозговых функций, обеспечивающих процессы восприятия, сохранения, преобразования и передачи информации. К ним относят [7–8]: восприятие (гнозис), память, психомоторную функцию (праксис), речь, внимание, управляющие функции, социальный интеллект.

Интерес к КН появился очень давно, еще с конца предыдущего столетия [9]. В настоящее время актуальность проблемы возросла еще в большей степени. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, на 2010 г. более 35 млн человек во всем мире страдало деменцией и КН, ожидается, что этот показатель возрастет примерно до 65 млн человек к 2030 г. [10]. Современная тенденция к увеличению продолжительности жизни и, соответственно, к увеличению числа пожилых лиц в популяции делает проблему КН крайне актуальной не только для неврологов и психиатров, но и для врачей всех специальностей.

КН и деменция являются многофакторной проблемой современной медицины. К основным факторам риска их развития относят [11–16]: возраст пациента, заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальную гипертензию, фибрилляцию предсердий, дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность и др.), генетическую предрасположенность, наличие у пациента нарушений обменных процессов (сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, печени, почек, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты), прием некоторых лекарственных средств (холинолитики, трициклические антидепрессанты, нейролептики, бензодиазепины, некоторые антигипертензивные препараты, например, клонидин, неселективные бета-блокаторы).

Выделяют раннюю стадию когнитивной недостаточности, так называемые «субъективные КН», КН, не достигающие степени деменции (недементные КН) и выраженные когнитивные расстройства (деменция) [17]. Диагноз «субъективные КН» выставляется, если имеются жалобы когнитивного характера, в то время как результаты объективных когнитивных тестов остаются в пределах возрастной нормы [17]. У таких пациентов сниженные по сравнению с индивидуальной нормой когнитивные функции длительное время формально будут находиться в пределах среднестатистического норматива. Международные исследования свидетельствуют, что риск развития деменции среди пациентов с субъективными КН достоверно выше, чем в среднем в популяции [17]. Поэтому даже изолированные жалобы, не подтвержденные когнитивными тестами, не должны оставаться без внимания лечащих врачей.

Диагноз умеренных КН устанавливается в тех случаях, когда, несмотря на имеющийся интеллектуальный дефект, пациент сохраняет самостоятельность в повседневной жизни [17]. При этом пациент может ощущать некоторые трудности при умственной работе, однако при этом не прибегает к помощи других людей [8].

Деменция (или, согласно DSM-V, выраженное нейрокогнитивное расстройство) характеризуется значительной выраженностью нарушений высших мозговых функций, которые препятствуют нормальному функционированию пациента [8]. При деменциях из-за выраженных когнитивных расстройств пациент хотя бы частично лишен независимости и нуждается в посторонней помощи в самых обычных жизненных ситуациях (например, при ориентировании на местности, совершении покупок в магазине) [8, 18]. Деменция представляет собой полиэтиологический синдром, который развивается при различных заболеваниях головного мозга. Существует около 100 различных заболеваний, которые могут сопровождаться деменцией, однако безусловными лидерами в списке причин деменции в пожилом возрасте являются болезнь Альцгеймера, цереброваскулярные заболевания, смешанная деменция (болезнь Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярными расстройствами) и деменция с тельцами Леви. Указанные заболевания лежат в основе 75–80% деменций у пожилых людей [14]. Актуализируя эту проблему, нельзя не отметить ожидаемый рост заболеваемости деменцией с 24 млн человек в 2001 г. до 84 млн к 2040 г. [19].

На сегодняшний день существует множество исследований, доказывающих роль СД2 в инициировании и прогрессировании когнитивной дисфункции и развитии деменции [20–25]. С увеличением числа пожилых людей с СД2, число пациентов с когнитивной дисфункцией соответственно возрастает [18]. По сравнению с общей популяцией у людей, страдающих СД2, риск деменции возрастает не менее чем в 1,5 раза [24].

Точные механизмы, лежащие в основе ассоциации между СД2 и деменцией, недостаточно ясны. Однако влияние СД2 на когнитивные функции, вероятно, реализуется посредством целой совокупности механизмов, отражая метаболическую сложность этого заболевания. На сегодняшний день фармакотерапия СД2 обладает высокой эффективностью в достижении целевых уровней гликемии, а также дополнительными позитивными воздействиями, существенно снижая риск развития осложнений, в том числе, возможно, и деменции.

Целью настоящего обзора являются рассмотрение механизмов возникновения и развития КН и деменции на фоне СД2 и определение роли различных противодиабетических лекарственных средств (ЛС) в коррекции когнитивных расстройств у больных СД2.

В настоящее время накапливается все больше доказательств того, что СД как 2, так и 1 типа предрасполагает к развитию КН, в конечном итоге приводящим к деменции [26–28]. В целом на риск развития деменции в большей степени влияет наличие СД2: в частности, СД2 ассоциируется с 50% увеличением риска развития деменции [27], при этом риск развития сосудистой деменции повышается в 2–2,6 раза, а риск развития болезни Альцгеймера – примерно в 1,5 раза, независимо от возраста дебюта СД [29, 30]. Таким образом, деменция, развивающаяся у больного СД, может быть связана как с цереброваскулярной патологией, так и с первично дегенеративным процессом или иметь смешанный характер [27, 31–33].

СД2 обусловливает снижение разных когнитивных функций [34–36]. В среднем отклонения от возрастной нормы при выполнении когнитивных тестов обнаруживаются примерно у трети больных СД2 [37]. Хотя в большинстве подобных случаев когнитивный дефект остается легким или умеренным, он негативно влияет на качество жизни пациентов и на их приверженность к лечению [36].

Имеются данные ряда исследований и 3 метаанализов, которые свидетельствуют о снижении когнитивных функций у больных СД2 по сравнению с пациентами той же возрастной группы без СД [34–36]. При СД2 особенно сильно страдают управляющие функции, внимание и скорость когнитивных процессов [34–36]. Так, в метаанализе Sadanand и соавт. [34] были объединены данные 2370 больных СД2 в возрасте 50 лет и старше, с длительностью СД от 4,6 до 13,8 лет, и 21 426 пациентов без СД той же возрастной группы. Пациенты с наличием и отсутствием СД2 имели одинаковый уровень образования, однако среди больных СД чаще выявлялась сопутствующая артериальная гипертония (26–80% случаев) по сравнению с контрольной группой (9–67%). Авторы выявили, что у больных СД2, по сравнению с пациентами без СД, статистически значимо были ниже показатели, характеризующие эпизодическую и логистическую память, когнитивную гибкость (гибкость/ригидность когнитивного контроля), скорость когнитивных процессов, а также литеральные ассоциации. Кратковременная слухоречевая память и оперативная память cтатистически значимо между группами не различались. Нарушение управляющих функций по всем анализируемых субдоменам (гибкость психических процессов, торможение, оперативная память и внимание) у больных СД2 выявлено также в метаанализеVincent и соавт. [35]. Еще в один метаанализ Mansur и соавт. [36] включили данные 4252 больных СД2, их средний возраст составлял 68,9 лет, средний уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) – 7,4±1,6%, средняя длительность заболевания – 10,4±2,9 года. В контрольной группе средний возраст больных составил 69,5 года. Результаты нейропсихологического тестирования больных СД2 были статистически значимо хуже, чем у пациентов без диабета по всем тестам – Digit Symbol Substitution test и TMT часть А (характеризуют скорость когнитивных процессов), Rey Auditory Verbal Learning Test (запоминание слов на слух/память), TMT часть В (оперативная память/управляющие функции). Также установлено, что состояние когнитивных функций не зависело от длительности СД и величины индекса массы тела, но более высокие уровни HbA1c были статистически значимо взаимосвязаны со снижением скорости когнитивных процессов (R2 0,41–0,73, P<0,01) и ухудшением оперативной памяти/управляющих функций (R2=0,62, P<0,001). В свете вышеизложенного следует также процитировать результаты крупного рандомизированного клинического исследования ACCORD-MIND (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes) [38], в котором изучали возможную взаимосвязь между уровнем HbA1c и возникновением КН у пациентов с СД2. Выборка составила 2977 человек, страдающих СД в среднем порядка 10 лет, медиана возраста пациентов на момент рандомизации – 62,5 года. Оценка когнитивных функций в этом исследовании включала широкий спектр тестов (the Digit Symbol Substitution Test (DSST), Mini-Mental State Examination (MMSE), Rey Auditory Verbal Learning Test, тест Струпа). В результате был сделан вывод о том, что у больных СД2 более высокие уровни HbA1c были статистически значимо взаимосвязаны с более низкими баллами по всем анализируемым параметрам когнитивных тестов.

Патогенетические механизмы развития когнитивных нарушений при сахарном диабете 2 типа

Механизмы, посредством которых СД2 может влиять на возникновение и развитие КН, сложны и многообразны. К наиболее значимым из них относят: нарушение нейрогенеза, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), системные воспалительные реакции, гипер- и гипогликемию, инсулинорезистентность (ИР), дисфункцию сосудов микроциркуляторного русла и повышение уровня глюкокортикостероидов [24].

Теория нарушенного нейрогенеза

Нейрогенез в лимбической системе играет ключевую роль в обучении и памяти. Показано, что с возрастом активность нейрогенеза снижается [39]. СД2 способствует прогрессированию дезорганизации процесса нейрогенеза: гипергликемическая среда индуцирует распространение нейронных сетей, но вредит их функционированию. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что нарушение процесса нейрогенеза можно рассматривать как основу когнитивных нарушений и атрофии головного мозга [40].

Деструкция гематоэнцефалического барьера

У пациентов с болезнью Альцгеймера были выявлены различные структурные изменения, обусловливающие нарушение целостности ГЭБ [39]. К ним можно отнести истончение эндотелия, потерю митохондрий и утолщение базальных мембран, последние из которых увеличивают накопление токсичных фокальных Aβ-пептидов. Механические дефекты ГЭБ также приводят к активации действия потенциально патогенных веществ и метаболитов, которые получают непосредственный доступ к веществу головного мозга и повреждают его [40]. СД, индуцирующий дисфункцию ГЭБ, вызывает изменения как барьерных, так и транспортных функций мелких церебральных сосудов, что влечет за собой КН и возникновение деменции [24].

Гипергликемия

Высокая концентрация глюкозы может оказывать токсическое действие на нейроны в мозге посредством нескольких механизмов. Во-первых, осмотические повреждения и окислительный стресс, индуцированные повышенным содержанием глюкозы, стимулируют процесс повреждения нейронов [41]. Считается также, что перманентное поддержание высокого уровня глюкозы приводит к усиленному образованию особых продуктов гликозилирования – Advanced Glycation End products (AGEs), которые могут являться потенциально токсичными для нейронов [40]. Пациенты, страдающие СД2 и деменцией, обладают повышенными уровнями AGEs и гиперактивацией микроглии в центральной нервной системе по сравнению с пациентами с деменцией без СД2. AGEs окисляются свободными радикалами, что приводит к непосредственной дезорганизации нейронных сетей [42]. Функции микроглии являются, безусловно, полезными и неотъемлемыми для нормального функционирования центральной нервной системы. Однако нерегулируемая ее гиперактивация вызывает повреждение нейронов. Существует множество доказательств того, что повышение активности микроглии и резидентных врожденных иммунных клеток в мозге может играть патогенную роль [42]. Это может быть связано с оксидативным стрессом, связанным с уменьшенной антиоксидантной активностью [43]. Предполагается, что она, в свою очередь, является следствием дезактивации митохондрий [44]. Этот процесс рассматривается в качестве основного механизма при различных нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера. Острая гипергликемия связана с изменениями настроения: у испытуемых, в частности, отмечается дисфория и повышение уровня тревоги [45]. Хронические более высокие уровни глюкозы крови оказывают негативное влияние на когнитивные процессы, возможно, опосредованное структурными изменениями связанных с обучением областей мозга [46].

Другим важным фактором возникновения когнитивной дисфункции считается гипогликемия. Так, в 2009 г. было проведено когортное исследование 16 667 человек с СД2, данные об эпизодах гипогликемии которых были собраны из выписок больничных карт. Было выявлено, что пациенты с гипогликемиями в анамнезе имели повышенный риск развития деменции. Причем у тех больных, которые перенесли три и более тяжелых гипогликемических эпизода в течение жизни, частота развития деменции оказалась в 2 раза выше [47]. Наличие эпизодов тяжелой гипогликемии, потребовавших госпитализации или обращения за неотложной помощью, существенно повышает риск развития деменции: при одном эпизоде риск повышается в 1,4 раза, при многократных – в 2,4 раза. Абсолютный риск деменции после тяжелого эпизода гипогликемии увеличивается на 2,4% в год [48]. Оказывают ли влияние на риск развития деменции легкие гипогликемии, остается неясным.

Гипогликемию, в том числе возникающую на фоне приема ЛС, применяемых для лечения СД, рассматривают как один из важнейших факторов, способствующих снижению когнитивных функций – внимания и скорости психомоторных процессов [48]. Неблагоприятное воздействие гипогликемии может быть связано с гибелью нейронов, особенно в нескольких наиболее уязвимых зонах мозга, таких как гиппокамп, а также с активацией свертывающих систем крови (за счет повышения агрегации тромбоцитов и формирования фибриногена) и ишемии [48]. Повреждающее действие гипогликемии, по-видимому, особенно резко выражено у пожилых пациентов, которые в силу более низкого когнитивного (мозгового) резерва и низкой пластичности в меньшей степени способны нивелировать последствия повреждения [48].

Системные воспалительные реакции

Роль воспаления показана в патогенезе СД2 и инсулинорезистентности (ИР) [49]. Предполагается также, что воспалительные реакции играют важную роль и в патогенезе болезни Альцгеймера [23]. Хроническое вялотекущее воспаление – характерный признак данной нозологической формы. Это подтверждается наличием в нейронах увеличенного пула таких провоспалительных цитокинов, как, например, TNF-α [50]. Также сообщается, что повышенные уровни IL-6, TNF и CRP в плазме крови взаимосвязаны с ухудшением когнитивных функций у больных с СД2 [51]. Активация микроглии цитокинами приводит к разрушению функционирующих нейронов. Именно поэтому многие исследователи предполагают, что воспаление является связующим звеном между СД2 и болезнью Альцгеймера [49].

Инсулинорезистентность

Было выявлено, что в нейронах при болезни Альцгеймера развивается ИР [52]. Стимуляция ex vivo рецепторов инсулина в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера показала, что инсулиновая передача сигналов значительно снижается [53]. Более того, в пользу факта ИР в этом случае свидетельствует тот факт, что фосфорилирование субстрата 1 рецептора инсулина происходит на нескольких остатках серина, что, как известно, является особенностью, связанной с ИР [52].

Инсулин имеет множество важных функций в мозге, включая воздействие на когнитивные функции, в том числе память [53]. Дисбаланс глюкозы в крови и ИР могут влиять на синтез ацетилхолина. Ацетилхолинтрансфераза, которая является ферментом, ответственным за синтез ацетилхолина, выделяется в инсулин-рецепторно-позитивные кортикальные нейроны, а инсулин регулирует экспрессию ацетилхолинтрансферазы. Поскольку ацетилхолин является регуляторным нейротрансмиттером когнитивных путей, нарушения, касающиеся его рецепции, могут иметь важное значение для развития нейрокогнитивных расстройств у больных СД2 [54].

Повышение уровня глюкокортикостероидов

Предполагается, что повышенный уровень глюкокортикостероидов способен привести к хроническому повреждению гиппокампа, отрицательно сказывается на функционировании нейронов и тем самым обусловливает снижение когнитивных функций [23].

Дисфункция церебральных сосудов

Дефицит эндотелиальных клеток, возникающий в результате структурных и функциональных изменений в церебральных сосудах ввиду гипергликемии, нарушает работу так называемых нейроваскулярных единиц. Эти явления могут вызывать дегенерацию нейронов вследствие увеличения их восприимчивости к гипоксии и ишемии. Соответственно, нейродегенеративные процессы способны приводить к когнитивным расстройствам [55].

Влияние фармакотерапии сахарного диабета 2 типа на когнитивные функции

Управление диабетом требует высокой степени вовлеченности пациента в ежедневное выполнение многих задач терапевтического характера. Они включают самоконтроль гликемии, здоровое питание, физическую активность, прием медикаментов по назначению врача, распознавание и купирование гипогликемии, гигиену нижних конечностей и т.д. [56]. При СД роль пациента не ограничивается исполнением врачебных предписаний, он фактически становится важным членом команды управления диабетом, что требует специального обучения. Наличие КН требует своевременного выявления, так как это мешает участию пациента в управлении заболеванием [57]. Например, пациент с нарушениями памяти может не ввести очередную дозу инсулина, или, наоборот, ввести ее дважды, или забыть вовремя принять пищу.

Что касается лечения, направленного на снижение уровня глюкозы, рандомизированные контролируемые исследования не выявили дополнительного положительного эффекта интенсивного снижения уровня глюкозы на когнитивное функционирование пациентов с СД2 [58–59]. Cходные данные приведены в кохрейновском систематическом обзоре [5], в который в конечном итоге вошли лишь 2 исследования, где сравнивались результаты интенсивного и стандартного контроля глюкозы у больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском (в общей сложности в них приняли участие 13 934 пациента). Не обнаружено статистически значимых различий между двумя режимами лечения (интенсивное снижение уровня глюкозы и стандартное) по количеству больных, у которых в конце периода наблюдения (более 5 лет) отмечалось когнитивное снижение (на 3 и более баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE)) – относительный риск (ОР) 0,98; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,88–1,08; одно исследование; n=11,140). Также не выявлено различий между группами по частоте деменции (ОР 1,27; 95% ДИ 0,87–1,85; одно исследование; n=11,140). У пациентов в группе интенсивного контроля глюкозы обнаружено большее количество эпизодов тяжелой гипогликемии по сравнению с группой стандартного контроля (ОР 2,18; 95% ДИ 1,52–3,14; 2 исследования; n=12,827), что, по мнению авторов, оказало влияние на результаты [5].

Целью крупного метаанализа Tuligenga [60] также являлось сравнение влияния интенсивного и стандартного гликемического контроля на КН у больных СД2. В общей сложности в метаанализ были включены данные 24 297 пациентов из пяти рандомизированных клинических исследований. Период наблюдения в этих исследованиях варьировал от 3,3 до 6,2 лет, средний возраст участников при рандомизации – от 59 до 70 лет, а длительность СД2 – от 5,4 до 10,8 лет (4 из 5 исследований). Лишь одно исследование включало пациентов с впервые выявленным СД2. Уровень HbA1c участников составил в среднем около 7%. Результат объединенного анализа показал, что интенсивный гликемический контроль не был связан с замедлением развития КН по сравнению со стандартным гликемическим контролем. По результатам метаанализа был сделан вывод о том, что интенсивный гликемический контроль не должен рекомендоваться для профилактики когнитивного снижения у пациентов с СД2, потому что доказательства его эффективности отсутствуют. Кроме того, использование интенсивной противодиабетической терапии приводит к увеличению риска гипогликемии, что связано с увеличением риска развития когнитивных расстройств.

В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) [61] приняли участие 10 320 пациентов старше 50 лет (средний возраст 63,3±6,7 лет) с преддиабетом и СД2 (впервые выявленный СД2, или СД2 на ранней стадии, т.е. без медикаментозной сахароснижающей терапии, или лечение одним пероральным сахароснижающим препаратом) с высоким сердечно-сосудистым риском. Согласно факториальному дизайну 2х2 исследования ORIGIN, пациенты были рандомизированы на группы стандартной терапии плюс омега-3 жирные кислоты или плацебо, а также на группы, в которых титровалась доза инсулина гларгин до целевого уровня гликемии натощак (5,3 ммоль/л) плюс омега-3 жирные кислоты или плацебо. Одной из целей исследования было определение влияния различных видов терапии на когнитивные способности участников. При анализе динамики показателей углеводного обмена отмечено, что через год средний уровень глюкозы плазмы натощак в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, составил 5,2 ммоль/л против 6,0 ммоль/л в группе стандартного лечения. Уровень HbA1c в группе инсулина гларгин снизился с 6,4% до 5,9% к концу первого года исследования. В группе стандартной терапии на данном этапе наблюдения этот показатель снизился до 6,2%, различие между группами составило 0,3% (р<0,001). Не было выявлено статистически значимой разницы в скорости изменения когнитивных функций между группой получавших инсулин гларгин (более интенсивный контроль глюкозы) и находящимися на стандартной терапии (для MMSE p=0,39, для DSS p=0,34).

Следовательно, имеющиеся результаты свидетельствуют в пользу того, что у больных СД2 интенсивный контроль уровня глюкозы в плазме не влияет на скорость прогрессирования КН и риск деменции. Тем не менее, некоторые препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, могут улучшить когнитивные функции вне зависимости от снижения уровня глюкозы, то есть, по-видимому, посредством других дополнительных механизмов действия [22]. Поскольку большинство пациентов с СД2 получают различные противодиабетические ЛС, очень важно понимать меру их влияния на когнитивные функции [62].

Препараты инсулина

В ряде исследований получены данные о потенциальных положительных эффектах препаратов инсулина на когнитивные функции [20, 56, 63]. Считается, что инсулин уменьшает внутриклеточное содержание амилоида, способствует гипофосфорилированию, которое стабилизирует микротрубочки, способствуя полимеризации тубулина. Эти эффекты уменьшают нейрональную альтерацию при деменции [20]. Данный факт подтверждается в исследовании Reger и соавт. [63], в котором участвовали 26 пациентов с болезнью Альцгеймера и 35 здоровых добровольцев (группа контроля). Было показано, что инсулинотерапия статистически значимо улучшает показатели, характеризующие когнитивные функции.

Часто фармакотерапия инсулином бывает комплексной. У людей с СД2 инсулиновая терапия обычно инициируется с использованием базального применения инсулина в дополнение к пероральным или неинсулиновым инъекционным ЛС. Факторы, которые следует учитывать при фармакотерапии инсулином, включают риск гипогликемии, стоимость, продолжительность действия и простоту использования. КН могут препятствовать самообслуживанию пациентов, связанному с использованием препаратов инсулина [56]. Важнейшим фактором в заместительной инсулинотерапии у пациентов с СД и КН считают режим его дозирования. Рутинная практика титрования инсулина с целью достижения оптимального утреннего уровня глюкозы в крови натощак в отношении пациентов с КН должна применяться с осторожностью. Такая практика может привести к необоснованному назначению инсулина длительного действия, а пациент с когнитивной дисфункцией способен пропустить вечерний и/или ночной приемы пищи, что приведет к возникновению гипогликемии. Самой безопасной считается та базальная доза инсулина, что позволяет пациенту пропустить питание без возникающей гипогликемии (то есть доза инсулина должна быть безопасной в состоянии голодания). Это можно оценить методом с ночным «базальным тестированием», в рамках которого пациенту предлагается потребить ранний ужин, а вечером и ночью ничего не есть. Затем проводят анализы уровней глюкозы в крови: через 4–5 ч после обеда, в полночь, около 2:00–3:00 ч ночи и после пробуждения. Если уровень глюкозы в крови уменьшается до >30 мг/дл в течение ночи, базальная доза инсулина слишком высока, и ее необходимо уменьшить.

У пациентов с более выраженными КН или деменцией наиболее предпочтительно использование инсулина длительного действия при дозировках, которые не вызывают гипогликемии в сочетании с консервативными фиксированными дозами принимаемой пищи. Уменьшение дозировки инсулина может быть реализовано на основании количества потребляемой пищи (например, 50% рекомендуемой дозы инсулина, если фактическое потребление углеводов составило порядка 50% планируемого) [56].

В кросс-секционном исследовании 2016 г. [13] на фоне терапии инсулином скорость реакции была статистически значимо меньше (р<0,005) по сравнению с пациентами, не получающими инсулинотерапию. Препараты сульфонилмочевины и тиазолидиндионы (ТЗД) были нейтральны в отношении когнитивных функций.

Метформин

Метформин (сахароснижающее ЛС класса бигуанидов) – препарат первой линии фармакотерапии СД2 [64]. Он увеличивает поглощение глюкозы в мышцах при одновременном снижении глюконеогенеза печени. Метформин снижает уровень инсулина [65], воспаление и тромбоз [66] и улучшает чувствительность к инсулину [60], все это указывает на его потенциальные возможности для улучшения когнитивных функций, учитывая патогенетические механизмы их развития при СД. Недавно опубликованные результаты экспериментального исследования указывают на то, что метформин способен индуцировать нейрогенез [67] и поэтому может иметь дополнительные положительные свойства в тех случаях, когда СД2 сочетается с КН или деменцией [68].

Важное значение имеют результаты крупного исследования [69], в котором обработке подверглась медицинская база данных, включающая в себя порядка 800 000 человек. Из этого пула число больных СД старше 50 лет составило 25 393 человека. Период наблюдения составил 8 лет, оценивали новые случаи деменции. Анализировали также группу пациентов без СД. Было показано, что наличие СД2 увеличивает риск развития деменции более чем в 2 раза. У пациентов с СД2 при совместном приеме метформина и производных сульфонилмочевины риск развития деменции статистически значимо (р<0,005) снижался в течение 8 лет на 35% [69].

Влияние метформина на когнитивные функции оценено также в исследовании Pin и соавт. [21, 70], в котором приняли участие пожилые пациенты с СД2. Авторы выявили статистически значимое (p<0,05) снижение риска развития КН при долгосрочном (более 6 лет) лечении метформином по сравнению с группой пациентов, получавших другую сахароснижающую терапию [70]. В плацебо-контролируемом исследовании Date и соавт. [71] участвовали пациенты, страдающие СД2 и депрессивным расстройством. Через 24 нед в группе пациентов, принимающих метформин, отмечено статистически значимое (р<0,05) улучшение познавательных характеристик, оцениваемых по шкале памяти Wechsler-Revised. По результатам же крупного кросс-секционного исследования [13] метформин значимого влияния на когнитивные функции не оказывал.

Необходимо упомянуть, что недавнее исследование на клеточных моделях стало причиной обеспокоенности тем, что метформин способен повышать уровень β-секретазы, тем самым увеличивая генерацию β-амилоидных пептидов, возможно, стимулируя развитие амилоидоза [72]. Результаты же когортного исследования Imfeld и соавт. [73] показали, что пациенты с СД2, получавшие метформин в составе комбинированной терапии, имели немного более высокий риск развития болезни Альцгеймера, чем те, кто этот препарат не получал. Однако такие результаты относительно метформина необходимо интерпретировать с осторожностью, потому что больший риск возникновения болезни Альцгеймера не был подтвержден в анализе подгрупп пациентов, получающих монотерапию метформином. Более того, в исследовании имеются данные о том, что длительность приема метформина не увеличивает риск возникновения КН.

Тиазолидиндионы

ТЗД (розиглитазон и пиоглитазон) еще в доклинических исследованиях продемонстрировали способность улучшать функцию эндотелия и тем самым препятствовать развитию нарушений памяти у лабораторных животных с СД [74]. Результаты первого клинического исследования розиглитазона при болезни Альцгеймера были многообещающими: они показали улучшение памяти у пациентов с легкой и умеренной когнитивной дисфункцией [75]. Однако впоследствии при исследованиях на более крупных выборках пациентов не было выявлено однозначного положительного эффекта розиглитазона на когнитивные функции пациентов с деменцией [76]. Более того, в последующих исследованиях сообщалось, что прием розиглитазона связан с ухудшением когнитивных функций у некоторых пациентов с СД2 [77]. В цитируемом выше кросс-секционном исследовании 2016 г. [13] ТЗД были нейтральны в отношении когнитивных функций. В целом результаты исследований о влиянии препаратов данной группы на когнитивные функции неоднозначны, что определяет необходимость дальнейших исследований.

Производные сульфонилмочевины (гликлазид, глипизид)

Производные сульфонилмочевины по-прежнему широко используются для лечения СД2 [64]. В вышецитируемом крупном тайваньском исследовании [69] было выявлено статистически значимое (р<0,005) снижение риска возникновения деменции у пациентов с СД2 в течение 8 лет на фоне терапии производными сульфонилмочевины и метформином. В кросс-секционном исследовании [13] препараты сульфонилмочевины оказались нейтральны в отношении влияния на когнитивные функции. В целом считается, что препараты сульфонилмочевины должны использоваться с осторожностью у лиц с тяжелой когнитивной дисфункцией. Их действие потенциально способно вызвать гипогликемию, а пациент с деменцией не всегда способен адаптироваться под такую ургентную ситуацию [5, 78].

Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза)

Ингибиторы α-глюкозидазы не рекомендуются к использованию у людей, страдающих когнитивной дисфункцией. Также значительно ограничивают применение препаратов данной группы их гастроинтестинальные побочные эффекты. Применять их необходимо при каждом приеме пищи, что, во-первых, снижает приверженность пациентов к лечению, а во-вторых, для пациентов с КН может быть затруднительно [56].

Инкретиннаправленная терапия

Среди различных вариантов противодиабетической терапии наиболее перспективной в улучшении когнитивных функций в настоящее время представляется инкретиннаправленная терапия. Рецепторы к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1) и глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (ГИП) экспрессируются не только в поджелудочной железе, но и в ряде других органов. Действия инкретинов на эти рецепторы обусловливают экстрапанкреатические механизмы, участвующие в гомеостазе глюкозы [79, 80]. Инкретины также воздействуют и на головной мозг: периферически секретируемый ГПП-1 способен преодолевать ГЭБ путем пассивной диффузии [81]. Кроме того, в головном мозге небольшое количество ГПП-1 вырабатывается в ядре солитарного тракта, функционируя как нейротрансмиттер [82]. Инкретины, по-видимому, оказывают дополнительные воздействия на головной мозг, которые непосредственно не связаны с метаболизмом глюкозы. В нескольких исследованиях нейронных клеточных линий ГПП-1 индуцировал рост нейронов [83–84]. В одном из исследований было обнаружено, что инфузия ГИП стимулировала пролиферацию нейрональных клеток-предшественников в гиппокампе у крыс [85]. Кроме того, у пациентов с дезорганизацией ГИП-рецепторов возникали нарушения сигнальных путей, приводя к уменьшению нейрональных клеток-предшественников в зубчатой извилине [86]. Эти данные показывают, что инкретины обладают нейротрофическими свойствами.

На сегодняшний день существуют 2 группы средств инкретиннаправленной терапии – это агонисты рецепторов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, дилаглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин) [65].

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида

В ряде исследований было отмечено, что агонисты ГПП-1 обладают нейропротекторным эффектом на моделях инсульта у животных [87], при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона [88, 89], боковом амиотрофическом склерозе [90] и болезни Хантингтона [91]. В крупном ретроспективном анализе обнаружено улучшение результатов когнитивных тестов у больных с болезнью Паркинсона и СД2, получавших терапию эксенатидом, по сравнению с контрольной группой, пациенты которой получали стандартную противодиабетическую терапию (бигуаниды, препараты сульфонилмочевины) [92].

Следует также упомянуть результаты недавно опубликованного исследования 19 больных СД2, страдающих также депрессивным или биполярным расстройством, вызывающим КН. Исходно и спустя 4 нед терапии лираглутидом (аналог ГПП-1) авторы оценивали когнитивные функции с использованием ряда когнитивных тестов (TMT B (Trail Making Test-B), Digit Symbol Substitution Test, Rey Auditory Verbal Learning Test, тест Струпа) и отметили статистически значимое (p<0,001) улучшение когнитивных функций на фоне лечения лираглутидом [93].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа

Имеются данные экспериментальных и клинических исследований, что некоторые ингибиторы ДПП-4, особенно ситаглиптин, имеют положительное влияние на когнитивные функции [94–101].

Так, в проспективном исследовании [94] приняли участие 253 пациента с СД2, в том числе 52 с сопутствующей болезнью Альцгеймера. Было обнаружено, что терапия ситаглиптином статистически значимо (р=0,034) улучшала когнитивные функции пациентов с СД2. При этом у пациентов без сопутствующей болезни Альцгеймера в конце периода наблюдения на фоне терапии ситаглиптином или инсулином отмечены лучшие результаты по шкале оценки когнитивных функций по сравнению с пациентами, получавшими иные сахароснижающие препараты (метформин) (р=0,024). В подгруппе пациентов с СД2 и болезнью Альцгеймера, получавших ситаглиптин, также отмечено статистически значимое улучшение когнитивных функций. Аналогично в конце периода наблюдения различия между группами (группа ситаглиптина и группа пациентов, получающих метформин) оказались статистически значимы. Авторами был сделан вывод о том, что терапия ситаглиптином может приводить к улучшению когнитивных функций у пожилых пациентов с СД2.

Механизмы положительного влияния ситаглиптина на головной мозг были изучены в ряде экспериментальных исследований [95–97]. Так, Amico и соавт. [95] выявили, что лечение ситаглиптином противодействовало, во-первых, ухудшению памяти лабораторных животных в условиях стресса, во-вторых, индуцировало увеличение в головном мозге уровня ГПП-1, в-третьих, значительно сокращало количество повреждений и выраженность воспалительных процессов в веществе головного мозга, а также уменьшало количество отложений депозитов β-амилоида. Авторы сделали вывод, что ингибирование эндогенных ферментов ДПП-4 ситаглиптином может значительно замедлить темпы прогрессирования некоторых форм болезни Альцгеймера [95]. Результаты британского исследования [96] показали, что терапия ситаглиптином способна нивелировать нарушение памяти у мышей с ожирением, улучшает чувствительность тканей к инсулину, стимулирует нейрогенез и уменьшает окислительный стресс в гиппокампе. Согласно полученным результатам, ситаглиптин уменьшал повреждение гиппокампа, вызванное СД, подавлял активность провоспалительных цитокинов. Авторы также обнаружили антиоксидантный и антиапоптотический потенциалы ситаглиптина. Все полученные данные свидетельствуют о том, что ситаглиптин, помимо основного сахароснижающего действия, обладает дополнительными нейропротективными свойствами, которые, вероятно, опосредуются его антиоксидантными, противовоспалительными и антиапоптотическими механизмами.

Считается, что снижение цереброваскулярной реактивности (ЦВР) связано с повышенным риском развития инсульта, в свою очередь, снижение ЦВР часто возникает у больных СД [97]. По данным проспективного исследования А.Е. El-Sahar и соавт. [97], у пациентов с недавно диагностированным СД2 комбинация метформин+ситаглиптин оказывает благоприятное влияние на ауторегуляцию сосудов головного мозга, повышая ЦВР, что потенциально способно уменьшить риск возникновения КН и инсульта.

В настоящее время в России имеется препарат Янувия (фирма Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды) – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие действующее вещество ситаглиптин 100 мг. Также в распоряжении врачей РФ имеется фиксированная комбинация Янумет (действующие вещества: ситаглиптин, метформин, фирма Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды). Препарат в форме таблеток со стандартным высвобождением производится в следующих дозировках: 850 мг метформина + 50 мг ситаглиптина, 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина и 500 мг метформин + 50 мг ситаглиптина. Препарат принимают 2 раза в сутки во время еды. Препарат в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (Янумет Лонг) в дозировке 500 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг. Препарат с дозировкой 500 мг + 50 мг или 1000 мг + 50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз в сутки; 1000 мг + 100 мг – по 1 таблетке 1 раз в сутки, во время еды, желательно вечером. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать.

В отношении другого представителя группы ингибиторов ДПП-4, вилдаглиптина, в настоящее время имеются данные лишь одного клинического исследования, в котором приняли участие всего 10 больных СД2 пожилого возраста [98]. Это было проспективное наблюдательное исследование, в котором пациентам, уже получающим противодиабетическую терапию метформином, добавляли вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки. Перед добавлением вилдаглиптина и в конце периода наблюдения (в среднем 10,9±3,7 мес) оценивали когнитивные функции пациентов с помощью шкалы MMSE и теста рисования часов. Согласно полученным результатам, вилдаглиптин не оказывал влияния на когнитивные функции больных СД2.

Chen и соавт. [99] изучали влияние еще одного представителя класса ингибиторов ДПП-4 – алоглиптина на когнитивные функции у 100 пациентов с диабетической нефропатией и наличием, по данным магнитно-резонансной томографии, так называемых «немых» инфарктов головного мозга. Через 6 мес лечения алоглиптином авторы отметили статистически значимое увеличение интегрального показателя когнитивных функций по тесту MoCA, что может свидетельствовать о положительном влиянии алоглиптина на интеллект больных СД2.

В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании CAROLINA (CARdiOvascular safety of LINAgliptin), продолжающемся в настоящее время, предусмотрено специальное субисследование, в котором будут изучены эффекты линаглиптина (5 мг) в сравнении с глимепиридом (1–4 мг) на степень когнитивного снижения (через 160 нед и в конце периода наблюдения) больных СД2 [100]. В этом исследовании участвуют 6042 пациента с СД2, когнитивные функции оценивают с помощью опросника Mental State Examination (MMSE), одним из критериев включения в субисследование по когнитивным функциям является исходное количество баллов по MMSE ≥24.

Также заслуживают упоминания результаты исследования, в котором участвовали 240 пожилых больных СД2 [101]. После 2 лет терапии улучшение когнитивных функций наблюдалось только в группе пациентов, получающих фармакотерапию метформином совместно с ингибиторами ДПП-4, в отличие от группы сравнения (метформин в комбинации с производными сульфонилмочевины), несмотря на то, что обе группы продемонстрировали аналогичное улучшение состояния метаболизма глюкозы. Кроме того, только в группе ингибиторов ДПП-4 наблюдалось уменьшение частоты возникновения бессимптомной гипогликемии. Улучшение когнитивных функций на фоне лечения ингибиторами ДПП-4 авторы объясняют влиянием ГПП-1 на процессы метаболизма в нейронах, в частности, стимулированием роста нервной ткани, а также их нейропротекторными свойствами, которые заключаются в препятствовании оксидативному стрессу и связанной с ним гибели клеток.

В контексте влияния противодиабетических ЛС на когнитивные функции нельзя не упомянуть группу ингибиторов натриево-глюкозного котранспортера 2 типа. Однако в настоящее время существуют данные лишь единичных экспериментальных исследований [102–103], которые позволяют предположить, что представители этой группы пероральных противодиабетических ЛС обладают определенными нейропротективными свойствами, что, возможно, будет способствовать улучшению когнитивных функций. Для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение клинических исследований.

Заключение

Таким образом, СД2 является одним из главных факторов риска развития КН и деменции. При СД2 особенно сильно страдают управляющие функции, внимание и скорость когнитивных процессов. Сегодня известно много патогенетических механизмов влияния СД на развитие КН и деменции, они сложны и многообразны. К наиболее значимым из них относят нарушение нейрогенеза, нарушение целостности ГЭБ, системные воспалительные реакции, гипер- и гипогликемию, ИР, дисфункцию сосудов микроциркуляторного русла и повышение уровня глюкокортикостероидов.

Рандомизированные контролируемые исследования и метаанализы не выявили дополнительного положительного эффекта интенсивного снижения уровня глюкозы по сравнению со стандартным снижением на когнитивные функции больных СД2, риск развития у них КН и деменции. В то же время некоторые противодиабетические ЛС могут улучшить когнитивные функции пациентов вне зависимости от снижения уровня глюкозы, то есть, по-видимому, посредством других дополнительных механизмов действия. Такие эффекты в настоящее время выявлены у ряда препаратов инкретиннаправленной терапии, включая эксенатид, лираглутид, и отдельных представителей класса ингибиторов ДПП-4, прежде всего ситаглиптина. Поскольку большинство пациентов с СД2 получают различные противодиабетические ЛС, важно понимать меру их влияния на когнитивные функции, что позволит улучшить качество жизни больных СД2 и их приверженность к проводимой терапии.

Дополнительная информация

Финансирование работы. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлены при спонсорской поддержке «МСД Фармасьютикалс».

Конфликт интересов. Кампания ООО «МСД Фармасьютикалс» предоставляла источники первичной информации для анализа по запросу исследовательского коллектива.

Участие авторов. Остроумова О.Д. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Ших Е.В. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Суркова Е.В. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Реброва Е.В. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Борисов М.С. – набор материала, формирование базы данных, написание текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: IDF, 2017.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – №1. – С. 13-41. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK. Epidemiology of diabetes mellitus in Russian Federation: clinical and statistical report according to the federal diabetes registry. Diabetes mellitus. 2017;20(1):13-41. doi: 10.14341/DM8664. (In Russ.)]

3. Strachan MW, Reynolds RM, Marioni RE, Price JF. Cognitive function, dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(2):108-114. doi: 10.1038/nrendo.2010.228

4. Primozic S, Tavcar R, Avbelj M, et al. Specific cognitive abilities are associated with diabetes self-management behavior among patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2012;95(1):48-54. doi: 10.1016/j.diabres.2011.09.004

5. Areosa Sastre A, Vernooij RW, Gonzalez-Colaco Harmand M, Martinez G. Effect of the treatment of Type 2 diabetes mellitus on the development of cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6:CD003804. doi: 10.1002/14651858.CD003804.pub2

6. Lezak MD. Neuropsychology assessment. New York: University Press; 1983.

7. Захаров В.В. Когнитивные нарушения в неврологической практике // Трудный пациент. – 2005. – Т. 3. – №5. – С. 123-128. [Zakharov VV. Kognitivnye narusheniya v nevrologicheskoy praktike. Trudnyy patsient. 2005;3(5):123-128. (In Russ.)]

8. Nuckols CC. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). Philadelphia: American Psychiatric Association; 2013.

9. Гимоян Л.Г., Силванян Г.Г. Нарушение когнитивных функций: актуальность проблемы, факторы риска, возможности профилактики и лечения // Архивъ внутренней медицины. – 2013. – №2. – С. 35-40. [Gimoyan LG, Silvanyan GG. Narushenie kognitivnykh funktsiy: aktual’nost’ problemy, faktory riska, vozmozhnosti profilaktiki i lecheniya. Arhiv vnutrenney meditsiny. 2013;(2):35-40. (In Russ.)]

10. Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement. 2013;9(1):63-75 e62. doi: 10.1016/j.jalz.2012.11.007

11. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, et al. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001;56(9):1133-1142. doi: 10.1212/wnl.56.9.1133

12. Ballard C, Rowan E, Stephens S, et al. Prospective follow-up study between 3 and 15 months after stroke: improvements and decline in cognitive function among dementia-free stroke survivors >75 years of age. Stroke. 2003;34(10):2440-2444. doi: 10.1161/01.STR.0000089923.29724.CE

13. Nevado-Holgado AJ, Kim CH, Winchester L, et al. Commonly prescribed drugs associate with cognitive function: a cross-sectional study in UK Biobank. BMJ Open. 2016;6(11):e012177. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012177

14. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., и др. Деменции: руководство для врачей. – М.: МЕДпресс-информ; 2011. [Yakhno NN, Zakharov VV, Lokshina AB, et al. Dementsii: rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: MEDpress-inform; 2011. (In Russ.)]

15. Дамулин И.В. Сосудистые когнитивные нарушения у пожилых // РМЖ. – 2009. – Т. 17. – №11. – С. 721-725. [Damulin IV. Sosudistye kognitivnye narusheniya u pozhilyh. RMZh. 2009;17(11):721-725. (In Russ.)]

16. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврология. – 2006. – Т. 11. – №S1. – С. 4-12. [Yakhno NN. Cognitive impairment in neurological clinical practice. Journal of neurology. 2006;11(S1):4-12. (In Russ.)]

17. Jessen F, Amariglio RE, van Boxtel M, et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014;10(6):844-852. doi: 10.1016/j.jalz.2014.01.001

18. Захаров В.В. Когнитивные расстройства без деменции: классификация, основные причины и лечение. Эффективная фармакотерапия // Неврология. – 2016. – №1. – С. 22-30. [Zakharov VV. Cognitive Impairment no Dementia: Classification, Major Causes, and Treatment. Effektivnaya farmakoterapiya. Journal of neurology. 2016;(1):22-30. (In Russ.)]

19. Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005;366(9503):2112-2117. doi: 10.1016/s0140-6736(05)67889-0

20. Rdzak GM, Abdelghany O. Does insulin therapy for type 1 diabetes mellitus protect against Alzheimer’s disease? Pharmacotherapy. 2014;34(12):1317-1323. doi: 10.1002/phar.1494

21. Moreira PI. Metformin in the diabetic brain: friend or foe? Ann Transl Med. 2014;2(6):54. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.06.10

22. Patrone C, Eriksson O, Lindholm D. Diabetes drugs and neurological disorders: new views and therapeutic possibilities. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(3):256-262. doi: 10.1016/s2213-8587(13)70125-6

23. McEwen BS. Stress and the aging hippocampus. Front Neuroendocrinol. 1999;20(1):49-70. doi: 10.1006/frne.1998.0173

24. Umegaki H. Type 2 diabetes as a risk factor for cognitive impairment: current insights. Clin Interv Aging. 2014;9:1011-1019. doi: 10.2147/CIA.S48926

25. Cukierman T, Gerstein HC, Williamson JD. Cognitive decline and dementia in diabetes—systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia. 2005;48(12):2460-2469. doi: 10.1007/s00125-005-0023-4

26. Wong RH, Scholey A, Howe PR. Assessing premorbid cognitive ability in adults with type 2 diabetes mellitus—a review with implications for future intervention studies. Curr Diab Rep. 2014;14(11):547. doi: 10.1007/s11892-014-0547-4

27. Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006;5(1):64-74. doi: 10.1016/s1474-4422(05)70284-2

28. Grunblatt E, Bartl J, Riederer P. The link between iron, metabolic syndrome, and Alzheimer’s disease. J Neural Transm (Vienna). 2011;118(3):371-379. doi: 10.1007/s00702-010-0426-3

29. Diabetes Control, Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions, Complications Study Research Group. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med. 2007;356(18):1842-1852. doi: 10.1056/NEJMoa066397

30. Irie F, Fitzpatrick AL, Lopez OL, et al. Enhanced risk for Alzheimer disease in persons with type 2 diabetes and APOE epsilon4: the Cardiovascular Health Study Cognition Study. Arch Neurol. 2008;65(1):89-93. doi: 10.1001/archneurol.2007.29

31. Alafuzoff I, Aho L, Helisalmi S, et al. Beta-amyloid deposition in brains of subjects with diabetes. Neuropathol Appl Neurobiol. 2009;35(1):60-68. doi: 10.1111/j.1365-2990.2008.00948.x

32. Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS, et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons. Neurology. 2006;67(11):1960-1965. doi: 10.1212/01.wnl.0000247053.45483.4e

33. Craft S. The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia: two roads converged. Arch Neurol. 2009;66(3):300-305. doi: 10.1001/archneurol.2009.27

34. Sadanand S, Balachandar R, Bharath S. Memory and executive functions in persons with type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(2):132-142. doi: 10.1002/dmrr.2664

35. Vincent C, Hall PA. Executive Function in Adults With Type 2 Diabetes: A Meta-Analytic Review. Psychosom Med. 2015;77(6):631-642. doi: 10.1097/PSY.0000000000000103

36. Mansur RB, Lee Y, Zhou AJ, et al. Determinants of cognitive function in individuals with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. Ann Clin Psychiatry. 2018;30(1):38-50.

37. Левин О.С. Когнитивные нарушения при сахарном диабете и метаболическом синдроме // Современная терапия в психиатрии и неврологии. – 2015. – №4. – С. 18-25. [Levin OS. Cognitive impairment in diabetes mellitus and metabolic syndrome. Sovremennaya terapiya v psikhiatrii i nevrologii. 2015;(4):18-25. (In Russ.)]

38. Abbatecola AM, Paolisso G. Relationship between baseline glycemic control and cognitive function in individuals with type 2 diabetes and other cardiovascular risk factors: the action to control cardiovascular risk in diabetes-memory in diabetes (ACCORD-MIND) trial: response to Cukierman-Yaffe et al. Diabetes Care. 2009;32(8):e102; author reply e103. doi: 10.2337/dc09-0658

39. Lee SW, Clemenson GD, Gage FH. New neurons in an aged brain. Behav Brain Res. 2012;227(2):497-507. doi: 10.1016/j.bbr.2011.10.009

40. Bachor TP, Suburo AM. Neural Stem Cells in the Diabetic Brain. Stem Cells Int. 2012;2012:1-10. doi: 10.1155/2012/820790

41. Yamagishi S-i, Ueda S, Okuda S. Food-Derived Advanced Glycation end Products (AGEs): A Novel Therapeutic Target for Various Disorders. Curr Pharm Des. 2007;13(27):2832-2836. doi: 10.2174/138161207781757051

42. Valente T, Gella A, Fernandez-Busquets X, et al. Immunohistochemical analysis of human brain suggests pathological synergism of Alzheimer’s disease and diabetes mellitus. Neurobiol Dis. 2010;37(1):67-76. doi: 10.1016/j.nbd.2009.09.008

43. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2002;23(5):599-622. doi: 10.1210/er.2001-0039

44. Moreira PI, Santos MS, Sena C, et al. Insulin protects against amyloid beta-peptide toxicity in brain mitochondria of diabetic rats. Neurobiol Dis. 2005;18(3):628-637. doi: 10.1016/j.nbd.2004.10.017

45. Sommerfield AJ, Deary IJ, Frier BM. Acute Hyperglycemia Alters Mood State and Impairs Cognitive Performance in People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2004;27(10):2335-2340. doi: 10.2337/diacare.27.10.2335

46. Kerti L, Witte AV, Winkler A, et al. Higher glucose levels associated with lower memory and reduced hippocampal microstructure. Neurology. 2013;81(20):1746-1752. doi: 10.1212/01.wnl.0000435561.00234.ee

47. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, et al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2009;301(15):1565-1572. doi: 10.1001/jama.2009.460

48. Васенина Е.Е., ОС Левин. Когнитивные нарушения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эффективная фармакотерапия. – 2016. – №29. – С. 40-47. [Vasenina YY, Levin OS. Cognitive Impairment in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Effektivnaya farmakoterapiya. Endocrinology. 2016;(29):40-47. (In Russ.)]

49. Badawi A. Type 2 diabetes mellitus and inflammation: Prospects for biomarkers of risk and nutritional intervention. Diabetes Metab Syndr Obes. 2010;3:173-186. doi: 10.2147/dmso.s9089

50. Zhao W-Q, Townsend M. Insulin resistance and amyloidogenesis as common molecular foundation for type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta. 2009;1792(5):482-496. doi: 10.1016/j.bbadis.2008.10.014

51. Fawcett KA, Wheeler E, Morris AP, et al. Detailed investigation of the role of common and low-frequency WFS1 variants in type 2 diabetes risk. Diabetes. 2010;59(3):741-746. doi: 10.2337/db09-0920

52. Talbot K, Wang HY, Kazi H, et al. Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest. 2012;122(4):1316-1338. doi: 10.1172/JCI59903

53. Freychet P. Insulin receptors and insulin actions in the nervous system. Diabetes Metab Res Rev 2000;16(6):390-392. doi: 10.1002/1520-7560(200011/12)16:6<390::aid-dmrr161>3.0.co;2-t

54. Rivera EJ, Goldin A, Fulmer N, et al. Insulin and insulin-like growth factor expression and function deteriorate with progression of Alzheimer’s disease: Link to brain reductions in acetylcholine. J Alzheimers Dis 2005;8(3):247-268. doi: 10.3233/jad-2005-8304

55. Dalkara T, Gursoy-Ozdemir Y, Yemisci M. Brain microvascular pericytes in health and disease. Acta Neuropathol. 2011;122(1):1-9. doi: 10.1007/s00401-011-0847-6

56. Hopkins R, Shaver K, Weinstock RS. Management of Adults With Diabetes and Cognitive Problems. Diabetes Spectr. 2016;29(4):224-237. doi: 10.2337/ds16-0035

57. Munshi MN. Cognitive Dysfunction in Older Adults With Diabetes: What a Clinician Needs to Know. Diabetes Care. 2017;40(4):461-467. doi: 10.2337/dc16-1229

58. Geijselaers SLC, Sep SJS, Stehouwer CDA, Biessels GJ. Glucose regulation, cognition, and brain MRI in type 2 diabetes: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(1):75-89. doi: 10.1016/s2213-8587(14)70148-2

59. Luchsinger JA, Palmas W, Teresi JA, et al. Improved diabetes control in the elderly delays global cognitive decline. J Nutr Health Aging. 2011;15(6):445-449. doi: 10.1007/s12603-011-0057-x

60. Tuligenga RH. Intensive glycaemic control and cognitive decline in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Endocr Connect. 2015;4(2):R16-24. doi: 10.1530/EC-15-0004

61. Cukierman-Yaffe T, Bosch J, Diaz R, et al. Effects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(7):562-572. doi: 10.1016/s2213-8587(14)70062-2

62. Cheng C, Lin CH, Tsai YW, et al. Type 2 diabetes and antidiabetic medications in relation to dementia diagnosis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(10):1299-1305. doi: 10.1093/gerona/glu073

63. Reger MA, Watson GS, Frey WH, 2nd, et al. Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults: modulation by APOE genotype. Neurobiol Aging. 2006;27(3):451-458. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.03.016

64. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. – 8-й выпуск // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – №1S. – C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, editors. Standards of specialized diabetes care. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM20171S8

65. The Diabetes Prevention Program Research Group. Role of Insulin Secretion and Sensitivity in the Evolution of Type 2 Diabetes in the Diabetes Prevention Program: Effects of Lifestyle Intervention and Metformin. Diabetes. 2005;54(8):2404-2414. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2404

66. The Diabetes Prevention Program Research Group. Intensive Lifestyle Intervention or Metformin on Inflammation and Coagulation in Participants With Impaired Glucose Tolerance. Diabetes. 2005;54(5):1566-1572. doi: 10.2337/diabetes.54.5.1566

67. The Diabetes Prevention Program Research Group. Role of Insulin Secretion and Sensitivity in the Evolution of Type 2 Diabetes in the Diabetes Prevention Program: Effects of Lifestyle Intervention and Metformin. Diabetes. 2005;54(8):2404-2414. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2404

68. Wang J, Gallagher D, DeVito LM, et al. Metformin activates an atypical PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation. Cell Stem Cell. 2012;11(1):23-35. doi: 10.1016/j.stem.2012.03.016

69. Hsu CC, Wahlqvist ML, Lee MS, Tsai HN. Incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin. J Alzheimers Dis. 2011;24(3):485-493. doi: 10.3233/JAD-2011-101524

70. Ng TP, Feng L, Yap KB, et al. Long-term metformin usage and cognitive function among older adults with diabetes. J Alzheimers Dis. 2014;41(1):61-68. doi: 10.3233/JAD-131901

71. Guo M, Mi J, Jiang QM, et al. Metformin may produce antidepressant effects through improvement of cognitive function among depressed patients with diabetes mellitus. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2014;41(9):650-656. doi: 10.1111/1440-1681.12265

72. Chen Y, Zhou K, Wang R, et al. Antidiabetic drug metformin (GlucophageR) increases biogenesis of Alzheimer’s amyloid peptides via up-regulating BACE1 transcription. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(10):3907-3912. doi: 10.1073/pnas.0807991106

73. Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc. 2012;60(5):916-921. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x

74. Luitse MJA, Biessels GJ, Rutten GEHM, Kappelle LJ. Diabetes, hyperglycaemia, and acute ischaemic stroke. Lancet Neurol. 2012;11(3):261-271. doi: 10.1016/s1474-4422(12)70005-4

75. Watson GS, Cholerton BA, Reger MA, et al. Preserved Cognition in Patients With Early Alzheimer Disease and Amnestic Mild Cognitive Impairment During Treatment With Rosiglitazone. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13(11):950-958. doi: 10.1097/00019442-200511000-00005

76. Galimberti D, Scarpini E. Pioglitazone for the treatment of Alzheimer’s disease. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(1):97-101. doi: 10.1080/13543784.2017.1265504

77. Seaquist ER, Miller ME, Fonseca V, et al. Effect of thiazolidinediones and insulin on cognitive outcomes in ACCORD-MIND. J Diabetes Complications. 2013;27(5):485-491. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2013.03.005

78. Standards of Medical Care in Diabetes-2016: Summary of Revisions. Diabetes Care. 2016;39 Suppl 1:S4-5. doi: 10.2337/dc16-S003

79. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.054

80. Groeneveld ON, Kappelle LJ, Biessels GJ. Potentials of incretin-based therapies in dementia and stroke in type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2016;7(1):5-16. doi: 10.1111/jdi.12420

81. Kastin AJ, Akerstrom V, Pan W. Interactions of Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) with the Blood-Brain Barrier. J Mol Neurosci. 2002;18(1-2):07-13. doi: 10.1385/jmn:18:1-2:07

82. Salcedo I, Tweedie D, Li Y, Greig NH. Neuroprotective and neurotrophic actions of glucagon-like peptide-1: an emerging opportunity to treat neurodegenerative and cerebrovascular disorders. Br J Pharmacol. 2012;166(5):1586-1599. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.01971.x

83. Perry T, Haughey NJ, Mattson MP, et al. Protection and reversal of excitotoxic neuronal damage by glucagon-like peptide-1 and exendin-4. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302(3):881-888. doi: 10.1124/jpet.102.037481

84. Li L, Zhao J, Liu K, et al. Geniposide prevents rotenone-induced apoptosis in primary cultured neurons. Neural Regen Res. 2015;10(10):1617-1621. doi: 10.4103/1673-5374.167760

85. Nyberg J, Anderson MF, Meister B, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is expressed in Li L, Zhao J, Liu K, et al. Geniposide prevents rotenone-induced apoptosis in primary cultured neurons. Neural Regen Res. 2015;10(10):1617-1621. doi: 10.4103/1673-5374.167760hippocampus and induces progenitor cell proliferation. J Neurosci. 2005;25(7):1816-1825. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4920-04.2005

86. Faivre E, Gault VA, Thorens B, Holscher C. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor knockout mice are impaired in learning, synaptic plasticity, and neurogenesis. J Neurophysiol. 2011;105(4):1574-1580. doi: 10.1152/jn.00866.2010

87. Darsalia V, Mansouri S, Ortsater H, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation reduces ischaemic brain damage following stroke in Type 2 diabetic rats. Clin Sci (Lond). 2012;122(10):473-483. doi: 10.1042/CS20110374

88. Aviles-Olmos I, Limousin P, Lees A, Foltynie T. Parkinson’s disease, insulin resistance and novel agents of neuroprotection. Brain. 2013;136(Pt 2):374-384. doi: 10.1093/brain/aws009

89. Li Y, Perry T, Kindy MS, et al. GLP-1 receptor stimulation preserves primary cortical and dopaminergic neurons in cellular and rodent models of stroke and Parkinsonism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(4):1285-1290. doi: 10.1073/pnas.0806720106

90. Li Y, Chigurupati S, Holloway HW, et al. Exendin-4 ameliorates motor neuron degeneration in cellular and animal models of amyotrophic lateral sclerosis. PLoS One. 2012;7(2):e32008. doi: 10.1371/journal.pone.0032008

91. Martin B, Golden E, Carlson OD, et al. Exendin-4 improves glycemic control, ameliorates brain and pancreatic pathologies, and extends survival in a mouse model of Huntington’s disease. Diabetes. 2009;58(2):318-328. doi: 10.2337/db08-0799

92. Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, et al. Risk of Cardiovascular Disease Events in Patients With Type 2 Diabetes Prescribed the Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) Receptor Agonist Exenatide Twice Daily or Other Glucose-Lowering Therapies: A retrospective analysis of the LifeLink database. Diabetes Care. 2010;34(1):90-95. doi: 10.2337/dc10-1393

93. Mansur RB, Ahmed J, Cha DS, et al. Liraglutide promotes improvements in objective measures of cognitive dysfunction in individuals with mood disorders: A pilot, open-label study. J Affect Disord. 2017;207:114-120. doi: 10.1016/j.jad.2016.09.056

94. Isik AT, Soysal P, Yay A, Usarel C. The effects of sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, on cognitive functions in elderly diabetic patients with or without Alzheimer’s disease. Diabetes Res Clin Pract. 2017;123:192-198. doi: 10.1016/j.diabres.2016.12.010

95. D’Amico M, Di Filippo C, Marfella R, et al. Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase-4 in Alzheimer’s prone mice. Exp Gerontol. 2010;45(3):202-207. doi: 10.1016/j.exger.2009.12.004

96. Gault VA, Lennox R, Flatt PR. Sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves recognition memory, oxidative stress and hippocampal neurogenesis and upregulates key genes involved in cognitive decline. Diabetes Obes Metab. 2015;17(4):403-413. doi: 10.1111/dom.12432

97. El-Sahar AE, Safar MM, Zaki HF, et al. Sitagliptin attenuates transient cerebral ischemia/reperfusion injury in diabetic rats: implication of the oxidative-inflammatory-apoptotic pathway. Life Sci. 2015;126:81-86. doi: 10.1016/j.lfs.2015.01.030

98. Tasci I, Naharci M, Bozoglu E, et al. Cognitive and Functional Influences of Vildagliptin, a DPP-4 Inhibitor, Added to Ongoing Metformin Therapy in Elderly with Type 2 Diabetes. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2013;13(3):256-263. doi: 10.2174/18715303113139990037

99. Chen D, Huang X, Gan H, et al. Efficacy of alogliptin combined with motor imagery under hyperbaric oxygen in diabetic nephropathy with silent cerebral infarction. Biomed Rep. 2017;7(5):407-415. doi: 10.3892/br.2017.983

100. Biessels GJ, Janssen J, van den Berg E, et al. Rationale and design of the CAROLINA(R) — cognition substudy: a randomised controlled trial on cognitive outcomes of linagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Neurol. 2018;18(1):7. doi: 10.1186/s12883-018-1014-7

101. Rizzo MR, Barbieri M, Boccardi V, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors have protective effect on cognitive impairment in aged diabetic patients with mild cognitive impairment. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(9):1122-1131. doi: 10.1093/gerona/glu032

102. Sa-Nguanmoo P, Tanajak P, Kerdphoo S, et al. SGLT2-inhibitor and DPP-4 inhibitor improve brain function via attenuating mitochondrial dysfunction, insulin resistance, inflammation, and apoptosis in HFD-induced obese rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2017;333:43-50. doi: 10.1016/j.taap.2017.08.005

103. Naznin F, Sakoda H, Okada T, et al. Canagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, attenuates obesity-induced inflammation in the nodose ganglion, hypothalamus, and skeletal muscle of mice. Eur J Pharmacol. 2017;794:37-44. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.11.028

Когнитивно-поведенческая терапия (CBT) – история возникновения

Что такое когнитивно-поведенческая терапия (CBT)?

Какие процессы привели к возникновению когнитивно-поведенческой терапии (CBT).

Какое место занимает когнитивно-поведенческая психотерапия (CBT) среди современных психотерапевтических техник?

Теория Фрейда

В конце 19 века Фрейд представил на обозрение общественности свой взгляд на психику человека, ее составляющие, причины образования психопатологии и принципы ее лечения – психоанализ. Главный упор в своей теории Фрейд делал на исследовании бессознательных психических процессов, представляя их основным источником, как психопатологии, так и ежедневных поведенческих актов.

Поведенческая теория и поведенческая психотерапия

В том же конце 19 века начала развиваться поведенческая теория – бихевиоризм (behaviorism), берущая начало с Павлова и Бехтерева и представшая в качестве оформившейся теории в работах Скинера и Бандуры к середине 20 века. Скинер предпочел объяснить психику человека, его личность, поведение и психопатологию в поведенческих терминах, утверждая, что оперировать следует только теми понятиями, которые можно эмпирически измерить. Бихевиаристы утверждали, что объективно-измеряемыми понятиями являются только стимул и поведение. При этом утверждалось, что человеческий мозг является “черной коробкой” (black box) – эдакая черная дыра, в которой происходят объективно не измеряемые и непознаваемые процессы. Поэтому бихевиористы в своей работе обращались только к стимулу и поведению.

Новые данные о мозге и когнитивно-поведенческая терапия

В 60-70 гг. 20-го столетия появляются новые данные о мозге и когнитивных процессах. Развиваются компьютерные науки (знания о мозге и когнитивных процессах кладутся в основу составления компьютерных программ, в свою очередь мозг и когниция объясняются по аналогии с компьютером) и теперь уже становится невозможным относиться к мозгу, как к черной дыре.

Как следствие, работы Пиаже и его учеников, описывающие когнитивные процессы занимают все большее место в работе психолога. Работы Выготского активно переводятся на другие языки и занимают прочное место в западной академической психологии. В психотерапии, Арон Бек развивает когнитивную теорию, а Альберт Эллис рационально-эмотивную теорию, впоследствии объединенные в когнитивно-поведенческую терапию (CBT). Главный упор в этих теориях делается на когнитивные процессы, во многом определяющие психику человека, его личность, поведение и психопатологию.

Когнитивно-поведенческая психотерапия на кончике ножа

CBT объясняет психопатологические процессы влиянием мыслей-паразитов на человеческое поведение. Мысли-паразиты это мысли, отрицательно влияющие на человеческую самооценку, восприятие внешнего и внутреннего мира. Подобные мысли имеют различную окраску: чтение мыслей (“я знаю, что обо мне думают другие”), самобичевание (“я во всём виноват”), негативное восприятие действительности, временной линии, себя или другого, называемое ‘Триадой Бека’, по имени Аарона Бека, впервые указавшего на этот вид мыслей-паразитов (“все плохо, так было всегда, есть и будет, и я никогда не выкарабкаюсь из этой ямы”). Мысли-паразиты влияют негативным образом на чувства человека и толкование, воспринимаемых человеческими органами чувств, ощущений (меня специально толкнули, весь мир против меня и мне чрезвычайно плохо). Подобная цепочка замыкается соответствующим поведением (если мне так плохо и все против меня, то мне незачем жить, я не хочу выходить из дома). Соответственно и наши действия и наши чувства влияют на наш образ мышления.

Лечение с помощью когнитивно-поведенческой терапии (CBT)

Существует множество подходов и техник, вытекающих из теоретических разработок когнитивно-поведенческой терапии (CBT). Психотерапевт направления когнитивно-поведенческой терапии (CBT) предложит определить мысли-паразиты и изменить их направленность при помощи так называемых Сократовских вопросов: кто сказал, что все плохо?; с чего вы взяли, что так будет вечно? и т.д. Множество других когнитивных техник позволяют изменить негативное течение мыслей. Но одного только изменения образа мышления не достаточно для облегчения душевного страдания или налаживания отношений. Требуется определенная когнитивно-поведенческая терапия (аутотреннинг, медитативные техники, тренинги общения и т.д.), применение которой приводит пациента как к изменению негативного мышления на более оптимистичное, так и к приобретению более адаптивных паттернов поведения.

Эффективность когнитивно-поведенческой терапии (CBT)

По современным исследованиям в области психотерапии, проведенными как ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения), так и Министерством здравоохранения США когнитивно-поведенческая психотерапия является наиболее эффективным средством лечения большинства душевных расстройств. Среди проблем с успехом поддающихся лечению данным методом психотерапии тревожные расстройства, зависимости, навязчивости, посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, сексуальные расстройства и т.д. Она также дает великолепные результаты в таких областях как лечение неврозов, лечение депрессии и лечение панических атак. Редкий психолог или психиатр отрицает эффективность данного метода. В западной психотерапии когнитивно-поведенческая терапия (CBT) является наиболее распространенной техникой лечения, показывающей хорошие результаты в относительно короткий срок.

Дефицит смены когнитивного набора и их связь с повторяющимся поведением при расстройстве аутистического спектра

J Autism Dev Disord. Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 24 ноября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4658328

NIHMSID: NIHMS734502

Haylie L. Miller

Департамент физиотерапии, Центр медицинских наук Университета Северного Техаса, 3500 Camp Bowie Blvd., Форт-Уэрт, Техас, США

Майкл Э.Рагоззино

Департамент психологии Иллинойского университета в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

Эдвин Х. Кук

Департамент психиатрии Иллинойского университета в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

Джон А. Суини

Центр по аутизму и порокам развития, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, 5323 Harry Hines Blvd., MC 9086, Dallas, TX 75390-9086, USA

Matthew W. Mosconi

Центр аутизма и пороков развития, Юго-западный медицинский университет Техаса Центр, 5323 Harry Hines Blvd., MC 9086, Даллас, Техас 75390-9086, США

Хейли Л. Миллер, Отделение физиотерапии, Научный центр здоровья Университета Северного Техаса, 3500 Camp Bowie Blvd., Fort Worth, TX, USA;

Abstract

Нейрокогнитивные нарушения, связанные с ограниченным и повторяющимся поведением (RRBs) при расстройствах аутистического спектра (ASD), еще не ясны. Предыдущие исследования показывают, что люди с РАС демонстрируют пониженную когнитивную гибкость, что может отражать трудности с переходом от ранее усвоенного паттерна ответов или неспособность поддерживать новый набор ответов.Мы исследовали различные типы ошибок в тесте на смену установок, выполненном 60 людьми с РАС и 55 людьми из контрольной группы, совпадающими по возрасту и невербальному IQ. Люди с РАС могли изначально менять наборы ответов, но им было трудно поддерживать новые наборы ответов. Трудности с обслуживанием набора были связаны с повышенной степенью серьезности РРК. Общие трудности с поддержанием новых наборов ответов и повышенная тенденция к возврату к старым предпочтениям могут способствовать РРК.

Ключевые слова: Когнитивная гибкость, Настойчивость в идентичности, Повторяющееся поведение

Введение

Расстройство аутистического спектра (РАС) определяется двумя основными характеристиками: (1) постоянный дефицит социальной коммуникации и (2) ограниченный, повторяющийся модели поведения, интересов или деятельности (Американская психиатрическая ассоциация, 2013 г.).По сравнению с социально-коммуникативными аномалиями ограниченное и повторяющееся поведение (RRB) привлекло значительно меньше внимания исследователей, несмотря на то, что является, пожалуй, самым тревожным аспектом расстройства для родителей и затронутых лиц и основной целью медикаментозной терапии (Brown et al. 2012; Gordon 2000; Kuhlthau et al.2010). Уточнение нейрокогнитивных основ этого поведения важно как для выявления нейрофизиологических механизмов, связанных с РАС, так и для определения селективных целей для поведенческого и фармакологического лечения.

Исследования, направленные на выявление нейрокогнитивных процессов, лежащих в основе RRBs при РАС, выявили более широкие исполнительные дисфункции, но более конкретные когнитивные изменения, связанные с RRBs, не были последовательно идентифицированы (Kenworthy et al. 2008; Leekam et al. 2011; Lopez et al. 2005) ; Москони и др. 2009; Равицца и др. 2013). Одним из возможных механизмов является когнитивная негибкость или ограниченная способность изменять когнитивные правила, чтобы направлять поведенческий выбор и соответствовать меняющимся требованиям окружающей среды (Turner 1997).Было показано, что у людей с РАС нарушена их способность переключаться с одного усвоенного правила на новое в ответ на изменение поведенческих непредвиденных обстоятельств — процесс, называемый смещением установки (Corbett et al. 2009; Geurts et al. 2009; Kaland et al.2008; Ozonoff 1995; Ozonoff et al.2004; Pellicano 2010; South et al.2007; Yerys et al. 2009). Тем не менее, другие исследования показали, что способность к смене установки у людей с РАС относительно невысока (Geurts et al. 2009; Goldberg et al. 2005; Minshew et al.1997; Озонов и др. 1991; Rinehart et al. 2001, 2002; Ван Эйлен и др. 2011). Несоответствия между этими исследованиями могут отражать ряд важных вопросов. Например, изменчивость характеристик задачи может повлиять на способность обнаруживать различия в производительности при смене набора. Было показано, что такие аспекты тестирования, как сложность задания и компьютерное тестирование по сравнению с экзаменатором, влияют на производительность людей с РАС (Ozonoff, 1995). Кроме того, часто сообщалось об оценках недостаточного размера выборки, чтобы сделать поправку на поведенческую и когнитивную неоднородность.В сравнения также часто участвуют люди с широко различающимися интеллектуальными способностями и разнообразным психофармакологическим анамнезом, и сообщается о тестировании детей на различных стадиях когнитивного развития.

Понимание нейрокогнитивных основ RRBs при РАС требует тщательного определения типов ошибок, которые люди совершают во время смены заданий. Во многих исследованиях с использованием традиционных тестов смены установок изучались персеверативные ошибки, при которых участники продолжали выбирать вариант ответа, который больше не подкрепляется.Рагоззино (2007) и другие (Гастамбид и др. 2012; Ким и Рагоззино 2005) предположили, что ошибки смещения наборов могут быть более точно дифференцированы между (1) персеверативными реакциями, в которых участники не могут перейти к новому ответу после получения обратной связи о том, что правильный ответ на стимул изменился, и (2) регрессивные ошибки, при которых люди идентифицируют вновь усиленный выбор ответа, но затем не могут поддерживать этот новый набор ответов и вместо этого возвращаются к ранее усиленному выбору.Важно отметить, что данные исследований на людях и грызунах предполагают различие между дорсальными цепями полосатого тела, которые поддерживают поддержание нового набора после изменения набора ответов (Brown et al., 2010; Floresco et al. 2006; Shafritz et al. 2008), и вентральным. цепочки полосатого тела, которые поддерживают начальное смещение набора (Bissonette et al. 2008; D’Cruz et al. 2011; Ranier 2007). Эти нейробиологические находки предполагают, что определение паттернов смены наборов ошибок, сделанных людьми с РАС, может улучшить понимание механизмов нейрокогнитивной и нейронной системы, способствующих возникновению RRBs.

Используя вероятностную обратную обучающую задачу, в которой участники получали положительное подкрепление в 80% правильных испытаний, мы ранее показали, что люди с РАС совершают более регрессивные, но не персеверативные ошибки, чем типично развивающиеся контрольные группы, особенно в 20% испытаний, когда они обеспечиваются непредсказуемым, не подкреплением после правильного ответа (D’Cruz et al. 2013). Эти данные свидетельствуют о том, что люди с РАС испытывают трудности с поддержанием нового набора поведенческих реакций, но остается неясным, связано ли это с сохранением ранее усвоенного варианта ответа или неспособностью поддерживать новые модели выбора во время непредсказуемого, неподкрепления, отражающего большее влияние. зависимость от немедленного положительного подкрепления.

В настоящем исследовании мы рассмотрели множество вопросов в литературе по когнитивной гибкости при РАС, используя компьютерный тест на способность к смене установок, тест условного исключения Пенна (PCET; Kurtz et al. 2004). PCET аналогичен традиционному Висконсинскому тесту сортировки карт (WCST; Grant and Berg, 1948), который Каланд и др. (2008) и другие ранее использовали, чтобы продемонстрировать нарушение поддержания набора у людей с РАС. PCET — это компьютерная задача, которая помогает уменьшить мешающие эффекты от администрации экзаменатора, которые могут выборочно влиять на производительность при РАС (Ozonoff 1995; South et al.2007). Кроме того, мы разделили регрессивные и персеверативные ошибки, чтобы определить нейрокогнитивные процессы, которые нарушают выполнение смены установок при РАС.

Это исследование основывается на нашем предыдущем отчете об увеличении частоты регрессивных ошибок при РАС во время задачи обучения с вероятностным обращением и расширяет эти результаты по трем важным направлениям. Во-первых, PCET оценивает сдвиги между категориями ответов, включающими когнитивные процессы более высокого порядка, которые больше поддерживаются префронтальной и ассоциативной корой, чем изменение поведенческой реакции (D’Cruz et al.2011; Рагоззино 2007). Во-вторых, точные непредвиденные обстоятельства армирования обеспечиваются на 100% испытаний. Таким образом, мы смогли определить, очевидна ли повышенная частота регрессивных ошибок при РАС даже после вознаграждения за правильный ответ, в отличие от того, что в первую очередь обусловлено вводящими в заблуждение непредвиденными обстоятельствами обратной связи, как в случае вероятностного обучающего теста. В-третьих, PCET предоставляет участникам четыре возможных варианта ответа, а не два варианта, представленные в нашем предыдущем исследовании.Это позволило нам отличить регрессивные ошибки от ранее подкрепленных вариантов ответа от ошибок до никогда не подкрепленных элементов стимула. Мы предсказали, что люди с РАС будут демонстрировать повышенный уровень регрессивных ошибок по отношению к ранее подкрепленным вариантам ответа, но не персеверативных ошибок. Мы также предположили, что частота регрессионных ошибок при РАС будет связана с повышенной серьезностью РРП.

Методы

Участники

Мы обследовали 60 участников с РАС (50 мужчин) и 55 человек из контрольной группы с типичным развитием (41 мужчина), сопоставимых по возрасту (диапазон РАС от 6 до 44 лет; контрольный диапазон от 6 до 38 лет), полу , и невербальный IQ (NVIQ) (; также см. дополнительную таблицу 1, где приведены данные о распределении пола и IQ по разным возрастным группам).Для тестирования IQ участники в возрасте 18 лет и младше заполнили Шкалу дифференциальных способностей-2-е издание (DAS-II; Elliot 2007) (ASD = 37; Контроль = 31) или сокращенную шкалу интеллекта Векслера (WASI; Wechsler 1999) ( ASD = 9; Control = 9), а участники старше 18 лет завершили WASI (ASD = 14, Control = 15). Хотя ранее было показано, что вербальный IQ (VIQ) связан с нарушениями управляющих функций при РАС (Bishop and Norbury 2005; Liss et al. 2001; Pellicano 2007), мы сопоставили группы по NVIQ, потому что PCET предъявляет ограниченные словесные требования к участникам.Кроме того, многие люди с РАС имеют более серьезный дефицит вербального IQ по сравнению с невербальным, что позволяет предположить, что сопоставление людей с РАС и, как правило, разработка средств контроля вербального IQ может привести к тому, что выборка РАС будет менее репрезентативной для более широкой популяции (Munson et al., 2008). ). Все участники имели полные баллы IQ (FSIQ) ≥70, а баллы по NVIQ, VIQ и FSIQ находились в среднем диапазоне для обеих групп участников ().

Таблица 1

Демографические и клинические характеристики

Лица с РАС были набраны через местные клиники аутизма и через рекламу сообщества. Диагноз РАС был установлен с помощью Пересмотренного перечня диагностики аутизма (ADI; LeCouteur et al.1989) и График диагностики аутизма (ADOS; Lord et al. 1989), и были подтверждены клиническим заключением экспертов и основаны на критериях DSM-IV (APA 2000). Участники с РАС были исключены, если у них было известное генетическое или метаболическое нарушение, связанное с РАС (например, синдром ломкой ×, туберозный склероз), или в настоящее время они принимали лекарства, которые, как известно, влияют на когнитивные функции, в том числе антипсихотические, психостимулирующие, антидепрессанты или противосудорожные препараты. Два участника, включенных в настоящее исследование, соответствовали критериям классификации аутизма по ADI и были идентифицированы как имеющие РАС на основании клинической экспертизы, но были недоступны для тестирования ADOS.Эти участники были включены в окончательный анализ; результаты были практически идентичны, когда анализы проводились без этих лиц. Взрослые участники предоставили письменное информированное согласие, а участники до 18 лет дали согласие вместе с письменным согласием родителей. Все процедуры были одобрены местным институциональным наблюдательным советом.

Типично развивающиеся участники набирались через местную рекламу. Перед включением в исследование потенциальных участников контрольной группы спросили об их семейном анамнезе, как мы это делали ранее (Mosconi et al.2013; Takarae et al. 2004, 2007). Они не сообщили в анамнезе психических или неврологических расстройств, семейном анамнезе РАС у родственников первой или второй степени родства или в анамнезе у родственников первой степени расстройства развития или обучения, психоза или обсессивно-компульсивного расстройства. Контрольные группы были исключены, если они набрали ≥ 8 баллов по опроснику социальной коммуникации (SCQ; Rutter et al. 2003). Мы выбрали более консервативное пороговое значение, чем предложено авторами тестов, для определения соответствия критериям контроля (отсечка для РАС = 15), потому что ранее в серии исследований мы обнаружили, что некоторые контрольные группы с оценками ≥ 8 могут демонстрировать тонкие фенотипические особенности, связанные с РАС.

Процедуры

Тест условного исключения Пенна (PCET; Kurtz et al. 2004) проводился участникам, когда они удобно сидели перед компьютером с сенсорным экраном (). Стимулы ПКЭТ включали серию из 4 одинаковых объектов, расположенных в горизонтальном ряду. Три объекта были сопоставлены в соответствии с определяемым компьютером принципом сортировки (форма, размер или толщина линии), но участники не были проинформированы о правильном принципе сортировки. Им было предложено выбрать предмет, который не принадлежал другим.Поэтому участники должны были выучить и применять когнитивные правила, используя обратную связь компьютера, записанную на экране компьютера, сразу после каждого ответа («Верно» или «Неправильно»). После того, как участники правильно определили объект, который не соответствовал принципу сортировки в течение десяти последовательных испытаний, принцип сортировки изменился без предупреждения, потребовав от участников выбора объектов на основе нового правила сортировки. От участников требовалось выбрать ответ, чтобы перейти к следующему испытанию, и задание выполнялось в индивидуальном темпе.

Три принципа или категории сортировки были представлены всем участникам, если они не смогли пройти первую категорию в течение 48 испытаний. Тестирование прекращалось, если участники не справлялись с категорией 1, потому что они не усвоили правило, по которому можно было бы оценить переключение набора. В общей сложности девять человек с РАС и три контрольной группы не смогли заполнить первую категорию (см. Таблицу 2 дополнительных материалов для получения демографических характеристик участников, не прошедших категорию 1). Участники, не прошедшие категорию 1, имели более низкий FSIQ, t (113) = 2.46, p = 0,02, M _Diff = 11,54, SE = 4,69, а NVIQ, t (109) = 2,74, p = 0,01, M _Diff = 12,15, SE 4,43, больше, чем у тех, кто успешно завершил категорию. Как в контрольной, так и в контрольной группах участники, не прошедшие категорию 1, не отличались от тех, кто завершил категорию 1 по полу, Манна – Уитни U (113) = 589,50, z = -3,33, p = 0.71, возраст, t (113) = 1,53, p = 0,13, или VIQ, t (109) = 1,42, p = 0,16. Остальные 51 человек с РАС и 52 человека из контрольной группы получили Категории 2 и 3, исходя из предположения, что успешное завершение Категории 1 указывает на общую способность выполнять тест. Однако некоторые участники не прошли эти более поздние категории. Критерии неуспешности категорий 2 и 3 были идентичны критериям для категории 1, а именно, не удалось выполнить десять последовательных правильных ответов в течение 48 испытаний.Критерии, основанные на времени, не использовались для определения отказа по категории, и критерии были одинаковыми для всех участников, независимо от возраста.

Неправильные ответы в Категории 1 до на первый правильный ответ засчитывались как общих ошибок без подкрепления . Неправильные ответы в Категории 1, возникшие после первого правильного ответа, засчитывались как , набор ошибок обслуживания . В категориях 2 и 3 нас особенно интересовали два конкретных типа ошибок: персеверативных ошибок и регрессионных ошибок .

Постоянные ошибки указывают на постоянное использование неправильной стратегии перед лицом отрицательной обратной связи после изменения правила, предполагающей невозможность переключения на новый набор ответов. Персеверативные ошибки — это ответы, в которых участники продолжали следовать ранее усиленному правилу после отрицательной обратной связи, но с до до первого правильного ответа на новое правило. Регрессивные ошибки — это ответы, в которых участники сортируют в соответствии с ранее усиленным правилом после первый правильный выбор ответа в новой категории, что представляет собой отказ поддерживать новый набор ответов в пользу ранее усиленного.Эта дифференциация персеверативных и регрессивных ошибок наиболее очевидна в Категории 2, где было одно ранее усвоенное правило и одно новое правильное правило. Однако мы также исследовали эти типы ошибок в Категории 3, где мы различали регрессивные ошибки, возникающие в результате использования правильных правил из Категории 1, и ошибки, возникающие в результате использования правильного правила из Категории 2. При этом мы стремились определить, действительно ли у людей с РАС наблюдалась более устойчивая тенденция к регрессу к первоначально усиленному или недавно утвержденному правилу.

Ошибки категории 2, которые нельзя было считать регрессивными или персеверативными, считались никогда не подкрепленными . Никогда не подкрепляемые общие ошибки возникали, когда участник выбрал неправильный ответ в Категории 2, который не соответствовал ранее усиленному правилу Категории 1. Ошибки в категории 3, которые нельзя было считать регрессивными или персеверативными, считались ранее усиленными общими ошибками . Ранее закрепленные общие ошибки возникали, когда участник использовал правило Категории 1 для ответа в Категории 3 до на правильное использование правила Категории 3.Эти ошибки отражали тенденцию к сохранению ранее закрепленных паттернов ответов, но отличались от постоянных ошибок тем, что они не основывались на правиле, которое было усилено совсем недавно. Они отличались от регрессионных ошибок Категории 1 тем, что они произошли до первоначального получения нового правильного набора ответов. Общее количество ошибок каждого участника не включает их реакцию на первое испытание после изменения правила. Образец шаблона ответа приведен в таблице дополнительных материалов 3, чтобы проиллюстрировать каждый из возможных типов ошибок.

Все 3 категории PCET включали небольшое количество «неоднозначных испытаний», в которых выбранный стимул мог быть выбран на основе нескольких принципов сортировки (см. Таблицу 3 дополнительных материалов для выборки неоднозначных испытаний ). Для этих испытаний использовалась понижающая процедура, чтобы определить, как оценивать испытание. Во-первых, неоднозначные испытания, в которых участник выбирал элемент, который соответствовал как правильному, так и неправильному принципу сортировки, засчитывались как правильные.Во-вторых, если один из возможных принципов сортировки квалифицировал ответ как регрессивную или персеверативную ошибку, и предыдущая и последующая проба также относились к одному типу ошибки, то ответ считался ошибкой того же типа, что и до и после него. В-третьих, если испытание нельзя было считать ни регрессивной, ни персеверативной ошибкой, потому что предыдущие или последующие испытания не относились к одному и тому же типу ошибки, потому что ни один из принципов сортировки не был ранее усилен, как в случае испытаний Категории 1, или потому что правильная сортировка правило еще не использовалось, то ответ считался либо никогда не подкрепленной, либо ранее подкрепленной общей ошибкой в ​​зависимости от типа ошибки.В-четвертых, если два принципа сортировки приравниваются к ранее усиленной общей ошибке и никогда не подкрепленной общей ошибке, то определение основывалось на том, соответствовали ли предыдущие и последующие испытания одной из этих классификаций ошибок, или если шаблон не мог Чтобы установить, ошибка была помечена как усиленная ранее общая ошибка. В Категории 3 ошибки, при которых участники не реагировали на какой-либо заметный набор правил (например, выбор второго стимула слева), были классифицированы как общие ошибки без усиления.

Меры ограниченного и повторяющегося поведения

Меры RRBs были получены из ADOS и ADI. Подшкала RRB ADOS использует рейтинги клиницистов для оценки необычных сенсорных интересов, атипичных двигательных манер, ограниченного интереса к определенным темам или объектам, повторяющегося поведения, а также принуждения или ритуалов. Мы вычислили этот балл по субшкале, используя алгоритм, соответствующий второму изданию ADOS (Lord et al. 2012). Мы также исследовали оценку алгоритма RRB ADI.Чтобы дополнительно дифференцировать типы RRB, которые были связаны с дефицитом смены набора, мы проанализировали два различных типа RRB на основе предшествующего факторного анализа: настаивание на сходстве , фактор (IS), который включал вопросы, связанные с трудностями людей с изменениями в их распорядок дня или окружение, а также повторяющихся сенсомоторных действий, фактор (RSMA), связанный с повторяющимся двигательным поведением или необычными сенсорными интересами людей (Cuccaro et al. 2003; Mooney et al.2009 г.). Мы предсказали, что повышенная частота регрессионных ошибок у людей с РАС будет связана с более серьезными RRBs на ADOS и ADI, но не с социальными или коммуникативными отклонениями. Мы также предположили, что повышенная частота ошибок сдвига набора будет выборочно связана с повышением серьезности IS, но не серьезностью RSMA.

Статистический анализ

Мы использовали серию 2 × 2 ANOVA для изучения влияния диагностической группы (ASD по сравнению с контролем) и номера категории (2 или 3) на точность выполнения и частоту различных типов ошибок после заданного сдвига. (персеверативный, регрессивный, ранее усиленный общий и никогда не подкрепленный общий).Дополнительный дисперсионный анализ 2 × 2 использовался для изучения влияния диагностической группы (ДМПП против контроля) и используемого правила категории (1 или 2) на частоту регрессионных ошибок в Категории 3. Для всех типов ошибок, которые значительно различались между людьми. с помощью ASD и контроля мы исследовали взаимосвязь между частотой ошибок и возрастом, IQ и клиническими оценками RRBs.

Результаты

Показатели PCET

Когда обследовались только участники, завершившие категорию 1, люди с РАС совершали значительно больше ошибок во всех категориях ( M = 10.90, SD = 6,43), чем контроли ( M = 8,03, SD = 6,43), F (1, 101) = 5,13, ​​ p = 0,03, ηp2 = 0,05. Групповые различия в общих ошибках не менялись в зависимости от категории, F (2, 202) = 0,99, p = 0,37. Во время Категории 1 люди с РАС совершают большее количество никогда не усиливаемых общих ошибок, t (102,72) = 2,14, p = 0,04, M _Diff = 3,61, SE = 1.69, и установите ошибки обслуживания, t (92,64) = 2,48, p = 0,02, M _Diff = 3,73, SE = 1,50, по сравнению с контрольными. Однако разница в ошибках обслуживания набора не была значимой, когда участники, не сумевшие заполнить категорию 1, были исключены, t (90,69) = 1,77, p = 0,08, M _Diff = 1,28, SE = 0,72. Не было разницы между группами в количестве завершенных категорий при исключении 12 участников, которые не смогли заполнить категорию 1, t (97.10) = 1,73, p = 0,09, M _Diff = 0,20, SE = 0,12. Остальные анализы не включают участников, которые не смогли заполнить категорию 1. Средние значения групп и стандартные отклонения для каждого типа и категории ошибок PCET представлены в. Успешное завершение Категории 1 указывает на то, что человек в целом был в состоянии понять и правильно выполнить задание, и поэтому эти участники получили Категории 2 и 3. Однако 18 человек с РАС и 5 типично развивающихся средств контроля не прошли категорию 2 после успешного завершения Категории 1. , а 25 человек с РАС и 16 человек с типично развивающимся контролем не прошли категорию 3, что свидетельствует о том, что сложность теста возрастала по мере усиления правил сортировки.Лица с РАС, выполнившие категорию 1, совершили больше ошибок в категориях 2 и 3 ( M = 28,61, SD = 18,61), чем обычно развивающиеся контрольные ( M = 21,06, SD = 14,64), F (1, 101) = 5,24, p = 0,02, ηp2 = 0,05. Величина увеличения общей частоты ошибок при РАС не менялась в зависимости от категории при сравнении категорий 2 и 3: F (1, 101) = 0,11, p = 0,74. В соответствии с нашей гипотезой, люди с РАС совершали более регрессивные ошибки ( M = 11.29, SD = 12,24) относительно контроля ( M = 6,25, SD = 9,92), F (1, 101) = 5,29, p = 0,02, ηp2 = 0,05 (). Дальнейший анализ регрессионных ошибок Категории 3, в котором мы разделили ошибки по тому, использовали ли участники правило Категории 1 или 2, не выявил групповых различий в зависимости от выбора правила, F (1, 101) = 5,10, p = 0,39. Не было групповой разницы в количестве сброшенных персеверативных ошибок по категориям 2 и 3, F (1, 101) = 0.00, p = 0,99 (), и взаимодействие Группа × Категория не было значимым, F (1, 101) = 0,48, p = 0,49.

Количество регрессивных и персеверативных ошибок уменьшилось по категориям 2 и 3 для лиц с РАС и типично развивающимся контролем

Таблица 2

Ошибки PCET для участников с РАС и типично развивающимся контролем

Лица с РАС совершали больше общих ошибок, никогда не усиливаемых (M = 8,94, SD = 11,60), по сравнению с контрольной группой (M = 4,75, SD = 5,64), F (1, 101) = 5,47, p = 0,02, ηp2 = 0,05. Величина увеличения никогда не подкрепленных общих ошибок при РАС не менялась в зависимости от категории при сравнении категорий 2 и 3, F (1, 101) = 1.65, п. = 0,20.

Клинические корреляции

Затем мы изучили взаимосвязь между рейтингами ADOS и ADI для RRB и PCET дефицита производительности у людей с РАС, в частности, увеличение общих ошибок, регрессивных ошибок и никогда не усиливаемых общих ошибок. Для участников с РАС, прошедших Категории 2 и 3, более высокие оценки ADOS RRB были связаны с более высокими общими показателями ошибок на протяжении всего теста ( r = 0,31, p = 0.03) и с более регрессивными ошибками в Категории 2 ( r = 0,31, p = 0,03), но не в Категории 3 ( r = 0,07, p = 0,65). Частота регрессивных ошибок не была связана с оценками ADI RRB. Однако, когда мы исследовали взаимосвязь между регрессивными ошибками и IS и RSMA по отдельности, регрессивные ошибки Категории 3 по правилам Категории 1 были достоверно связаны с более тяжелым IS ( r = 0,33, p = 0,03), но не клиническими оценками RSMA ( r = 0.04, p = 0,77). Регрессивные ошибки для Категории 2 не были связаны ни с рейтингами IS, ни с рейтингами RSMA ( r s = 0,02, 0,11, p s = 0,91, 0,45).

Увеличение количества никогда не подкрепляемых общих ошибок в Категории 2, которые отражают сложность определения нового принципа сортировки после смены категории, было связано с более серьезным IS ( r = 0,31, p = 0,03) на ADI, но не с рейтингами RSMA ( r = 0,12, p = 0.43). Показатели PCET были выборочно связаны с более тяжелыми RRB и не были связаны с клиническими оценками социальных или коммуникативных аномалий по ADOS или ADI ( p s> 0,05).

Мы также оценили влияние IQ на производительность PCET. Для группы ASD увеличение FSIQ ( r = -0,33, p = 0,02) и NVIQ ( r = -0,37, p = 0,01) было связано с меньшим количеством общих ошибок по PCET. Повышенный VIQ также был связан с меньшим количеством персеверативных ошибок у людей с РАС ( r = -0.35, p = 0,01). Никакие другие взаимосвязи между показателями IQ и показателями PCET не были значимыми для ASD или контрольных групп (корреляции см. В дополнительной таблице 4).

Несмотря на изучение большого возрастного диапазона, было выявлено мало взаимосвязей между возрастом участников и успеваемостью PCET. Пожилые люди с РАС совершали меньше общих ошибок, чем молодые люди с РАС ( r = -0,31, p = 0,03). Для контрольной группы увеличение возраста положительно ассоциировалось с завершением категории ( r = 0.20, p = 0,03) и отрицательно связаны с никогда не усиливаемыми общими ошибками ( r = -0,22, p = 0,02). Никаких других связанных с возрастом эффектов на производительность PCET не было обнаружено ни в группе ASD, ни в контрольной группе.

Обсуждение

Здесь мы демонстрируем, что, хотя люди с РАС способны выучить новое когнитивное правило для управления реакциями, они испытывают трудности с поддержанием этого нового правила и вместо этого регрессируют к использованию ранее подкрепленных когнитивных стратегий.Сложность поддержания новых предпочтений в ответах вместо старых была связана с клинически оцененной тяжестью РРП у людей с РАС и, в частности, с повышенной потребностью в сходстве, а не в повторяющемся сенсомоторном поведении. Важно отметить, что дефицит смены набора был однозначно связан с RRB, и они не были связаны с социальным или коммуникативным дефицитом.

Ранее мы сообщали о повышении частоты регрессивных ошибок при РАС во время вероятностного реверсивного теста обучения (D’Cruz et al.2013), и настоящее исследование расширяет эту работу по трем важным направлениям. Во-первых, в то время как в нашем предыдущем исследовании использовался простой тест на пространственное различение, в этом исследовании изучаются более сложные изменения когнитивного набора, требующие от людей вывода руководящего принципа для дифференциации предметов. Во время этого теста люди выбирают объекты на основе нераскрытого правила сортировки, которое требует более высокого уровня поддержки и модификации когнитивных правил, чем оценивалось в нашем предыдущем исследовании. Таким образом, настоящие результаты предоставляют новые доказательства того, что люди с РАС демонстрируют клинически значимые трудности с поддержанием новых моделей выбора вместо предыдущих для когнитивных правил, а также правил для выбора простых поведенческих реакций.Во-вторых, с помощью теста с четырьмя вариантами ответа, а не теста с двумя вариантами ответа, как в нашем предыдущем исследовании, мы смогли продемонстрировать, что люди с РАС не могут поддерживать вновь идентифицированный паттерн ответа, и они регрессируют преимущественно к ранее подкрепленным вариантам ответа. а не к выбору, который ранее не подтверждался. Наконец, хотя наше предыдущее исследование вероятностного обратного обучения продемонстрировало, что люди с РАС совершают регрессивные ошибки чаще, чем контрольная группа, когда они получают отрицательную обратную связь, мы обнаруживаем здесь, что они регрессируют даже в контексте непрерывной положительной обратной связи.Следовательно, повышенная частота регрессивных ошибок при РАС происходит из-за неспособности поддерживать заданный набор, а не из-за повышенной чувствительности к периодическому устранению вознаграждения.

Предыдущие исследования когнитивной гибкости у людей с РАС обычно фокусировались на общей точности смены подходов без анализа типов ошибок, лежащих в основе дефицита работоспособности. Например, Kaland et al. (2008) сообщили о повышенном уровне персеверативных, неперсеверативных и «неспособных поддерживать заданные» ошибок в WCST при РАС.Тем не менее, WCST использует определение персеверативных ошибок, которое включает в себя как персеверативные, так и регрессивные ошибки, как они определены здесь, которые могут не полностью отражать конкретные когнитивные нарушения в клинических группах (Barceló and Knight 2002; Heaton et al. 1993). Кроме того, ошибки «невыполнения заданного набора», рассчитанные в WCST, называются «случайными ошибками», которые представляют собой отвлекаемость, а не когнитивную гибкость (Barceló and Knight 2002; Figueroa and Youmans 2013). Мы смогли выделить конкретный паттерн нейрокогнитивного дефицита, при котором люди с РАС не способны поддерживать вновь приобретенные правила и, в частности, возвращаются к ранее усиленным паттернам ответов.Анализируя различные типы ошибок, мы полагаем, что эти результаты могут помочь объяснить некоторые несоответствия между предыдущими исследованиями когнитивной гибкости при РАС (Ozonoff et al. 2004, Van Eylen et al. 2011). Примечательно, что люди с РАС, которые смогли успешно выучить и применять новые когнитивные правила, как показывает завершение Категории 1, по-прежнему испытывали трудности с постоянным поддержанием нового набора ответов. Они вернулись к ранее подкрепленным паттернам реакции, но не продемонстрировали повышенного уровня персеверативных ошибок, предполагая, что они могут успешно изменить когнитивное правило в ответ на изменение условий подкрепления.Таким образом, продемонстрированный здесь дефицит смены установок был специфическим для поддержания новой правильной реакции по сравнению с ранее предпочтительными вариантами ответов. Изучая более крупную выборку и ограничивая наш анализ только теми людьми с РАС, которые могли усвоить базовое правило сортировки, мы обнаруживаем избирательное нарушение в поддержании вновь усиленных паттернов ответов. Следует отметить, что небольшая подгруппа людей с РАС не смогла пройти категорию 1 и, таким образом, по-видимому, демонстрирует дефицит в обучении правилам (Solomon et al.2011). Необходим более систематический анализ начального обучения правилам при РАС, чтобы определить, представляют ли эти люди отдельную подгруппу людей с РАС.

Наши результаты также предполагают, что неспособность поддерживать новые когнитивные правила из-за повышенного предпочтения ранее усиленных когнитивных правил может способствовать повторяющимся моделям поведения при РАС. Этот нейрокогнитивный дефицит, по-видимому, является одним из механизмов, выборочно лежащих в основе сильной потребности в единообразии в повседневной жизни и в окружающей среде, которую демонстрируют многие люди с РАС.Этот дефицит также может, в свою очередь, привести к высокому уровню регресса к предыдущим образцам поведения или рассуждений даже для тех людей, которые способны учиться и использовать новые правила для периодического руководства реагированием. Важно отметить, что мы обнаружили, что этот нейрокогнитивный дефицит конкретно связан с RRB и потребностью в сходстве, а не с социальными или коммуникативными аномалиями при РАС.

Наблюдение за тем, что люди с РАС демонстрируют увеличение регрессивных ошибок, также может быть информативным для понимания нейронных субстратов, лежащих в основе когнитивной негибкости и, предположительно, РРП.Доклинические исследования предлагают доказательства диссоциации между нейронными цепями, поддерживающими персеверативные и регрессивные ошибки (Dias et al. 1997; McAlonan and Brown 2003; Ragozzino et al. 1999). Структура результатов, наблюдаемых в настоящем исследовании, указывает на то, что люди с РАС, которые могли успешно выполнять эту задачу, смогли задействовать префронтальные корковые цепи для формирования новых наборов ответов (например, Kim and Ragozzino 2005; Ranier 2007), но срыв происходит либо в полосатом теле или нервных путях, соединяющих лобную кору и полосатое тело (например,g., Ragozzino et al. 2002; Рагоццино и Чой 2004). Повышенная частота регрессионных ошибок, наблюдаемая в нашем исследовании, предполагает, что дисфункция медиальной стриарной и префронтальной корковых систем, поддерживающих стабильные поведенческие планы, мешает способности поддерживать вновь усиленные наборы ответов (Floresco et al. 2006). Хотя эти результаты выборочно вовлекают лобные цепи в РАС, необходимы исследования функции мозга in vivo во время смены установки при РАС. Предыдущие данные свидетельствуют о структурных аномалиях базальных ганглиев и префронтальной коры при РАС (Cody et al.2002; Cody-Hazlett et al. 2006; Sears et al. 1999) и указывают на то, что разрастание хвостатого ядра связано с повышенным уровнем персеверативных ошибок на WCST (Voelbel et al. 2006). Функциональные нейровизуализационные исследования также документально подтвердили атипичную активацию фронтостриатных систем во время тестов когнитивной гибкости и исполнительного контроля (Agam et al. 2010; Deshpande et al. 2013; Kenet et al. 2012; Langen et al. 2012; McAlonan et al. 2005; Rinehart et al.2002; Takarae et al.2007).

ГАМКергические и серотонинергические лекарственные эффекты в лобной коре и медиальном полосатом теле способствуют смене установок и обратному обучению за счет выборочного уменьшения регрессионных ошибок у мышей (Brown et al.2012; Ким и Рагоззино 2005; Паленсия и Рагоццино 2004; Ragozzino et al. 2002; Рагоццино и Чой 2004). ГАМКергические и серотонинергические изменения могут способствовать дефициту смены набора, который мы наблюдаем при РАС, и могут представлять собой полезные системы-мишени для разработки и лечения лекарств, направленных на снижение RRB (Langen et al. 2012; McAlonan et al. 2005; Rinehart et al. 2002). . Действительно, серотонинергические препараты часто используются для нацеливания на RRB при РАС (Veenstra-VanderWeele and Blakely, 2011), и доклинические исследования выявили несколько подтипов рецепторов 5HT, критически влияющих на когнитивную гибкость у мышей (Amodeo et al.2014; Brown et al. 2012; Baker et al. 2011; Mohler et al. 2012).

Мы включили участников из широкого возрастного диапазона по нескольким причинам. Во-первых, это позволило нам изучить влияние на развитие, по крайней мере, в предварительном порядке. Влияние возраста на показатели PCET было умеренным для исследуемой здесь возрастной группы и сходным для людей с РАС и контрольной группы. Возможно, что созревание способностей к смене установок происходит раньше, чем рассматриваемый здесь возраст. В качестве альтернативы, поперечного дизайна может быть недостаточно для выявления возрастных улучшений когнитивной гибкости в детстве и подростковом возрасте или для выявления изменений траекторий развития при РАС, как предлагалось ранее (Pellicano 2010).Во-вторых, изучив широкий возрастной диапазон, мы смогли изучить большую выборку людей с РАС, не принимавших лекарства. Несмотря на то, что в исследование были включены только люди с РАС, которые не принимали лекарства и, следовательно, могли иметь менее тяжелые RRB по сравнению с теми, кто принимал лекарства, мы обнаружили значительное увеличение частоты ошибок смещения набора при РАС. Может потребоваться более широкая выборка, включающая как лиц, принимающих, так и не принимающих лекарства, чтобы прояснить масштабы взаимосвязи между RRB и сдвигом настроек в широком диапазоне тяжести симптомов.

Мы использовали два разных показателя IQ (DAS-II, WASI), чтобы можно было тестировать людей в широком возрастном диапазоне, и большинство людей можно было тестировать с помощью DAS-II, который имеет меньше словесных требований, чем многие другие обычно использовали меры IQ для детей. Таким образом, DAS-II может иметь преимущества для тестирования когнитивных способностей у детей с РАС, у которых может быть снижена способность понимать словесные инструкции. Тем не менее, наш анализ взаимосвязи между IQ и производительностью PCET следует интерпретировать с осторожностью, учитывая дополнительную изменчивость, которую использование двух различных показателей IQ могло повлиять на наши оценки.

Мы пришли к выводу, что RRBs не просто отражают атипичные предпочтения, которые можно увидеть клинически, или общую поведенческую ригидность, но вместо этого, по-видимому, отражают специфические трудности с поддержанием когнитивных и поведенческих установок. Важно отметить, что при исключении 12 участников, которые не смогли заполнить категорию 1 (включая 9 человек с РАС и 3 контрольных), люди с РАС не отличались от контрольной группы по количеству заполненных категорий. Этот вывод согласуется с предыдущей работой, демонстрирующей, что люди с РАС не отличаются от контрольной группы по своей способности выполнять задачу по смене набора, несмотря на существенное увеличение количества комиссионных за ошибки и, следовательно, количества испытаний, необходимых им для завершения набора (Голдберг. и другие.2005; Ланда и Голдберг 2005; Соломон и др. 2011; Yerys et al. 2009 г.). В частности, люди с РАС испытывают трудности с соблюдением новых правил, определяющих реакцию. Даже когда они успешно идентифицируют и используют новое правило, они, как правило, возвращаются к ранее усвоенным предпочтениям в ответах. Результаты настоящего исследования показывают, что у людей с РАС есть определенные различия в когнитивных процессах, поддерживающих поддержание набора, и эти различия, вероятно, приводят к различиям в производительности, наблюдаемым при смене набора заданий.Эти различия в обработке затрагивают лобно-стриатные системы, на которые могут быть нацелены новые когнитивные или фармакологические методы лечения. Такие подходы необходимы для уменьшения тяжести РРП и значительного бремени, которое они возлагают на людей с РАС и их семьи.

Сноски

Электронные дополнительные материалы Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1007 / s10803-014-2244-1) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

Данные, представленные в этой рукописи, нигде не публиковались, и у авторов нет никаких конфликтов интересов, непосредственно связанных с этими данными, которые необходимо раскрывать.

Информация для авторов

Хейли Л. Миллер, Отделение физиотерапии, Научный центр здоровья Университета Северного Техаса, 3500 Camp Bowie Blvd., Fort Worth, TX, USA.

Майкл Э. Рагоззино, факультет психологии, Иллинойсский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США.

Эдвин Х. Кук, факультет психиатрии, Иллинойсский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США.

Джон А. Суини, Центр аутизма и нарушений развития, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, 5323 Harry Hines Blvd., MC 9086, Даллас, Техас 75390-9086, США.

Мэтью В. Москони, Центр аутизма и нарушений развития, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, 5323 Harry Hines Blvd., MC 9086, Dallas, TX 75390-9086, США.

Ссылки

• Agam Y, Joseph RM, Barton JJS, Manoach DS. Снижение когнитивного контроля торможения ответа передней поясной корой при расстройствах аутистического спектра. NeuroImage. 2010. 52: 336–347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Американская психиатрическая ассоциация.Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. 4-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: Американское психиатрическое издательство; 2000. text rev. [Google Scholar]
• Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. 5-е изд. Арлингтон, Вирджиния: American Psychiatric Publishing; 2013. [Google Scholar]
• Амодео Д.А., Джонс Дж. Х., Суини Дж. А., Рагозино МЭ. Рисперидон и антагонист рецептора 5-HT2a M100907 улучшают вероятностное обратное обучение в BTBR T? tf / J мышей.Исследование аутизма. Предварительная онлайн-публикация 2014 года. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Baker PM, Thompson JL, Sweeney JA, Ragozzino ME. Дифференциальные эффекты блокады рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C при смене стратегии. Поведенческие исследования мозга. 2011. 219 (1): 123–131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Barceló F, Knight RT. Как случайные, так и персеверативные ошибки лежат в основе дефицита WCST у префронтальных пациентов. Нейропсихология. 2002. 40: 349–356. [PubMed] [Google Scholar]
• Епископ DVM, Norbury CF.Исполнительные функции у детей с коммуникативными нарушениями в связи с симптоматикой аутизма. Аутизм. 2005. 9 (1): 7–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Биссонетт Дж. Б., Мартинс Дж. Дж., Франц Т. М., Харпер Е. С., Шенбаум Дж., Пауэлл Е. М.. Двойная диссоциация эффектов медиальных и орбитальных префронтальных кортикальных поражений на внимание и аффективные сдвиги у мышей. Журнал неврологии. 2008. 28 (44): 11124–11130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Brown HD, Amodeo DA, Sweeney JA, Ragozzino ME.Селективный ингибитор обратного захвата серотонина, эсциталопрам, усиливает ингибирование доминантного ответа и обучения пространственному обращению. Журнал психофармакологии. 2012. 26 (11): 1443–1455. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Brown HD, Baker PM, Ragozzino ME. Парафасцикулярное таламическое ядро ​​одновременно влияет на поведенческую гибкость и продукцию ацетилхолина в дорсомедиальном полосатом теле у крыс. Журнал неврологии. 2010. 30 (43): 14390–14398. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cody H, Pelphrey K, Piven J.Структурно-функциональная магнитно-резонансная томография аутизма. Международный журнал нейробиологии развития. 2002. 20 (3–5): 421–438. [PubMed] [Google Scholar]
• Cody-Hazlett H, Poe MD, Gerig G, Gimpel-Smith R, Piven J. Объем серой и белой мозговой ткани коры головного мозга у подростков и взрослых с аутосмитацией. Биологическая психиатрия. 2006; 59: 1–6. [PubMed] [Google Scholar]
• Корбетт Б.А., Константин Л.Дж., Хендрен Р., Рок Д., Озонов С. Изучение исполнительных функций у детей с расстройством аутистического спектра, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и типичным развитием.Психиатрические исследования. 2009. 166 (2–3): 201–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cuccaro ML, Shao Y, Grubber J, Slifer M, Wolpert CM, Donnelly SL, et al. Факторный анализ ограниченного и повторяющегося поведения при аутизме с использованием диагностического интервью Autism Diagnostic Interview-R. Детская психиатрия и развитие человека. 2003. 34 (1): 3–17. [PubMed] [Google Scholar]
• Д’Круз А.М., Москони М.В., Рагоззино М.Э., Павулури М., Суини Дж. А. Обратное обучение человека в условиях определенных или неопределенных результатов.NeuroImage. 2011; 56: 315–322. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• D’Cruz A, Ragozzino ME, Mosconi MW, Shrestha S, Cook EH, Sweeney JA. Снижение поведенческой гибкости связано с «настойчивым стремлением к одинаковости» при расстройствах аутистического спектра. Нейропсихология. 2013. 27 (2): 152–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Deshpande G, Libero LE, Sreenivasan R, Deshpande HD, Kana RK. Выявление признаков нейронной связи аутизма с помощью машинного обучения. Границы неврологии человека.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Диас Р., Роббинс Т.В., Робертс А.С. Диссоциативные формы тормозящего контроля в префронтальной коре с аналогом Висконсинского теста сортировки карт: ограничение новыми ситуациями и независимость от «интерактивной» обработки. Журнал неврологии. 1997; 17: 9285–9297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Elliot CD. Шкалы дифференциальных способностей-II (DAS-II) Сан-Антонио, Техас: Клиника Пирсона; 2007. [Google Scholar]
• Figueroa IJ, Youmans RY.Неспособность поддерживать набор: мера отвлекаемости или когнитивной гибкости? Труды 57-го ежегодного общества по человеческим факторам и эргономике. 2013 [Google Scholar]
• Floresco SB, Ghods-Sharifi S, Vexelman C, Tse MT. Диссоциативные роли ядра и оболочки прилежащего ядра в регулировании смещения установки. Журнал неврологии. 2006; 26: 2449–2457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gastambide F, Cotel MC, Gilmour G, O’Neill MJ, Robbins TW, Tricklebank MD. Селективное исправление дефицита обратного обучения в модели шизофрении MAM, связанной с развитием нервной системы, с помощью нового положительного аллостерического модулятора mGlu5.Нейропсихофармакология. 2012. 37 (4): 1057–1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гертс Х.М., Корбетт Б., Соломон М. Парадокс когнитивной гибкости при аутизме. Тенденции в когнитивной науке. 2009. 13 (2): 74–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Goldberg MC, Mostofsky SH, Cutting LE, Mahone EM, Astor BC, Denckla MB, et al. Тонкие нарушения исполнительной власти у детей с аутизмом и детей с СДВГ. Журнал аутизма и нарушений развития. 2005. 35 (3): 279–293.[PubMed] [Google Scholar]
• Gordon CT. Комментарий: соображения по фармакологическому лечению компульсий и стереотипов с помощью ингибиторов обратного захвата серотонина при всеобъемлющих нарушениях развития. Журнал аутизма и нарушений развития. 2000. 30: 437–438. [PubMed] [Google Scholar]
• Grant DA, Berg EA. Поведенческий анализ степени подкрепления и легкости перехода к новым ответам в задаче сортировки карточек типа Вейгля. Журнал экспериментальной психологии. 1948; 34: 404–411.[PubMed] [Google Scholar]
• Heaton RK, Chelune GJ, Talley JL, Kay GG, Curtiss G. Wisconsin. Руководство по тестированию сортировки карточек: переработанное и дополненное. Одесса, Флорида: ресурсы психологической оценки; 1993. [Google Scholar]
• Kaland N, Smith L, Mortensen EL. Краткий отчет: когнитивная гибкость и сфокусированное внимание у детей и подростков с синдромом Аспергера и высокофункциональным аутизмом по результатам компьютерной версии теста сортировки карточек штата Висконсин. Журнал аутизма и нарушений развития.2008. 38 (6): 1161–1165. [PubMed] [Google Scholar]
• Кенет Т., Орехова Э.В., Бхарадвадж Х., Шетти Н.Р., Исраэль Э., Ли А.К. и др. Отключенность кортикальной сети контроля моторики глаза при расстройствах аутистического спектра. NeuroIm-age. 2012. 61 (4): 1226–1234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kenworthy L, Yerys BE, Anthony LG, Wallace GL. Понимание исполнительного контроля при расстройствах аутистического спектра в лаборатории и в реальном мире. Обзор нейропсихологии. 2008. 18 (4): 320–338.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kim J, Ragozzino ME. Участие орбитофронтальной коры в обучении при изменении непредвиденных обстоятельств задачи. Нейробиология обучения и памяти. 2005. 83: 125–133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kuhlthau K, Orlich F, Hall TA, Sikora D, Kovacs EA, Delahaye J, et al. Связанное со здоровьем качество жизни у детей с расстройствами аутистического спектра: результаты сети лечения аутизма. Журнал аутизма и нарушений развития.2010. 40 (6): 721–729. [PubMed] [Google Scholar]
• Курц М.М., Рагланд Д.Д., Моберг П.Дж., Гур Р.С. Тест условного исключения Пенна: новая мера исполнительной функции с альтернативными формами. Архив клинической нейропсихологии. 2004; 19: 191–201. [PubMed] [Google Scholar]
• Ланда Р.Дж., Голдберг М.С. Языковые, социальные и исполнительные функции при высокофункциональном аутизме: континуум производительности. Журнал аутизма и нарушений развития. 2005. 35: 557–573. [PubMed] [Google Scholar]
• Ланген М., Лиманс А., Джонстон П., Эккер С., Дейли Е., Мерфи С.М. и др.Лобно-полосатая схема и тормозной контроль при аутизме: результаты трактографии с визуализацией диффузионного тензора. Cortex. 2012. 48 (2): 183–193. [PubMed] [Google Scholar]
• LeCouteur A, Rutter M, Lord C, Rios P. Диагностическое интервью с аутизмом: стандартизованный инструмент для исследователей. Журнал аутизма и нарушений развития. 1989. 19 (3): 363–387. [PubMed] [Google Scholar]
• Leekam SR, Prior MR, Uljarevic M. Ограниченное и повторяющееся поведение при расстройствах аутистического спектра: обзор исследований за последнее десятилетие.Психологический бюллетень. 2011. 137 (4): 562–593. [PubMed] [Google Scholar]
• Лисс М., Фейн Д., Аллен Д., Данн М., Файнштейн С., Моррис Р. и др. Исполнительное функционирование у высокофункциональных детей с аутизмом. Журнал детской психологии и психиатрии. 2001. 42 (2): 261–270. [PubMed] [Google Scholar]
• Lopez BR, Lincoln AJ, Ozonoff S, Lai Z. Изучение взаимосвязи между исполнительными функциями и ограниченными повторяющимися симптомами аутистического расстройства. Журнал аутизма и нарушений развития.2005. 35 (4): 445–460. [PubMed] [Google Scholar]
• Lord C, Rutter M, DiLavore PC, Risi S, Gotham K, Bishop S. Таблица диагностических наблюдений за аутизмом, второе издание (ADOS-2) Лос-Анджелес, Калифорния: Western Psychological Services; 2012. [Google Scholar]
• Lord C, Rutter M, Goode S, Heemsbergen J, Jordan H, Mawhood L, et al. График диагностики аутизма: стандартизированное наблюдение за коммуникативным и социальным поведением. Журнал аутизма и нарушений развития. 1989; 19: 185–212.[PubMed] [Google Scholar]
• McAlonan K, Brown VJ. Орбитальная префронтальная кора головного мозга опосредует обратное обучение, а не смещение набора внимания у крыс. Поведение и исследования мозга. 2003. 146: 97–103. [PubMed] [Google Scholar]
• McAlonan K, Cheung V, Cheung C, Suckling J, Lam GY, Tai KS, et al. Картирование мозга при аутизме. МРТ-исследование объемных различий и взаимосвязей при аутизме на основе вокселей. Головной мозг. 2005. 128 (2): 268–276. [PubMed] [Google Scholar]
• Minshew NJ, Goldstein G, Siegel DJ.Нейропсихологическое функционирование при аутизме: профиль сложного расстройства обработки информации. Журнал Международного нейропсихологического общества. 1997. 3 (4): 303–316. [PubMed] [Google Scholar]
• Mohler EG, Baker PM, Gannon KS, Jones SS, Shacham S, Sweeney JA, et al. Психофармакология (Berl) 2012; 220 (4): 687–696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mooney EL, Gray KM, Tonge BJ, Sweeney DJ, Taffe JR. Факторно-аналитическое исследование повторяющегося поведения у детей раннего возраста с распространенными нарушениями развития.Журнал аутизма и нарушений развития. 2009. 39 (5): 765–774. [PubMed] [Google Scholar]
• Москони MW, Kay M, Seidenfeld A, Guter S, Stanford LD, Sweeney JA. Нарушение когнитивного контроля связано с повторяющимся поведением более высокого порядка при расстройствах аутистического спектра. Психологическая медицина. 2009. 39: 1355–1366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Москони MW, Luna B, Kay-Stacey M, Nowinski CV, Rubin LH, Scudder C, et al. Нарушения саккадной адаптации подразумевают дисфункцию мозжечковых механизмов обучения при расстройствах аутистического спектра (РАС) PLoS ONE.2013; 8 (5): e63709. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мансон Дж., Доусон Дж., Стерлинг Л., Бошейн Т., Чжоу А., Келер Е. и др. Доказательства латентных классов IQ у маленьких детей с расстройством аутистического спектра. Американский журнал умственной отсталости. 2008. 113 (6): 439–452. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Озонов С. Надежность и валидность теста сортировки карточек Висконсина в исследованиях аутизма. Нейропсихология. 1995. 9 (4): 491–500. [Google Scholar]
• Озонов С., Кук И., Кун Х., Доусон Г., Джозеф Р., Клин А. и др.Результаты подтестов CANTAB, чувствительных к функции лобных долей у людей с аутичным расстройством: данные сети CPEA. Журнал аутизма и нарушений развития. 2004. 34: 139–150. [PubMed] [Google Scholar]
• Озонов С., Роджерс С. Дж., Пеннингтон Б. Ф. Синдром Аспергера: свидетельство эмпирического отличия от высокофункционального аутизма. Журнал детской психологии и психиатрии. 1991. 32: 1107–1122. [PubMed] [Google Scholar]
• Palencia CA, Ragozzino ME. Влияние рецепторов NMDA в дорсомедиальном полосатом теле на обучение обратному ответу.Нейробиология обучения и памяти. 2004. 82: 81–89. [PubMed] [Google Scholar]
• Пелликано Э. Связи между теорией разума и управляющими функциями у маленьких детей с аутизмом: ключи к первичному развитию. Психология развития. 2007; 43: 974–990. [PubMed] [Google Scholar]
• Пелликано Э. Развитие основных когнитивных навыков при аутизме: трехлетнее проспективное исследование. Развитие ребенка. 2010. 81 (5): 1400–1416. [PubMed] [Google Scholar]
• Ragozzino ME. Вклад медиальной префронтальной коры, орбитофронтальной коры и дорсомедиального полосатого тела в поведенческую гибкость.Летопись Нью-Йоркской академии наук. 2007; 1121: 355–375. [PubMed] [Google Scholar]
• Рагоззино М.Э., Чой Д. Динамические изменения выработки ацетилхолина в медиальном полосатом теле во время обучения с перестановкой мест. Обучение и память. 2004. 11 (1): 70–77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ragozzino ME, Detrich S, Kesner RP. Вовлечение предлимбико-инфралимбических областей префронтальной коры грызунов в поведенческую гибкость для обучения месту и реакции. Журнал неврологии.1999; 19: 4585–4594. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ragozzino ME, Ragozzino KE, Mizumori SJ, Kesner RP. Роль дорсомедиального полосатого тела в поведенческой гибкости для обучения реакции и распознавания визуальных сигналов. Поведенческая неврология. 2002. 116: 105–115. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ranier G. Поведенческая гибкость и лобная доля. Нейрон. 2007. 53 (3): 321–323. [PubMed] [Google Scholar]
• Равицца С.М., Соломон М., Иври Р.Б., Картер С.С.Ограниченное и повторяющееся поведение при расстройствах аутистического спектра: взаимосвязь внимания и двигательного дефицита. Развитие и психопатология. 2013; 25: 773–784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Райнхарт, штат Нью-Джерси, Брэдшоу, Дж. Л., Бреретон А. В., Тонг Б. Дж.. Латерализация у людей с высокофункциональным аутизмом и расстройством Аспергера: лобностриатальная модель. Журнал аутизма и нарушений развития. 2002. 32 (4): 321–332. [PubMed] [Google Scholar]
• Rinehart NJ, Bradshaw JL, Moss SA, Brereton AV, Tonge B.Дефицит переключения внимания присутствует при высокофункциональном аутизме, но не при расстройстве Аспергера. Аутизм. 2001. 5 (1): 67–80. [PubMed] [Google Scholar]
• Раттер М., Бейли А., лорд К. Опросник социального общения. Лос-Анджелес, Калифорния: западные психологические службы; 2003. [Google Scholar]
• Sears LL, Vest C, Mohamed S, Bailey J, Ranson BJ, Piven J. МРТ-исследование базальных ганглиев при аутизме. Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии. 1999. 23 (4): 613–624. [PubMed] [Google Scholar]
• Shafritz KM, Dichter GS, Baranek GT, Belger A.Нейронная схема, опосредующая изменения поведенческой реакции и когнитивного набора при аутизме. Биологическая психиатрия. 2008. 63 (10): 974–980. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Соломон М., Смит А.С., Фрэнк М.Дж., Стэнфорд Л., Картер К.С. Вероятностное обучение с подкреплением у взрослых с расстройствами аутистического спектра. Исследование аутизма. 2011. 4 (2): 109–120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• South M, Ozonoff S, McMahon WM. Взаимосвязь между управляющими функциями, центральной связностью и повторяющимся поведением в высокофункциональном спектре аутизма.Аутизм. 2007. 11 (5): 437–451. [PubMed] [Google Scholar]
• Takarae Y, Minshew NJ, Luna B, Krisky CM, Sweeney JA. Преследуйте дефицит движений глаз при аутизме. Головной мозг. 2004. 127: 2584–2594. [PubMed] [Google Scholar]
• Takarae Y, Minshew NJ, Luna B, Sweeney JA. Атипичное вовлечение лобно-стриатных систем во время сенсомоторного контроля при аутизме. Психиатрические исследования. 2007. 156 (2): 117–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Тернер М. К описанию повторяющегося поведения при аутизме при дисфункции исполнительной власти.В: Рассел Дж., Редактор. Аутизм как исполнительное расстройство. Оксфорд, штат Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 1997. С. 57–100. [Google Scholar]
• Ван Эйлен Л.В., Боетс Б., Стейарт Дж., Эверс К., Вейджманс Дж., Ноенс И. Когнитивная гибкость при расстройстве аутистического спектра: объяснение несоответствий? Исследования расстройств аутистического спектра. 2011; 5: 1390–1401. [Google Scholar]
• Винстра-Вандервил Дж, Блейкли Р.Д. Сетевое взаимодействие при аутизме: использование результатов генетических, биомаркерных и модельных систем в поисках новых методов лечения.Обзоры нейропсихофармакологии. 2011; 37: 196–212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Voelbel GT, Bates ME, Buckman JF, Pandina G, Hendren RL. Объем хвостатого ядра и когнитивные способности: связаны ли они в детской психопатологии? Биологическая психиатрия. 2006. 60 (9): 942–950. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wechsler D. Wechsler сокращенная шкала интеллекта. Сан-Антонио, Техас: Клиника Пирсона; 1999. [Google Scholar]
• Yerys BE, Wallace GL, Harrison B, Celano MJ, Giedd JN, Kenworthy LE.Сдвиг установки у детей с расстройством аутистического спектра. Дефицит обратного смещения в тесте смещения между измерениями и другими измерениями коррелирует с повторяющимся поведением. Аутизм. 2009. 13 (5): 523–538. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Когнитивный набор и уровень тревожности: влияние на мыслительные процессы в проблемных ситуациях

Механизмы гибкости когнитивной установки при болезни Паркинсона | Мозг

Аннотация

Предыдущие исследования смены когнитивных установок у пациентов с болезнью Паркинсона часто противоречили формированию концепций, обучению правилам, рабочей памяти и / или общему замедлению когнитивных процессов.Чтобы обойти эту проблему, в настоящем исследовании использовалась процедура переключения набора задач, в которой хорошая производительность не зависела от обучения правилам и в которой нагрузка на рабочую память уменьшалась за счет явного указания переключателей задач. Наши результаты предоставляют убедительные доказательства специфического дефицита смены когнитивных установок у пациентов с легкой формой болезни Паркинсона в контексте отсутствия обучения, что также не может быть объяснено общим замедлением когнитивных процессов. Более того, дефицит был устойчивым у небольшой выборки пациентов на самых ранних стадиях заболевания.Наконец, нарушение переключения между наборами задач было очевидным только при наличии конкурирующей информации, то есть при увеличении нагрузки на механизмы выбора.

Введение

Болезнь Паркинсона, связанная с нигростриатным истощением дофамина и, в меньшей степени, истощением мезокортиколимбического дофамина, сопровождается когнитивными нарушениями даже на ранних стадиях, напоминающими те, что наблюдаются у пациентов с лобной долей (Taylor et al., ., 1986; Owen ). и др. ., 1992). Один из часто упоминаемых недостатков касается способности менять установку, то есть способности изменять поведение в соответствии с изменениями размерной релевантности стимулов (Bowen et al. ., 1975; Lees and Smith, 1983; Cools et al. ., 1984; Brown and Marsden, 1988 a , b ; Caltargione et al ., 1989; Canavan et al ., 1989; Downes et al ., 1989; Owen et al ., 1992, 1993 b ; ван Спендонк и др. ., 1995; Димитров и др. ., 1999; Gauntlett-Gilbert и др. ., 1999). Однако основная проблема многих исследований заключается в том, что использовались парадигмы, в которых производительность зависит не только от смещения набора, но и от многих других функций, таких как сопоставление с образцом, визуально-пространственное обучение, рабочая память и формирование набора. Следовательно, в этих исследованиях смена установки смешивалась с другими способностями, и очевидные недостатки фактически не могут быть интерпретированы как происходящие из нарушений смены как таковых .

Например, производительность теста сортировки карточек в Висконсине (Grant and Berg, 1948) в значительной степени зависит от формирования концепции в дополнение к смещению набора, и многие авторы не смогли использовать соответствующие базовые контроли сбора данных для сравнения со стадией смещения, или не смогли сообщить данные о приобретении (например, Bowen и др. ., 1975; Brown and Marsden, 1988 b ; Canavan и др. ., 1989; см. Swainson, 1998). Исследования, которые действительно сообщают о соответствующих исходных данных, дали противоречивые результаты: в то время как некоторые сообщают о сменяющихся дефицитах (Cools et al ., 1984; Паоло и др. ., 1995), другие сообщают о дефиците набора данных (Тейлор и др. ., 1986; Битти и Монсон, 1990; Купер и др. ., 1991; Дюбуа и Пиллон, 1997). Аналогичным образом, в исследованиях с использованием парадигмы сдвига между измерениями и дополнительными измерениями (ID / ED) (подробнее см. Downes et al ., 1989), которая была разработана для разложения теста сортировки карточек штата Висконсин путем отдельного исследования обучения дискриминации. , реверсивное смещение, внутрипространственное и экстрамерное смещение (EDS), значительная часть пациентов с болезнью Паркинсона не смогла завершить ранние стадии формирования установки (например,грамм. Даунс и др. , 1989; Оуэн и др. , 1992). Более того, можно утверждать, что решающий этап EDS представляет собой значительно более серьезную проблему для способности к обучению, чем более ранние этапы. Таким образом, только на этой стадии необходимо различать новые двумерные составные стимулы, в которых субъекты также не имеют того преимущества, что уже обращаются к соответствующему измерению. Следовательно, на этом этапе EDS возрастает потребность в изучении новых правил.Исследования с использованием задачи «Необычный человек» (Флауэрс и Робертсон, 1985; Ричардс и др. , 1993) страдают от аналогичной проблемы. В этой конкретной парадигме исходное правильное правило определяется субъектом, а не экспериментатором, и, следовательно, производительность на втором этапе, на котором требуется переход к другому правилу, зависит как от усвоения правил, так и от способностей к смене наборов. Устранение неоднозначности обучения и сдвигов при болезни Паркинсона особенно актуально, потому что была выдвинута гипотеза, что в основе обеих функций лежит дорсальная структура полосатого тела мозга (White, 1989; Robbins and Everitt, 1992; Knowlton et al ., 1996). В дополнение к формированию концепции, смещение в контексте обучения правил также требует рабочей памяти для сохранения «онлайн» отклоненных гипотез в процессе идентификации правил методом проб и ошибок (см. Также Konishi et al ., 1999). Таким образом, в целом, хотя в нескольких исследованиях сообщалось о том, что интерпретируется как дефицит смены набора при болезни Паркинсона, далеко не ясно, можно ли объяснить этот дефицит трудностями с обучением правилам, рабочей памятью или сменой набора.

Чтобы разделить эти различные факторы обучения, рабочей памяти и смещения, которые присущи всем задачам, новым для испытуемого, необходимо использовать задачу смены набора, в которой обучение правилам и рабочая память сведены к минимуму, а компонент смещения набора таким образом, в большом почете. Этому требованию отвечает процедура переключения набора задач, введенная Роджерсом и Монселлом, в которой для успешной работы не требуется ни обратная связь, ни обучение методом проб и ошибок (Rogers and Monsell, 1995).В то время как сдвиги набора задач в задачах распознавания по существу эквивалентны медленному формированию связей «стимул-ответ», требующим повторных испытаний после изменения правила, получение наборов задач — это быстрый процесс обучения, и ассоциации между задачами по цвету и именованию могут быть приобретены в однажды. После получения наборов задач в практических блоках переключения могут быть быстро выполнены и измерены в условиях нехватки времени. Более того, в текущей парадигме переключатели задач управляются извне, что дополнительно снижает нагрузку на рабочую память.Таким образом, парадигма переключения набора задач более специфична для измерения способностей переключения, чем парадигма ID / ED, тест сортировки карт штата Висконсин, задача Odd-Man-Out или любая другая парадигма изучения правил.

Наборы задач определяются как динамическая конфигурация требований «стимул – ответ», а переключение между наборами задач — это непрерывный выбор, упорядочивание и координация (т.е. изменение конфигурации) этих наборов задач (Rogers and Monsell, 1995). Наборы задач операционализируются как хорошо отработанные сопоставления стимулов и ответов, и испытуемые должны постоянно переключаться между двумя задачами A и B (обозначение букв и обозначение номеров).Обычно применяемая последовательность испытаний (AABBAA и т. Д.) Позволяет измерить переключение (например, от A к B или от B к A) относительно базового уровня отсутствия переключения (то есть от A к A или B к B), как это зафиксировано вычислением. коммутационных затрат. Стоимость переключения рассчитывается путем вычитания производительности (т. Е. Времени реакции и ошибок) при испытаниях без переключения из производительности при испытаниях на переключение.

Добавление к эксперименту манипуляции «перекрестными помехами» позволяет исследовать возможные эффекты помех от конкурирующих наборов задач на переключение.В условиях «перекрестного разговора» стимулы связаны как с актуальной в данный момент задачей, так и с нерелевантной конкурирующей задачей (представлены как буква, так и число), тогда как в условиях «без перекрестного разговора» стимулы связаны с только соответствующая задача (представлена ​​буква или цифра). Таким образом, стимулы в состоянии «перекрестного разговора» активируют нерелевантный в настоящее время набор задач и, таким образом, значительно увеличивают нагрузку на механизмы выбора ответа, связанные с функционированием базальных ганглиев (Mink, 1996).

Результаты предыдущих исследований смены задач у пациентов с болезнью Паркинсона противоречивы. В то время как Роджерс и его коллеги обнаружили, что пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют нормальные затраты на переключение (Rogers et al ., 1998), Хейс и его коллеги показали нарушение переключения задач у пациентов с болезнью Паркинсона, которое можно в некоторой степени улучшить с помощью дофаминергических препаратов. (Hayes и др. ., 1998). Однако исходное время реакции в исследованиях без переключения было исключительно высоким как для контрольных субъектов, так и для пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с исследованием Rogers et al .(1998), и поэтому трудно быть уверенным в увеличении затрат на переключение в исследовании Hayes и др. . (1998) не были связаны с общим замедлением когнитивных процессов при болезни Паркинсона. В исследовании Rogers et al. . У пациентов с болезнью Паркинсона наблюдалось прогрессивное увеличение затрат на переключение с точки зрения ошибок, что, возможно, указывает на усталость.

В текущее исследование мы включили несколько конструктивных особенностей, чтобы провести окончательное исследование смены установки при болезни Паркинсона.Во-первых, мы использовали более короткую версию задачи, использованную Роджерсом и коллегами (1998), чтобы избежать утомления и, таким образом, повысить чувствительность задачи. Во-вторых, эта более короткая версия позволила нам протестировать большую популяцию пациентов с болезнью Паркинсона, чтобы получить адекватную статистическую мощность. Короче говоря, мы стремились исследовать основной механизм часто наблюдаемого, но сбивающего с толку, дефицита смены наборов у пациентов с болезнью Паркинсона, используя задачу переключения в контексте, не связанном с обучением. Нагрузка на обучение и рабочую память была снижена за счет того, что испытуемые переключались между легкими и хорошо выполненными задачами, которые были четко обозначены в каждом испытании.Основываясь на предыдущей литературе, связывающей механизмы выбора ответа с функционированием базальных ганглиев (Mink, 1996; Redgrave et al ., 1999 a ), мы предсказали дефицит переключения наборов у пациентов с болезнью Паркинсона, который был характерен для « перекрестного разговора ». ‘ состояние.

Методы

Субъектов

Эти исследования были одобрены Кембриджским комитетом по этике местных исследований, и все испытуемые дали информированное согласие.

Пациенты

В исследовании приняли участие 43 пациента с болезнью Паркинсона. Все пациенты, поступившие в общую неврологическую клинику, были диагностированы неврологом-консультантом (RAB) как имеющие идиопатическую болезнь Паркинсона на основании британских критериев банка мозга болезни Паркинсона и оценены с использованием унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (Fahn et al ., 1987). в состоянии «включено» лекарство. Средняя оценка (стандартное отклонение) по Хону и Яру (Hoehn and Yahr, 1967) составляла 2.0 (0,6). Одиннадцать пациентов показали оценку на стадии I, 21 пациент — на стадии II и еще 11 пациентов — на стадии III. Тридцать пять пациентов получали л-допа. Некоторые из этих 35 пациентов также принимали агонисты дофаминовых рецепторов (девять пациентов), антихолинергические препараты (четыре), другие усилители активности дофамина (два), ингибиторы моноаминоксидазы B (три), антидепрессанты (один) и / или литий ( один). Разные пациенты получали только агонисты дофаминовых рецепторов (три), ингибиторы моноаминоксидазы B (один) и / или антихолинергические препараты (один) и / или антидепрессанты (один).Трое пациентов не получали лекарственные препараты. Демографические характеристики этих пациентов суммированы в таблице 1. Все пациенты, принимавшие лекарственные препараты, были протестированы во включенном состоянии.

Органы управления

Двадцать семь здоровых добровольцев были набраны, чтобы соответствовать группе пациентов с точки зрения возраста, соотношения полов и преморбидного вербального IQ, по оценке с помощью Национального теста чтения для взрослых (NART) (Nelson, 1982). Таблица 1 суммирует характеристики двух групп. Односторонний дисперсионный анализ (дисперсионный анализ) показал, что две группы не различались по возрасту [ F (1,68) = 1.65, P = 0,2] или преморбидный вербальный IQ NART [ F (1,67) = 0,96, P = 0,3]. Тест хи-квадрат не выявил разницы в соотношении полов [χ ² (1) = 1,86, P = 0,2].

Фоновые нейропсихологические оценки

Задача планирования Лондонского Тауэра в одно касание (Owen et al ., 1995), задача на беглость речи (Benton, 1968), CANTAB (CeNeS Ltd, Кембридж, Великобритания; Robbins et al ., 1998) Задача смены набора внимания ID / ED (Downes et al ., 1989), а также задачи по модели CANTAB и пространственному распознаванию памяти (Sahakian et al ., 1988) были даны для оценки фонового нейропсихологического профиля пациентов и взаимосвязей между различными тестами. Для получения подробной информации о процедурах тестирования читатель может найти соответствующие ссылки (см. Выше). Для получения исходных данных была проведена оценка депрессии с использованием шкалы депрессии Бека (Beck и др. ., 1961) и деменции с использованием Краткой оценки психического состояния (Folstein и др. ., 1975).Интенсивность отказов ID / ED была проанализирована с использованием метода отношения правдоподобия для таблиц непредвиденных обстоятельств (Robbins, 1977). Другие данные были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа и представлены в таблице 2. Ни один из пациентов не набрал менее 24 баллов из 30 при кратком обследовании психического состояния (пороговый балл для клинической деменции), и ни в одной из групп не наблюдалось. средний балл по шкале депрессии Бека на уровне, указывающем на депрессивное заболевание. В целом нейропсихологический профиль группы с болезнью Паркинсона соответствовал умеренному типу когнитивных нарушений, наблюдаемых в предыдущих исследованиях пациентов с болезнью Паркинсона без деменции (Sahakian et al ., 1988; Даунс и др. , 1989; Оуэн и др. ., 1992, 1995).

Порядок переключения заданий (рис.1)

Испытуемые должны были переключаться между задачами по набору букв и цифр в каждом втором испытании. Каждый стимул состоял из двух близко расположенных символов, представленных рядом. В задании по набору букв одним из символов была буква (случайно представленная слева или справа от пары стимулов), и испытуемые должны были назвать букву как можно быстрее, не допуская ошибки.В задании по присвоению имен одним из символов была цифра (случайно представленная слева или справа от пары стимулов), и испытуемые должны были назвать цифру как можно быстрее, не допуская ошибки. Цвет окна стимула указывал на соответствующую задачу. Конструкция предусматривала условия «перекрестных помех» и «отсутствия перекрестных помех». В состоянии «без перекрестных разговоров» стимул состоял из атрибутов, которые были связаны только с соответствующей задачей. Нерелевантный символ был нейтральным, не буквенно-цифровым.В этом случае фильтрация нерелевантной информации не требовалась для правильного выполнения задачи. В условиях «перекрестного разговора» нерелевантный персонаж снова был нейтральным персонажем в 33% испытаний. В 67% испытаний нерелевантный персонаж был связан с конкурирующей нерелевантной задачей (присвоение букв или цифр). Таким образом, в данном случае стимул содержал как букву, так и цифру. В этих двух третях испытаний для эффективного выполнения этой задачи требовалась фильтрация не относящейся к делу информации.На рис. 1 показан пример пробной последовательности в состоянии «перекрестного разговора», в котором большинство стимулов включали связанные с заданием нерелевантные символы. Испытуемым было сказано отвечать как можно быстрее, не делая слишком много ошибок. Когда блок был завершен, на экране отображалось слово «Готов», пока экспериментатор не нажал пробел. После каждого блока на экране отображалось среднее время реакции и экспериментатор указывал количество ошибок. Карточка с зеленой и красной цветовой палитрой со словами «буква» и «число» была помещена под экраном компьютера, чтобы помочь испытуемым запомнить ассоциации цвета и задачи (см.рис.1А).

Дизайн

Задание началось с общего тренинга, в котором задания по набору букв и цифр практиковались отдельно. Этот сеанс состоял из двух 24-пробных блоков именования букв и двух 24-пробных блоков именования цифр. Испытуемые дважды чередовали эти тренировочные блоки. Пары персонажей всегда состояли из соответствующего персонажа и нейтрального персонажа. За общей тренировкой последовал реальный эксперимент, который состоял из двух экспериментальных условий: «перекрестный разговор» и «отсутствие перекрестного разговора».Последовательность условий «перекрестных помех» и «отсутствия перекрестных помех» была уравновешена внутри двух групп. Каждому экспериментальному условию, состоящему из четырех блоков по 40 попыток, предшествовало практическое занятие, состоящее из двух блоков по 40 попыток. Сопоставление зеленого и красного цветов с задачами присвоения букв и цифр также было уравновешено в двух группах.

Аппараты и раздражители

IBM-совместимый, Viglen Professional 4DX33, использовался в качестве тестовой машины, и задача была запрограммирована на C и запускалась из MSDOS в реальном времени, чтобы гарантировать, что ответы были измерены с точностью до миллисекунды.Небольшой горловой микрофон (RS Components 250–479) и специальный голосовой ключ, который был сконструирован на факультете экспериментальной психологии Кембриджского университета, использовались для записи времени реакции. Подробнее о стимулах читатель может найти в исследовании Роджерса и его коллег (Rogers et al ., 1998).

Анализ данных

Первые четыре испытания каждого блока и все ненадежные испытания (например, когда голосовая клавиша срабатывала из-за любого шума, не связанного с ответом на имя, например, хлопков с губ) были исключены из всех анализов.Время реакции (RT) меньше 200 мс, RT меньше 5000 мс и три испытания после ошибки были исключены из анализов RT. Однако подробный анализ данных показал, что RT от контрольной группы никогда не превышал 2000 мс, в то время как RT от пациентов никогда не превышал 3000 мс. Пропорции ошибок были преобразованы в arcsin (Howell, 1997) (2arcsin ÷ x ). Поправки Гринхауса – Гейссера применялись при нарушении предположения о сферичности.

Средние RT и пропорции ошибок были проанализированы с использованием ANOVA с повторными измерениями, с группой факторов между субъектами и тремя факторами внутри субъекта: переключение (испытания с переключением по сравнению с испытаниями без переключения), задача (обозначение букв или обозначение цифр). ) и «перекрестных помех» (условие «перекрестных помех» в сравнении с условием «отсутствия перекрестных помех»).Подробности дальнейших ANOVA описаны в разделе результатов (см. Также Rogers et al ., 1998).

Результаты

RT данные

RT как функция переключения и «перекрестного разговора» представлены в таблице 3. В целом пациенты отвечали медленнее, чем контрольные субъекты [основной эффект группы: F (1,68) = 11,97, P < 0,001]. Более того, в соответствии с нашим прогнозом, пациенты с болезнью Паркинсона демонстрировали повышенные затраты на переключение по сравнению с контролем [значительное переключение × групповое взаимодействие: F (1,68) = 5.23, P = 0,025]. Среднее пропорциональное увеличение ЛТ в испытаниях с переключением по сравнению с испытаниями без переключения составило 6,6% у пациентов, в то время как среднее пропорциональное увеличение ЛТ было только 3,7% у контрольных субъектов. Пациенты также реагировали медленнее в состоянии «перекрестного разговора», чем в состоянии «перекрестного разговора», по сравнению с контрольной группой [группа × взаимодействие «перекрестный разговор»: F (1,68) = 5,44, P = 0,023]. Хотя трехстороннее взаимодействие группа × переключатель × «перекрестный разговор» имеет тенденцию к значимости [ F (1,68) = 2.6, P = 0,1], проверка данных (см. Таблицу 3) ясно указывает на различия в стоимости переключения между двумя условиями. Более того, у нас было a priori, предположили, что дефицит переключения будет специфическим для условия «перекрестных помех», что позволило нам выполнить простой анализ эффекта взаимодействия. Эти анализы подтвердили, что взаимодействие группа × переключение было значимым в состоянии «перекрестных помех» [ F (1,68) = 7,7, P = 0,007], но не в состоянии «отсутствия перекрестных помех» [ F (1,68) = 0.47, P = 0,49]. Таким образом, пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют повышенные затраты на переключение по сравнению с контрольными субъектами, но только в состоянии «перекрестного разговора», в котором активировалась задача, не имеющая отношения к настоящему времени.

Данные об ошибке

Процент ошибок и затраты на переключение ошибок представлены отдельно для условия «перекрестных помех» и условия «отсутствия перекрестных помех» в зависимости от группы в таблице 3. Во всех условиях пациенты совершали значительно больше ошибок, чем контрольные [ F (1,68) = 4.76, P = 0,033]. Более того, пациенты совершали больше ошибок в условии «перекрестного разговора», чем в условии «перекрестного разговора», по сравнению с контрольной группой [группа × взаимодействие «перекрестный разговор»: F (1,68) = 4,53, P = 0,037]. Однако не было существенной разницы между пациентами и контрольной группой в зависимости от переключателя [ F (1,68) = 0,05, P = 0,83] или переключателя × «перекрестный ток» [ F (1,68 ) = 0,37, P = 0,55].

Дополнительный анализ

В дополнительном анализе эффекты практики были изучены по шести блокам переключения (два блока практики и четыре экспериментальных блока).В обеих группах общие RT и затраты на переключение значительно снизились в течение шести блоков, что очевидно из значительного основного эффекта блока [ F (5,325) = 47,9, P <0,001] и значительного взаимодействия переключателя × блока. [ F (5,325) = 2,95, P = 0,03]. Однако практические эффекты у пациентов и контрольной группы были одинаковыми с точки зрения общих RT, ошибок и затрат на переключение. Во втором анализе 40 испытаний каждого блока были разбиты на пять интервалов, и было изучено влияние «утомляемости» внутри блока испытаний.Производительность внутри блоков постепенно ухудшалась с точки зрения общих RT [ F (4272) = 21,9, P <0,001], но не с точки зрения затрат на переключение [ F (4, 272) = 1,3, P = 0,3]. Хотя увеличение RT в пределах блока испытаний было более выраженным для пациентов, чем для контрольной группы [значительный интервал испытания × взаимодействие группы: F (4272) = 7,1, P <0,001], у пациентов не наблюдалось более значительного прогрессивного увеличения в свитче стоит по ходу блока.Групповых эффектов для ошибок не обнаружено.

Эффект общего замедления когнитивных функций

Чтобы исследовать, может ли значительно увеличенная стоимость переключения пациентов быть следствием общего замедления, подгруппа пациентов с легкой клинической инвалидностью ( n = 9; оценка Хёна и Яра = 1,0; сопоставление по возрасту, соотношению полов и NART. IQ). Эти пациенты с легкой степенью тяжести были выбраны, потому что ожидалось, что у них будет самая низкая исходная RT.Двое из 11 пациентов с наиболее легкой степенью тяжести были исключены, потому что они не принимали лекарства, и поэтому ожидалось, что у них будет увеличение исходных значений RT в результате менее контролируемых двигательных симптомов, как у более тяжелых пациентов. Исходные значения RT без переключения в состоянии «перекрестного разговора» не различались между выбранной группой пациентов и контрольной группой (см. Рис. 2). Однако, в соответствии с нашим прогнозом, анализ эффекта простого взаимодействия показал, что пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие умеренные лекарственные формы, демонстрируют повышенные затраты на переключение в состоянии «перекрестного разговора» [ F (1,34) = 9.6, P = 0,004], но не в условии «отсутствия перекрестных помех» [ F (1,34) = 0,3, P = 0,6].

Эффект депрессии

Был проведен окончательный анализ, чтобы выяснить, может ли увеличение затрат на переключение у пациентов быть следствием увеличения баллов у пациентов с болезнью Паркинсона в инвентаре депрессии Бека. Для этой цели были отобраны только те субъекты (20 пациентов и 22 контрольной группы), которые набрали 9 или ниже баллов по шкале депрессии Бека (которая является пороговым значением для легкой депрессии).Пациенты по-прежнему демонстрировали значительно увеличенные затраты на переключение по сравнению с контрольной группой, и снова только в условиях «перекрестных помех» [ F (1,40) = 10,4, P = 0,003], а не в условиях «отсутствия перекрестных помех». ‘условие [ F (1,40) = 0,59, P = 0,59].

Корреляция переключения постановки задачи с фоновыми тестами

Пирсона или Спирмена рассчитывались между затратами на переключение, средними RT и переменными фоновой задачи для группы в целом.Была обнаружена небольшая, но предсказанная значимая корреляция между стоимостью переключения и количеством ошибок на этапе EDS в парадигме сдвига ID / ED в предсказанном направлении [ r (45) = 0,3, P = 0,047]. Не было существенной корреляции между задачей Лондонского Тауэра и переключением набора задач или переключением ID / ED. Стоимость переключения не коррелировала ни со средним временем реакции, ни с общей разницей во времени реакции между условиями «перекрестных помех» и «отсутствия перекрестных помех».Других значимых корреляций не обнаружено. Особое значение имело отсутствие корреляции между оценками по шкале депрессии Бека и затратами на переключение [ r (58) = 0,18, P = 0,18], что свидетельствует о том, что небольшая групповая разница в оценках по шкале депрессии Бека не может объяснить смещение набора дефицит при болезни Паркинсона.

Сводка

Основные результаты были следующими. (i) Пациенты с болезнью Паркинсона демонстрировали значительно увеличенные затраты на переключение по сравнению с контрольными субъектами, но только в состоянии «перекрестного разговора», в котором было необходимо подавление конкурирующей информации.(ii) В течение шести блоков пациенты и контрольная группа демонстрировали одинаковые практические эффекты с точки зрения RT и затрат на переключение времени. (iii) В ходе единичных блоков пациенты показали значительно большее увеличение общего RT, но не с точки зрения затрат на переключение, по сравнению с контрольной группой.

Обсуждение

Настоящее исследование представляет собой первое доказательство дефицита смены когнитивных установок у пациентов с легкой формой болезни Паркинсона, не подверженных нарушениям в формировании концепций, обучении правилам, рабочей памяти или общему замедлению когнитивных процессов.Нарушение было устойчивым даже в небольшой выборке пациентов на самой ранней стадии заболевания. Более того, данные показывают, что дефицит переключения присутствует только тогда, когда стимулы активируют неподходящую в данный момент задачу, как в состоянии «перекрестного разговора».

В отличие от предыдущих исследований, в которых использовались задачи обучения правилам (см. Введение), настоящее исследование изолирует переход от обучения с помощью процедуры переключения набора задач, в которой испытуемые должны были постоянно и быстро переключаться между легким стимулом и ответом сопоставления, которые уже были хорошо отработаны заранее.Мы утверждаем, что нагрузка на рабочую память в смысле одновременного сохранения нескольких наборов задач « онлайн » была уменьшена за счет использования того, что было, условно говоря, явной процедурой, которая не зависела от метода проб и ошибок. Обратная связь. Таким образом, трудности с обучением и памятью вряд ли могут повлиять на наши результаты. Помимо характера задачи, четкая структура результатов делает объяснение проблем с памятью еще более неправдоподобным. Во-первых, затраты на переключение не коррелировали с производительностью задачи One-Touch of London Planning Task, для которой требуется рабочая память (Owen et al ., 1995). Во-вторых, дополнительный анализ показал, что пациенты и контрольная группа не различались с точки зрения практических эффектов, подтверждая, что дефицит переключения не зависит от каких-либо нарушений процедурного обучения или памяти.

Возможность того, что повышенные затраты на переключение были следствием общего увеличения RT, также может быть отклонена по следующим причинам. (i) Дополнительный анализ подгруппы пациентов с болезнью Паркинсона с легкой клинической инвалидностью, у которых исходные значения RT не были увеличены по сравнению с контрольными, показал, что они продемонстрировали значительно увеличенные затраты на переключение, опять же только в состоянии «перекрестного разговора».Этот анализ показывает, что дополнительное общее замедление, наблюдаемое (и ожидаемое) у пациентов с более тяжелыми двигательными симптомами, не может полностью объяснить увеличение затрат на переключение. (ii) Не было корреляции между затратами на переключение и общим средним временем реакции. (iii) Детальный анализ показал, что замедление RT было специфическим для определенных («перекрестных») условий. (iv) Пациенты и контрольная группа демонстрировали разные пропорциональные затраты на переключение, которые рассчитывались как процент от соответствующих исходных значений RT без переключения (Salthouse, 1985).

Наконец, маловероятно, что групповые различия по некоторым другим исходным показателям, включая инвентарный список депрессии Бека, могут объяснить ухудшение при смене набора задач, потому что не было обнаружено значительных корреляций между затратами на смену и этими фоновыми показателями. Дополнительный анализ подтвердил, что увеличение затрат на переключение не может быть объяснено депрессией у пациентов с болезнью Паркинсона. Мы также исключили пациентов с оценками по шкале MMSE (краткое обследование психического состояния) в диапазоне дементинга и использовали группу с относительно легкой клинической инвалидностью, результаты которых в фоновых тестах (таблица 2) в значительной степени соответствовали предыдущей работе (Sahakian et al ., 1988; Owen и др. ., 1992, 1993 и ). Как и ожидалось, была обнаружена небольшая, но значимая корреляция между стоимостью переключения, измеренной с помощью процедуры переключения набора задач, и количеством ошибок на этапе EDS задачи ID / ED.

Настоящие результаты помогают разрешить противоречащие друг другу результаты двух предыдущих исследований переключения задач у пациентов с болезнью Паркинсона (Hayes et al ., 1998; Rogers et al ., 1998). Роджерс и его коллеги обнаружили, что пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют прогрессивное увеличение стоимости ошибок, связанных с переключением, в зависимости от времени выполнения задачи, но в целом не было доказательств дефицита переключения с точки зрения RT или ошибок.В отличие от этого, в настоящем исследовании не наблюдалось такого прогрессивного увеличения затрат на переключение. Эти результаты могут указывать на то, что нынешняя сокращенная версия задачи позволила избежать утомления, которое могло снизить чувствительность предыдущего исследования (Rogers et al ., 1998). Наши результаты частично согласуются с исследованием Hayes и его коллег, в котором было показано, что пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют значительно повышенные затраты на переключение в связанной парадигме переключения (Hayes et al ., 1998). Однако, поскольку взаимодействие группа × переключение в нашем исследовании не может быть объяснено общим замедлением (как описано выше), текущие результаты предоставляют гораздо более убедительные доказательства дефицита переключения, чем результаты в исследовании Hayes с коллегами, в котором исходные RT пациентов были увеличены по сравнению с контрольной группой (см. Введение). Более того, хотя на стоимость переключения не повлияло присутствие нерелевантной информации в исследовании Хейса и его коллег, настоящее исследование показывает, что затраты на переключение были значительно увеличены только при наличии нерелевантной информации.Как правило, длительные временные интервалы при испытаниях переключателей могли маскировать взаимодействие переключателя более высокого порядка × «интерференция» в исследовании Хейса и его коллег.

Некоторые авторы утверждали, что пациенты с болезнью Паркинсона испытывают трудности со сменой установок, но только тогда, когда необходима внутренняя генерация или руководство посредством « внутреннего контроля », что дополнительно подразумевает зависимость от механизмов рабочей памяти (Cools et al ., 1984; Taylor и др., ., 1986; Браун и Марсден, 1988, и ).Настоящие результаты показывают, что дефицит может также присутствовать, когда переключение задач управляется извне, как это было в случае с процедурой переключения набора задач с явным указанием команды, которая резко снизила нагрузку на рабочую память. Наши результаты предполагают, что изменение дефицита не зависит от «внутреннего контроля», а от вмешательства со стороны конкурирующих наборов задач. Пациенты демонстрируют повышенные затраты на переключение только в состоянии «перекрестного разговора», когда стимулы запускают такие ранее актуальные, но в настоящее время отвлекающие наборы задач.Это указывает на то, что дефицит переключения происходит из-за нарушений в механизмах выбора, необходимых для того, чтобы отвлечься от предыдущего набора задач и задействовать новый набор задач, несмотря на отвлечение внимания. Наш вывод о том, что «перекрестные помехи» приводили к неизбирательным недостаткам как в испытаниях без переключения, так и в испытаниях с переключением (с точки зрения ошибок), предполагает дополнительную общую восприимчивость к помехам со стороны конкуренции в текущем испытании (т. Е. Повышенная отвлекаемость). Этот последний вывод может быть связан с ранее зарегистрированными нарушениями у Струпа (Brown and Marsden, 1991; Henik et al ., 1993; Stam и др. , 1993; Dujardin et al ., 1999), избирательное внимание (Sharpe, 1990; Wright et al ., 1990; Filoteo et al ., 1994; Maddox et al ., 1996) и задачи обучения правилам (Flowers и Робертсон, 1985; Партиот и др. ., 1996).

Роль дофамина и лобно-стриатной схемы в переключении задач

Недавние исследования пациентов и изображений головного мозга показали, что переключение набора задач связано с функционированием (левых) лобных долей (Stablum et al ., 1994; Мейер и др. ., 1998; Роджерс и др. , 1998; Mecklinger и др. , 1999; Dove и др. ., 2000; Sohn и др. ., 2000). Например, используя сокращенную версию существующей парадигмы, Роджерс и его коллеги показали, что пациенты с повреждением левой, но не правой лобной доли демонстрируют значительно более высокие затраты на переключение по сравнению с контрольными субъектами (Rogers et al ., 1998). Как и в случае с нашей группой с болезнью Паркинсона, повышенные затраты на переключение были особенно заметны в условиях «перекрестного разговора».Текущие результаты показывают, что болезнь Паркинсона, в первую очередь влияющая на уровень дофамина в полосатом теле, также ухудшает переключение между наборами задач. Таким образом, эти данные предполагают, что лобные доли не участвуют однозначно в переключении набора задач, а скорее нарушенные взаимодействия между стриатумом и лобной корой могут лежать в основе дефицита переключения. Эта гипотеза подтверждается недавними результатами нашей лаборатории, показывающими, что пациенты с болезнью Хантингтона, заболеванием, вызывающим нейродегенеративное повреждение полосатого тела, также демонстрируют относительно повышенные затраты на переключение (L.Уоткинс, Т. В. Роббинс, Б. Дж. Саакян, неопубликованные данные). Более того, как отмена дофаминергических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона (Cools et al. ., 2001), так и введение сульпирида, антагониста дофаминовых рецепторов D2, здоровым добровольцам (F. Manes, M. Mehta, TW Robbins, BJ Sahakian, неопубликованные данные), как было показано, оказывают специфическое пагубное влияние на переключение между хорошо известными наборами задач. Эти данные добавляют веса к текущим выводам о том, что пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют дефицит переключения конкретных задач.

Обнаружение того, что дефицит переключения присутствует только тогда, когда стимулы запускают конкурирующий набор задач, согласуется с предположением о том, что базальные ганглии играют решающую роль в отборе и ингибировании конкурирующих когнитивных и моторных программ (Barker, 1988; Mink and Thach, 1993; Mink, 1996; Redgrave et al. ., 1999 a , b ). Например, гипотеза Минка (1996) утверждает, что конкурирующие двигательные механизмы ингибируются активацией субталамического ядра, что приводит к усилению воздействия тонически активного тормозящего выхода базальных ганглиев на таламокортикальные области и ствол мозга.С другой стороны, целенаправленный, зависимый от контекста тормозной выход из полосатого тела избирательно снижает активность бледного шара, что приводит к растормаживанию желаемых таламокортикальных программ и программ ствола мозга. Существование больших кортикостриатных выступов, которые обслуживают в основном когнитивные функции (Alexander et al ., 1986), указывает на то, что базальные ганглии могут играть такую ​​«фокусирующую» роль в познании (Redgrave et al. ., 1999 b ). Было высказано предположение, что дофамин облегчает эту «фокусирующую» функцию, блокируя или подавляя релевантные задаче кортикостриатальные проекции и подавляя не относящиеся к задаче кортикостриатальные проекции (Gerfen, 1992; Cohen and Servan-Schreiber, 1993; Mirenowicz and Schultz, 1996; Braver and Cohen, 2000), и участвовал как в поведенческом, так и в когнитивном переключении (Cools, 1980; Robbins and Sahakian, 1983; Collins et al ., 2000). Дисфункциональный механизм «фокусировки» при болезни Паркинсона может объяснять как специфический дефицит переключения, который присутствует только тогда, когда стимулы запускают конкурирующую задачу (как в состоянии «перекрестного разговора»), так и неспецифический эффект интерференции с точки зрения ошибок.

Заключение

Настоящее исследование предоставляет доказательства того, что пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют специфический дефицит управляемой извне смены установок, не связанной с формированием концепций, обучением, рабочей памятью или общим замедлением когнитивных процессов.Ухудшение переключения между наборами задач было очевидным только тогда, когда присутствовала нерелевантная информация, которая стимулировала конкурирующий набор задач. Более того, пациенты с болезнью Паркинсона, как правило, более подвержены помехам, чем контрольная группа, с точки зрения ошибок. Эти данные согласуются с современными моделями отбора и ингибирования базальных ганглиев. В целом, эти данные предполагают, что нарушенные взаимодействия между лобной корой и полосатым телом могут лежать в основе сбоев «когнитивного контроля» не только в новых, но и в знакомых контекстах.

Демографические и клинические характеристики группы пациентов с болезнью Паркинсона и контрольной группы

Демографические и Клиническая характеристика группы пациентов с болезнью Паркинсона и контрольной группы

Показатели группы пациентов с болезнью Паркинсона и контрольной группы на фоновых тестах

Болезнь Паркинсона группа пациентов и контрольная группа на фоновых тестах

Эффект «перекрестных помех» (среднее RT и средняя частота ошибок как функция пробного типа и условия «перекрестных помех»)

Эффект «перекрестных помех» (среднее RT и средняя частота ошибок в зависимости от типа проб и условия «перекрестных помех»)

Рис. 1

Сигналы, стимулы и требуемые ответы показаны в том виде, в каком они используются в парадигме переключения набора задач.( A ) Цвет окна стимула указывал, какое задание (наименование букв или наименование цифр) должно было выполняться испытуемыми. Карточка с зеленой и красной цветовой палитрой со словами «буква» и «число» была помещена под экран компьютера, чтобы помочь испытуемым запомнить ассоциации цвета и задачи. ( B ) Показан пример пробной последовательности в состоянии «перекрестных помех». В этом состоянии 67% испытаний включали атрибуты стимула, связанные с несущественной задачей (например, «K4»).В 33% испытаний нерелевантный символ был нейтральным (например, «3 #»). В состоянии «без перекрестных разговоров» (здесь не показано) в стимулы не входили символы, связанные с несоответствующей конкурирующей задачей. ( C ) Отображаются требуемые ответы. В этом конкретном случае зеленый цвет (изображенный здесь светло-серым) был связан с именными буквами, а красный цвет (темно-серый) был связан с именными цифрами.

Рис. 1

Сигналы, стимулы и требуемые ответы показаны в том виде, в каком они используются в парадигме переключения набора задач.( A ) Цвет окна стимула указывал, какое задание (наименование букв или наименование цифр) должно было выполняться испытуемыми. Карточка с зеленой и красной цветовой палитрой со словами «буква» и «число» была помещена под экран компьютера, чтобы помочь испытуемым запомнить ассоциации цвета и задачи. ( B ) Показан пример пробной последовательности в состоянии «перекрестных помех». В этом состоянии 67% испытаний включали атрибуты стимула, связанные с несущественной задачей (например, «K4»).В 33% испытаний нерелевантный символ был нейтральным (например, «3 #»). В состоянии «без перекрестных разговоров» (здесь не показано) в стимулы не входили символы, связанные с несоответствующей конкурирующей задачей. ( C ) Отображаются требуемые ответы. В этом конкретном случае зеленый цвет (изображенный здесь светло-серым) был связан с именными буквами, а красный цвет (темно-серый) был связан с именными цифрами.

Рис.2

Среднее время и стандартная ошибка среднего времени реакции (в миллисекундах) подгруппы пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих лекарства, с легкой клинической инвалидностью, полученные в результате процедуры смены задач, показаны как функция типа исследования ( на оси x ) и группу (как отдельные линии) для условия «отсутствия перекрестных помех» ( A, ) и условия «перекрестных помех» ( B) отдельно.Пациенты с болезнью Паркинсона, принимавшие лекарственные препараты, с легкой клинической инвалидностью (закрашенные ромбики) показали одинаковое исходное время реакции в испытаниях без переключения и показали значительно более высокие затраты на переключение по сравнению с контрольными субъектами (закрашенные квадраты). Простой анализ взаимодействия показал, что пациенты, принимавшие легкие лекарства, демонстрировали повышенные затраты на переключение в состоянии «перекрестных разговоров» [ F (1,34) = 9,6, P = 0,004], но не в условиях «без перекрестных разговоров» условие [ F (1,34) = 0.3, P = 0,6]. Планки погрешностей представляют собой стандартные ошибки.

Рис. 2

Среднее время и стандартная ошибка среднего времени реакции (в миллисекундах) подгруппы пациентов с болезнью Паркинсона с легкой клинической инвалидностью, принимающей лекарственные препараты, полученные в результате процедуры переключения задач, показаны в зависимости от типа исследования. (на оси x ) и группа (как отдельные линии) для условия «отсутствия перекрестных помех» ( A, ) и условия «перекрестных помех» ( B) отдельно.Пациенты с болезнью Паркинсона, принимавшие лекарственные препараты, с легкой клинической инвалидностью (закрашенные ромбики) показали одинаковое исходное время реакции в испытаниях без переключения и показали значительно более высокие затраты на переключение по сравнению с контрольными субъектами (закрашенные квадраты). Простой анализ взаимодействия показал, что пациенты, принимавшие легкие лекарства, демонстрировали повышенные затраты на переключение в состоянии «перекрестных разговоров» [ F (1,34) = 9,6, P = 0,004], но не в условиях «без перекрестных разговоров» условие [ F (1,34) = 0.3, P = 0,6]. Планки погрешностей представляют собой стандартные ошибки.

Мы хотим поблагодарить доктора Роберта Роджерса за помощь в анализе данных. Мы также благодарны пациентам, принявшим участие в исследовании. Эта работа была поддержана грантом Wellcome Trust Program Grant, предоставленным T.W.R., B.J. Everitt, A.C. Roberts и B.J.S., и была завершена в рамках совместной группы MRC по мозгу, поведению и нейропсихиатрии. R.C. имеет студенческую стипендию Общества болезни Паркинсона К. Д. Марсдена. R.A.B. является врачом-клиницистом-ученым MRC.

Список литературы

Александр GE, DeLong MR, Strick PL. Параллельная организация функционально сегрегированных цепей, связывающих базальные ганглии и кору. [Рассмотрение].

Annu Rev Neurosci

1986

9

357

Баркер Р. Как мозг контролирует свою активность? Новая функция базальных ганглиев.

Дж. Теор Биол

1988

131

497

Битти WW, Монсон Н.Решение проблем при болезни Паркинсона: сравнение результатов тестов сортировки карточек в Висконсине и Калифорнии.

J Geriatr Psychiatry Neurol

1990

3

163

Бек А.Т., Уорд С.Х., Мендельсон М., Мок Дж., Эрбо Дж. Инвентарь для измерения депрессии.

Arch Gen Psychiatry

1961

4

561

Benton AL. Дифференциальные поведенческие эффекты при заболевании лобных долей.

Neuropsychologia

1968

6

53

Bowen FP, Kamienny RS, Burns MM, Yahr MD. Паркинсонизм: влияние лечения леводопой на формирование концепции.

Неврология

1975

25

701

Бравер Т.С., Коэн Дж. Д.. О контроле контроля: роль дофамина в регуляции префронтальной функции и рабочей памяти. В: Monsell S, Driver J, редакторы. Контроль когнитивных процессов. Внимание и производительность XVIII. Кембридж (Массачусетс): MIT Press; 2000. с. 713–37.

Brown RG, Marsden CD.Внутренние и внешние сигналы и контроль внимания при болезни Паркинсона.

Мозг

1988

111

323

Brown RG, Marsden CD. Исследование феномена «установки» при болезни Паркинсона.

Mov Disord

1988

3

152

Brown RG, Marsden CD. Двойное выполнение задач и ресурсы обработки у нормальных субъектов и пациентов с болезнью Паркинсона.

Brain

1991

114

215

Caltargione C, Carlesimo A, Nocentini U, Vicari S. Формирование дефектных понятий у людей с паркинсонизмом не зависит от умственного ухудшения.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

1989

52

334

Canavan AG, Passingham RE, Marsden CD, Quinn N, Wyke M, Polkey CE. Выполнение учебных заданий пациентов на ранних стадиях болезни Паркинсона.

Neuropsychologia

1989

27

141

Коэн Дж. Д., Серван-Шрайбер Д. Теория функции дофамина и ее роль в когнитивных нарушениях при шизофрении.

Schizophr Bull

1993

19

85

Коллинз П., Уилкинсон Л.С., Эверит Б.Дж., Роббинс Т.В., Робертс А.С. Влияние истощения дофамина из хвостатого ядра обыкновенной мартышки (Callithrix jacchus) на тесты префронтальной когнитивной функции.

Behav Neurosci

2000

114

3

Охлаждает AR. Роль неостриатальной дофаминергической активности в секвенировании и выборе поведенческих стратегий: содействие процессам, участвующим в выборе наилучшей стратегии в стрессовой ситуации.

Behav Brain Res

1980

1

361

Cools AR, van den Bercken JH, Horstink MW, van Spaendonck KP, Berger HJ. Нарушение когнитивных и двигательных сдвигов при болезни Паркинсона.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

1984

47

443

Коулс Р., Баркер Р.А., Саакян Б.Дж., Роббинс Т.В. Повышенная или нарушенная когнитивная функция при болезни Паркинсона в зависимости от допаминергических препаратов и выполняемых задач. Кора головного мозга. В печати 2001.

Купер Дж. А., Сагар Х. Дж., Джордан Н., Харви Н. С., Салливан Э. В.. Когнитивные нарушения на ранних стадиях нелеченой болезни Паркинсона и их связь с двигательной инвалидностью.

Brain

1991

114

2095

Димитров М, Графман Дж., Соарес А.Х., Кларк К.Формирование концепции и изменение концепции у пациентов с лобным поражением и болезнью Паркинсона, оцененных с помощью Калифорнийского теста сортировки карт.

Нейропсихология

1999

13

135

Голубь А., Поллманн С., Шуберт Т., Виггинс С.Дж., фон Крамон Д.Ю. Активация префронтальной коры при переключении задач: исследование фМРТ, связанное с событием.

Brain Res Cogn Brain Res

2000

9

103

Даунс Дж. Дж., Робертс А. С., Саакян Б. Дж., Эвенден Дж. Л., Моррис Р. Г., Роббинс Т. В..Нарушение функции сдвига в других измерениях при лечении болезни Паркинсона, не принимающей лекарственные препараты: свидетельство специфической дисфункции внимания.

Neuropsychologia

1989

27

1329

Дюбуа Б., Пиллон Б. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. [Рассмотрение].

J Neurol

1997

244

2

Dujardin K, Degreef JF, Rogelet P, Defebvre L, Destee A. Нарушение контролирующей системы внимания у пациентов с болезнью Паркинсона, не получавших лечения на ранних этапах.

J Neurol

1999

246

783

Фан С., Элтон Р.Л., члены комитета по развитию UPDRS. Единая шкала оценки болезни Паркинсона. В: Fahn S, Marsden CD, Caine D, Goldstein M, редакторы. Последние изменения в болезни Паркинсона. Парк Флорхэм (Нью-Джерси): Информация о медицинском обслуживании Макмиллана; 1987.

Filoteo JV, Delis DC, Demadura TL, Salmon DP, Roman MJ, Shults CW. Аномально быстрое отключение скрытого внимания к глобальным и местным уровням стимулов может лежать в основе нарушения зрения и восприятия у пациентов с болезнью Паркинсона.

Нейропсихология

1994

8

210

Флауэрс К.А., Робертсон С. Влияние болезни Паркинсона на способность поддерживать психологический настрой.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

1985

48

517

Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. «Мини-психическое состояние»: практический метод оценки когнитивного состояния пациентов для клинициста.

J Psychiatr Res

1975

12

189

Гаунтлетт-Гилберт Дж., Робертс Р.С., Браун В.Дж. Механизмы, лежащие в основе переключения установки внимания при болезни Паркинсона.

Neuropsychologia

1999

37

605

Gerfen CR. Неостриатальная мозаика: несколько уровней компартментальной организации. [Рассмотрение].

Trends Neurosci

1992

15

133

Грант Д.А., Берг Е.А. Поведенческий анализ степени подкрепления и легкости перехода к новым ответам в задаче сортировки карточек типа Вейгля.

J Exp Psychol

1948

38

404

Hayes AE, Davidson MC, Keele SW, Rafal RD. К функциональному анализу базальных ганглиев.

J Cogn Neurosci

1998

10

178

Хеник А., Сингх Дж., Бекли Диджей, Рафаль РД. Торможение автоматического чтения слов при болезни Паркинсона.

Cortex

1993

29

589

Hoehn MM, Yahr MD.Паркинсонизм: начало, прогрессирование и смертность.

Неврология

1967

17

427

Хауэлл, округ Колумбия. Статистические методы психологии. Белмонт (Калифорния): издательство Wadsworth Publishing Company; 1997.

Ноултон Б.Дж., Мангелс Дж.А., Сквайр Л.Р. Система обучения неостриатальным привычкам у людей.

Наука

1996

273

1399

Кониси С., Кавадзу М., Учида И., Кикё Х., Асакура И., Мияшита Ю. Вклад рабочей памяти в временную активацию в нижней префронтальной коре головного мозга человека во время выполнения теста сортировки карточек в Висконсине.

Cereb Cortex

1999

9

745

Лис А.Дж., Смит Э. Когнитивные нарушения на ранних стадиях болезни Паркинсона.

Brain

1983

106

257

Мэддокс В.Т., Филотео СП, Делис, округ Колумбия, Лосось ДП. Дефицит визуального избирательного внимания у пациентов с болезнью Паркинсона: подход, основанный на количественной модели.

Нейропсихология

1996

10

197

Меклингер А., фон Крамон Д. Ю., Спрингер А., Маттес-фон Крамон Г. Функции исполнительного контроля при переключении задач: данные пациентов с травмой головного мозга.

J Clin Exp Neuropsychol

1999

21

606

Meyer DE, Evans JE, Lauber EJ, Gmeindl L, Rubinstein J, Junck L, et al. Роль дорсолатеральной префронтальной коры для исполнительных когнитивных процессов при переключении задач. Ежегодное собрание Общества когнитивной неврологии; 1998. Сан-Франциско.

Норка JW. Базальные ганглии: целенаправленный отбор и торможение конкурирующих моторных программ. [Рассмотрение].

Прог нейробиол

1996

50

381

Норка JW, Thach WT. Внутренние цепи базальных ганглиев и их роль в поведении. [Рассмотрение].

Curr Opin Neurobiol

1993

3

950

Mirenowicz J, Schultz W. Предпочтительная активация дофаминовых нейронов среднего мозга аппетитными, а не отталкивающими стимулами.

Nature

1996

379

449

Нельсон Х. Национальный тест по чтению для взрослых (NART). Руководство по тестированию. Виндзор (Великобритания): NFER-Nelson; 1982.

Оуэн А.М., Джеймс М., Ли Дж. М., Саммерс Б.А., Марсден С.Д., Куинн Н.П. и др. Лобно-полосатый когнитивный дефицит на разных стадиях болезни Паркинсона.

Brain

1992

115

1727

Оуэн А.М., Бексинска М., Джеймс М., Ли П.Н., Саммерс Б.А., Марсден С.Д. и др.Нарушения зрительно-пространственной памяти на разных стадиях болезни Паркинсона.

Neuropsychologia

1993

31

627

Оуэн AM, Робертс AC, Ходжес JR, Саммерс BA, Polkey CE, Robbins TW. Контрастные механизмы нарушения переключения установки внимания у пациентов с повреждением лобной доли или болезнью Паркинсона.

Brain

1993

116

1159

Оуэн А.М., Саакян Б.Дж., Ходжес-младший, Саммерс Б.А., Полки К.Э., Роббинс Т.В.Дофамин-зависимые дефициты лобно-стриатного планирования на ранних стадиях болезни Паркинсона.

Нейропсихология

1995

9

126

Паоло А.М., Тростер А.И., Аксельрод Б., Коллер В. Построить валидность WCST у здоровых пожилых людей и людей с болезнью Паркинсона.

Arch Clin Neuropsychol

1995

10

463

Partiot A, Verin M, Pillon B, Teixeira-Ferreira C, Agid Y, Dubois B. Задержка реакции при поражениях базальных ганглиев у человека: еще одно свидетельство стриато-лобного сотрудничества в поведенческой адаптации.

Neuropsychologia

1996

34

709

Редгрейв П., Прескотт Т. Дж., Гурни К. Базальные ганглии: решение проблемы отбора позвоночных? [Рассмотрение].

Neuroscience

1999

89

1009

Редгрейв П., Прескотт Т.Дж., Гурни К. Не слишком ли короткая реакция дофамина с короткой задержкой, чтобы сигнализировать об ошибке вознаграждения? [Рассмотрение].

Trends Neurosci

1999

22

146

Richards M, Cote LJ, Stern Y. Исполнительная функция при болезни Паркинсона: смена установки или поддержание установки?

J Clin Exp Neuropsychol

1993

15

266

Роббинс TW. Методы измерения спонтанной двигательной активности. В: Иверсен II, Иверсен С.Д., Снайдер Ш., редакторы. Справочник по психофармакологии. Нью-Йорк: Пленум Пресс; 1977. с. 37–82

Роббинс Т.В., Эверит Б.Дж. Функции дофамина в спинном и вентральном полосатом теле.

Semin Neurosci

1992

4

119

Роббинс Т.В., Саакян Б.Дж. Поведенческие эффекты психомоторных стимуляторов: клинические и нейропсихологические последствия. В: Creese I, редактор. Стимуляторы: нейрохимические, поведенческие и клинические аспекты. Нью-Йорк: Raven Press; 1983. с. 301–37.

Роббинс Т.В., Джеймс М., Оуэн А.М., Саакян Б.Дж., Лоуренс А.Д., Макиннес Л. и др. Исследование эффективности тестов батареи CANTAB, чувствительной к дисфункции лобных долей, на большой выборке нормальных добровольцев: значение для теорий исполнительного функционирования и когнитивного старения.

J Int Neuropsychol Soc

1998

4

474

Роджерс Р.Д., Монселл С. Затраты на предсказуемое переключение между простыми когнитивными задачами.

J Exp Psychol

1995

124

207

Роджерс Р.Д., Саакян Б.Дж., Ходжес-младший, Полки К.Э., Кеннард С., Роббинс Т.В. Разделение исполнительных механизмов управления задачами после повреждения лобной доли и болезни Паркинсона.

Мозг

1998

121

815

Саакян Б.Дж., Моррис Р.Г., Эвенден Дж.Л., Хилд А., Леви Р., Филпот М. и др. Сравнительное исследование зрительно-пространственной памяти и обучения при деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Мозг

1988

111

695

Salthouse TA. Скорость поведения и ее значение для познания. В: Birren JB, Schaie KW, редакторы. Справочник по психологии старения. Нью-Йорк: Ван Ностранд Рейнхольд; 1985. с. 435.

Sharpe MH. Отвлекаемость на ранних стадиях болезни Паркинсона.

Cortex

1990

26

239

Сон М., Урсу С., Андерсон Дж. Р., Стенгер В. А., Картер К. С.. Роль префронтальной коры и задней теменной коры в переключении задач.

Proc Natl Acad Sci USA

2000

97

13448

Стаблум Ф., Леонарди Дж., Маззольди М., Умилта С., Морра С. Дефицит внимания и контроля после закрытой черепно-мозговой травмы.

Cortex

1994

30

603

Stam CJ, Visser SL, Op de Coul AA, De Sonneville LM, Schellens RL, Brunia CH и др. Нарушение фронтальной регуляции внимания при болезни Паркинсона.

Brain

1993

116

1139

Суэйнсон Р. Когнитивная гибкость и обучение при болезни Паркинсона [диссертация]. Кембридж: Кембриджский университет; 1998.

Тейлор А. Е., Сен-Сир Дж. А., Ланг А. Е.. Дисфункция лобной доли при болезни Паркинсона.

Мозг

1986

109

845

van Spaendonck KP, Berger HJ, Horstink MW, Borm GF, Cools AR. Эффективность сортировки карточек при болезни Паркинсона: сравнение эффективности сбора и переключения.

J Clin Exp Neuropsychol

1995

17

918

Белый НМ. Функциональная гипотеза, касающаяся стриарного матрикса и пятен: посредничество S-R памяти и вознаграждения. [Рассмотрение].

Life Sci

1989

45

1943

Райт М.Дж., Бернс Р.Дж., Геффен Г.М., Геффен Л.Б. Скрытая ориентация зрительного внимания при болезни Паркинсона: нарушение поддержания внимания.

Neuropsychologia

1990

28

151

© Oxford University Press 2001

Когнитивная гибкость — обзор

Когнитивная гибкость

Когнитивная гибкость (также называемая «переключением») относится к нашей способности переключаться между различными ментальными установками, задачами или стратегиями (Diamond, 2013; Miyake & Friedman, 2012).В лаборатории когнитивную гибкость обычно исследуют с использованием парадигм переключения задач (обзор см. В Kiesel et al., 2010; Vandierendonck, Liefooghe, & Verbruggen, 2010). В этой парадигме участники должны чередоваться между двумя или более задачами. Переключение с одной задачи на другую требует определенных когнитивных затрат. Эта стоимость измеряется «стоимостью переключения», представляющей разницу в производительности (время реакции и / или количество ошибок) между переключением задач и повторением задач (Jersild, 1927; Spector & Biederman, 1976; Vandierendonck et al., 2010). Можно выделить два различных типа затрат на коммутатор: глобальные и локальные затраты на коммутатор. Стоимость глобального переключения ¹ относится к разнице в производительности между чистыми блоками (т. Е. Блоком, включающим повторение одной единственной задачи; AAAA или BBBB) и смешанными блоками (т. Е. Блоком, включающим чередование двух задач; ABABAB). Напротив, затраты на локальное переключение соответствуют конкретной разнице между испытаниями с повторением задач и испытаниями с переключением задач в смешанных блоках. В частности, затраты на локальное переключение измеряются путем сравнения производительности переходов A A и B B (испытания повторения задачи) с производительностью переходов B A и A B (испытания переключения задач) в смешанный блок, такой как AABBAABB (e.г., Кизель и др., 2010; Крей и Линденбергер, 2000; Mayr, 2001; Vandierendonck et al., 2010). Для измерения когнитивной гибкости стоимость локального коммутатора в настоящее время предпочтительнее стоимости глобального коммутатора, поскольку на стоимость глобального коммутатора также влияет разница в нагрузке на рабочую память между обоими блоками (Kiesel et al., 2010; Vandierendonck et al., 2010). Наконец, асимметричная стоимость переключения обычно наблюдается в парадигмах переключения задач, когда две задачи связаны с разными уровнями сложности.То есть стоимость переключения выше при переключении от сложной задачи к более легкой, чем наоборот, что приводит к более высоким затратам на переключение для простой задачи (например, Monsell, Yeung, & Azuma, 2000; Wylie & Allport, 2000).

В числовой области во многих исследованиях изучалась связь между когнитивной гибкостью и математическими способностями у детей (см. Главу Гилмора и Крэгга). Здесь предполагается, что когнитивная гибкость необходима в математической работе для поддержки переключения между различными операциями, такими как, например, переключение между сложением и вычитанием.Также предполагалось, что необходима гибкость для переключения между различными стратегиями, например, для переключения между стратегиями поиска, декомпозиции или преобразования при решении арифметических задач (например, Bull & Lee, 2014; Bull & Scerif, 2001; Toll, Van дер Вен, Крезберген и Ван Луит, 2011). Для более конкретного взгляда на роль гибкости при переключении между стратегиями в последовательных испытаниях мы отсылаем заинтересованного читателя к главе 7.

Мы согласны с этой литературой, что решение такой проблемы, как «3 + 4 — 2», однозначно подразумевает переключение. между арифметическими операциями.Однако фактические когнитивные издержки, связанные с этим переключением, неясны. Является ли соотношение между стоимостью переключения и арифметической операцией одинаковым в зависимости от типа выполненного перехода? Например, стоит ли переключатель при переключении между сложением и вычитанием такое же значение, как и при переключении между сложением и умножением? Как ни странно, насколько нам известно, такая информация в настоящее время отсутствует. Следовательно, вопрос о том, как именно гибкость соотносится с арифметической производительностью, остается в значительной степени без ответа.

Исследователи, интересующиеся когнитивной гибкостью, иногда использовали арифметические операции для изучения особенностей переключения задач (например, Baddeley, Chincotta, & Adlam, 2001; Ellefson, Shapiro, & Chater, 2006; Jersild, 1927; Rubinstein, Meyer, & Evans. , 2001). Например, Ellefson et al. (2006) использовали сложения и вычитания для исследования изменений стоимости асимметричного переключателя. Учитывая, что решение сложений проще, чем решение вычитаний, для сложений ожидались более высокие глобальные и локальные затраты на переключение по сравнению с вычитаниями.Удивительно, но Ellefson et al. (2006) наблюдали иную картину результатов у детей, чем у молодых людей. Как и ожидалось, дети показали асимметричные затраты на переключение с более высокими затратами на переключение для сложений, чем для вычитаний (т. Е. Стоимость переключения более важна при переключении с вычитаний на сложения, чем наоборот). С другой стороны, молодые люди продемонстрировали глобальные и местные затраты на переключение без какой-либо асимметрии. По-видимому, это различие в развитии было характерно для арифметических операций, поскольку не наблюдалось, когда одни и те же участники переключались между соответствующими фигурами по цвету или форме.Здесь и дети, и молодые люди показали типичные асимметричные затраты на переключение. Чтобы объяснить такую ​​картину результатов, Ellefson et al. (2006) предположили, что уровень осведомленности о задачах меняется в процессе разработки арифметических операций, что может влиять на стоимость переключения (например, Meuter & Allport, 1999; Yeung & Monsell, 2003). В отличие от детей, молодые люди имеют больше опыта и практики сложения и вычитания, что делает обе эти операции хорошо знакомыми, что приводит к отсутствию асимметричной стоимости переключения (Ellefson et al., 2006).

В качестве альтернативы исследователи, интересующиеся числовым познанием, действительно использовали парадигму переключения задач для изучения взаимосвязи между арифметическими операциями (например, каким образом различные арифметические операции мешают друг другу или облегчают друг друга; см. Следующий раздел) (например, Miller & Паредес, 1990; Збродофф и Логан, 1986). Например, Миллер и Паредес (1990) исследовали взаимовлияние умножения и сложения с помощью парадигмы переключения задач. Участники решали арифметические задачи в чистых блоках (содержащих только сложения или только умножения) и в смешанных блоках (переключение между сложениями и умножениями).Наблюдалась глобальная стоимость переключения: сложение и умножение решались быстрее в чистых блоках, чем в смешанных. Возникла еще одна интересная закономерность. В чистых блоках сложения решались быстрее, чем умножения. В смешанных блоках, однако, наблюдалась обратная картина с более быстрым умножением, чем сложением. Было дано объяснение развития. В процессе развития сложения изучаются раньше, чем умножения. Поскольку сети сложения и умножения взаимосвязаны в памяти, ранее изученные сложения должны быть запрещены, чтобы не мешать обучению умножению (например,g., запрещая 5 в качестве ответа при обучении 2 × 3). Это торможение будет сохраняться и в зрелом возрасте, когда для успешного выполнения задачи необходимо активировать обе сети, например, смешанные блоки (Miller & Paredes, 1990). Кэмпбелл и Арбутнотт (2010) более подробно исследовали природу сложений и умножений, связанных со смешением затрат на переключение. Поступая таким образом, они воспроизвели результаты, наблюдаемые Миллером и Паредесом (1990), смешивая сложение и умножение и обнаруживая более высокую стоимость глобального переключения для сложения, чем для умножения.Они утверждали, что это открытие связано не с порядком обучения арифметическим операциям, а с эффектом асимметричных затрат на переключение, наблюдаемых при переключении задач. Учитывая, что сложения обычно решаются быстрее и с меньшим количеством ошибок, чем умножения (например, Campbell & Arbuthnott, 2010; Campbell & Xue, 2001; Campbell, 1994), более высокая стоимость переключения для сложений просто отражает более важные затраты на более простую задачу, когда переключение связано с задачами различной сложности (Campbell & Arbuthnott, 2010).

Хотя часто предполагается связь между гибкостью и арифметическими способностями, обзор литературы несколько удивительно показал, что эта связь не является твердо эмпирически установленной. Существует значительный недостаток исследований, непосредственно посвященных вопросу о переключении между арифметическими операциями (но см. Campbell & Arbuthnott, 2010), что затрудняет получение убедительных выводов. Основываясь на вышеупомянутых исследованиях, значение стоимости переключения между арифметическими операциями, по-видимому, зависит от типа арифметической операции (умножение, сложение, вычитание, деление).Однако, чтобы лучше понять роль асимметричных затрат на переключение, арифметические задачи могут быть дополнены независимыми измерениями сложности каждой арифметической операции отдельно. Кроме того, поскольку на стоимость переключения, по-видимому, влияет знакомство с задачами, в процессе разработки могут быть получены различные модели результатов (например, Ellefson et al., 2006). Другой нерешенный вопрос заключается в том, полностью ли смешаны затраты на переключение, связанные с арифметическими операциями, с затратами на переключение между другими типами информации.Представляет ли человек, требующий больших затрат при переключении между сложением и вычитанием, также большие затраты при переключении между другими измерениями (например, цвет – форма). Наблюдение за тем, что молодые люди демонстрировали разные модели результатов для арифметики и для переключателей «цвет – форма» (Ellefson et al., 2006), может быть первым признаком того, что переключение между арифметическими процессами является специфическим для области, а не для общей области. Если это так, то как стоимость локального переключения в арифметической и неарифметической областях предсказывает более общие характеристики в математике? Как указано ниже, вопрос специфичности предметной области также поднимается относительно связи между арифметическими операциями и ингибированием исполнительной функции (например,г., Гилмор и Крэгг, этот выпуск).

Глобальный сдвиг в когнитивном наборе ткацких станков

Источник: Pixabay

Переход от привычной жизни к жизни в условиях пандемии был для большинства из нас неприятным, а для многих — трагически травмированным. По мере того, как свет в конце туннеля пандемии, наконец, приближается, вырисовывается еще один масштабный переход — переход назад к жизни, какой мы ее знали, — за исключением того, что она не будет похожа на жизнь, которую мы знали. Этот переход будет из новой жизни, в которой нам пришлось привыкать к несколько неопределенному будущему.

Мы, психологи, называем умение ориентироваться в переходах способностью « сместить когнитивную установку на ». Этот навык помогает нам переключать передачи с одной идеи, образа мышления, точки зрения, деятельности, обстановки или распорядка на другую. Большинство дошкольников не так хорошо меняют когнитивный набор, но, к счастью, этот навык развивается довольно быстро, если все идет хорошо. Тем не менее, как и любой другой навык, изменение когнитивного набора дается некоторым из нас, людям, легче, чем другим, и спрос на этот навык будет огромным.Так что, даже если вы неплохо справляетесь с переходами, мы должны подготовиться к этому.

Спрос на смену когнитивного набора проще всего, когда:

• Мы знаем, когда он наступит, а не когда он на нас обрушится
• Мы знаем, как он будет выглядеть
• У нас есть контроль
• Когда происходит переход от чего-то менее желательного к более желательному

В данном случае мы лишь смутно знаем, когда это произойдет.Мы действительно не знаем, как это будет выглядеть. У нас нет особого контроля над этим, и для многих из нас это смешанный набор вещей, которые более желательны, и некоторых вещей, которые на удивление могут быть менее желательными. Что еще более усложняет задачу, этот большой сдвиг — это не просто одна смена. На самом деле он будет состоять из множества мелких сдвигов, происходящих одновременно.

Младшие студенты смогут увидеть своих друзей, но им также придется преодолевать потенциальную тревогу разлуки после того, как они провели так много времени рядом со своими близкими в течение последнего года.Старшие ученики могут быть так же рады быть со своими сверстниками, но не в восторге от перспективы рано вставать и беспокоиться о том, как они выглядят, и будет ли у кого-то из их друзей такой же обеденный перерыв, как и у них.

Мы, родители, могли бы быть рады, что у нас появится больше места для передышки, чтобы снова сконцентрироваться на работе, но мы не хотим терять часы дня на беготню или поездки на работу. Нашим преподавателям не терпится снова подпитаться личной энергией своих учеников и быть рядом со своими сверстниками, но, возможно, в удаленной работе были вещи, которые им тоже нравились.И, конечно же, это верно и для многих других профессий.

По крайней мере, переход означает гораздо более частое личное общение с другими, чем в прошлом году, что, хотя и замечательно, также будет изменением. Но это лучшие сценарии. К сожалению, для некоторых переход назад означает столкновение с новой реальностью потери работы и горя в полностью изменившемся мире.

Еще больше усложняет ситуацию тот факт, что когда мы сталкиваемся с трудностями в переходный период, мы часто опираемся на тех, кто нас окружает, за поддержкой.Так что же произойдет во время глобального сдвига в когнитивных установках, когда все вокруг нас также будут иметь дело со своими собственными попытками ориентироваться в этих переходах? Боюсь, впереди будет каменистая дорога.

Работая с множеством детей, которым сложно быть гибкими и меняющими когнитивный набор, мы узнали кое-что о том, как облегчить смену. Мы должны сделать эти пять вещей, если мы собираемся пройти этот надвигающийся переход без еще большего побочного ущерба от пандемии:

1. Подготовить
2. Разрешить дополнительное время
3. Разбить вещи
4. Сделайте новые процедуры
5. Обеспечьте чувство контроля

Нам всем становится лучше, когда мы понимаем, что нас ждет.Начинайте обсуждения и заранее планируйте каждую смену, которую вы можете предвидеть, и постарайтесь предсказать, где могут быть точки преткновения. Мы, психологи, называем это «предварительным просмотром». Растяните переходы, чтобы они не казались слишком резкими, начав медленно и постепенно возвращаясь к делу. Разбейте любой более крупный переход на составные части и сосредоточьтесь на том, чтобы каждый раз привыкал к одному за раз. Поскольку процедуры будут меняться, работайте над созданием новых последовательных шаблонов.

Наконец, всем нам становится лучше, когда у нас есть чувство контроля, а не ощущение, будто с нами что-то просто делают.Мы должны дать детям и себе активную роль в ориентировании на предстоящий переход, ведя активные беседы, в которых они и мы являемся соавторами планов и решений возникающих проблем. Чем больше этот масштабный переход кажется чем-то, что мы управляем, а не просто пытаемся уйти с дороги, тем лучше мы все будем себя чувствовать.

Эти пять вещей могут помочь нашим детям, нашим ученикам, нашим коллегам и нам самим справиться с огромным сдвигом в когнитивном наборе, который ожидает нас, и все они лучше всего достигаются, слушая и участвуя вместе.Но, пожалуй, самое главное, будьте терпеливы и добры друг к другу и к себе. Помните сейчас как никогда: человек преуспевают, если могут!

Асимметрия полушария в боковой префронтальной коре головного мозга человека при смене когнитивных установок

Реферат

Функциональная организация полушарий головного мозга человека асимметрично специализирована, чаще всего по вербальной / невербальной оси. В этом связанном с событием функциональном МРТ-исследовании мы приводим еще один пример асимметричной специализации.Были использованы парадигмы смены установок, заимствованные из теста сортировки карточек в Висконсине, когда испытуемые обновляли одно поведение до другого на основе обратной связи со средой. Когнитивные требования, составляющие парадигмы, были разделены на два компонента в соответствии с временными этапами событий задачи. Двойная диссоциация компонентной активности мозга была обнаружена в трех двусторонних парах областей в латеральной лобной коре, при этом правые области активировались во время воздействия отрицательной обратной связи, а соответствующие левые области активировались во время обновления поведения, что позволяет предположить, что оба полушария вносят свой вклад. к смене когнитивного набора, но по-разному.Асимметричная полушарная специализация в рамках одних и тех же парадигм дополнительно подразумевает межполушарное взаимодействие этих компонентов задачи, которые достигают общей цели.

Гибкая адаптация к изменяющейся среде — одна из центральных функций префронтальной коры (1–3). Необходимым условием для достижения этой цели является функция, называемая когнитивным смещением установки, и чаще всего она реализуется в тесте сортировки карточек в Висконсине (WCST) (4), эффективном детекторе дисфункции лобных долей (5–11).В этой парадигме задачи субъекты периодически обновляют один поведенческий паттерн, поддерживаемый в течение длительного периода, до другого на основе обратной связи с изменяющейся средой. Известно, что выполнение парадигмы смены установки характерно ухудшается из-за поражений в латеральной лобной коре как у людей (5-10), так и у обезьян (12, 13). В соответствии с нейропсихологическими исследованиями, ряд исследований нейровизуализации продемонстрировал заметную активацию боковой лобной коры во время парадигмы смены установки (14–21).

Однако из-за многочастной природы когнитивных компонентов, необходимых для смены установки, остается неясным, какая область мозга задействована в каждом из компонентов. Кроме того, такая неоднозначность могла также привести к спорам о том, какое полушарие, правое (8) или левое (6, 10) лобной коры более критически влияет на изменение когнитивных установок. В качестве первого шага к прямому решению этой проблемы в настоящем исследовании множественные когнитивные требования во время смены набора были разложены на два компонента в соответствии с временными этапами двух событий задачи, то есть воздействие отрицательной обратной связи и обновление когнитивный набор.В этом исследовании использовались три варианта заданий (рис. 1), в которых содержание этих заданий систематически изменялось, чтобы выявить мозговую активность, полученную из каждого из двух компонентов задания. Мы обнаружили двойную диссоциацию мозговой активности, вызванную двумя компонентами в латеральной лобной коре, и диссоциация неожиданно наблюдалась в полушариях в двусторонних гомологичных областях. Три правые боковые лобные области были активированы во время воздействия отрицательной обратной связи, а соответствующие три левые лобные области были активированы во время обновления когнитивного набора, что позволяет предположить, что оба полушария по-разному влияют на изменение когнитивного набора.Асимметричная полушарная специализация разделяется со специализацией в предыдущих нейропсихологических (6, 22) и функциональных нейровизуализационных исследованиях (23–26), касающихся вербальных / невербальных материалов и связанных с различными этапами задач кодирования и извлечения памяти (27). Более того, ранее не описанный аспект двойной диссоциации в настоящем исследовании заключался бы в том, что диссоциация наблюдалась в рамках последовательных компонентов задачи, подразумевая, что эти две области взаимодействуют онлайн через полушария, чтобы адаптироваться к меняющейся среде.

Три варианта WCST, использованные в этом исследовании. Представленные стимулы (карта, обратная связь и инструкция) до и после изменения размеров показаны во временном порядке. На этом рисунке исходным размером является «цвет», а размер изменяется на «форму» ( Верхний и Средний ) или остается прежним ( Нижний ). Временные события, происходящие во время размерных изменений, были модифицированы тремя способами, чтобы исследовать когнитивные компоненты, участвующие в парадигмах смены установок.

Материалы и методы

Субъекты и процедуры функциональной МРТ (фМРТ).

Информированное согласие было получено от 16 здоровых правшей (10 мужчин; 6 женщин, возраст 19–35 лет). Они были сканированы с использованием экспериментальных процедур, одобренных институциональным наблюдательным советом Медицинской школы Токийского университета. Эксперименты проводились с использованием системы 1,5 Тл фМРТ. Сначала были собраны скаутские изображения, чтобы выровнять поле зрения по центру мозга испытуемых.Затем были получены T2-взвешенные спин-эхо-изображения для анатомических эталонов [время повторения (TR) = 5,5 с; время эха (TE) = 30 мс; 75 ломтиков; толщина среза = 2 мм; плоскостное разрешение = 2 × 2 мм ² ). Для функциональной визуализации использовались планарные последовательности градиентного эхо-эха (TR = 4 с, TE = 50 мс, угол поворота = 90 °). Каждый функциональный прогон состоял из 68 снимков всего мозга (28 срезов, разрешение плоскости 4 мм, толщина 4 мм, без пропусков между срезами, получение срезов с чередованием). Первые четыре функциональных изображения в каждом прогоне были исключены из анализа, чтобы учесть равновесие продольной намагниченности.

Поведенческие процедуры.

Визуальные стимулы предъявлялись испытуемым путем проецирования стимулов на экран. Испытуемые смотрели на экран через призматические очки. Совместимое с магнитом нажатие кнопки на основе оптоволоконного переключателя использовалось для записи выступлений испытуемых.

Задачи, используемые в этом исследовании, были взяты из оригинального WCST (5), компьютеризированного в наших предыдущих исследованиях (17, 28). В каждом испытании WCST предъявлялся стимул из пяти карточек до тех пор, пока субъекты не ответили на один из четырех стимулов карточки в углу экрана, сопоставив атрибут центральной карточки на основе измерения цвета, формы или числа.Четырехканальная кнопка нажималась большими пальцами правой руки для выбора одного из четырех карточных стимулов. Затем был представлен стимул обратной связи (правильно: O; неправильно: X). После шести или более последовательных правильных испытаний актуальное в настоящее время измерение было изменено на одно из других без предупреждения. В исходном состоянии WCST (17) испытуемые определили последующие измерения методом проб и ошибок на основе стимулов обратной связи.

События, происходящие во время размерных изменений, в настоящем исследовании варьировались тремя способами (события A, B и C).В этой первой модификации во время изменения размеров был представлен стимул отрицательной обратной связи, а затем последующее измерение было обозначено визуальным представлением слова «цвет», «форма» или «число» (событие A) (28 ). Эта модификация была упрощена за счет исключения стимула отрицательной обратной связи (событие B). Наконец, эта модификация была дополнительно упрощена путем представления «нулевой» инструкции изменения (событие C) способом, в остальном эквивалентным событию B. Эта модификация устранила выполнение когнитивного сдвига набора, но контроль перцептивных и необычных эффектов был сохранен.В результате контраст A минус B выделял области мозга, активность которых модулировалась в зависимости от представления отрицательной обратной связи, тогда как контраст B минус C выделял области мозга, активность которых модулировалась в зависимости от обновления когнитивного набора (29, 30). Эти три модификации и исходное состояние WCST были смешаны в прогонах. В задаче использовался дизайн для самостоятельного обучения, а инструкции и стимулы обратной связи предъявлялись в течение 0,5 с, причем каждый стимул был разделен пустым изображением на 0.25 с.

Анализ данных.

Данные были проанализированы с использованием SPM99 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Функциональные изображения сначала были перестроены, и синхронизация срезов была скорректирована, нормализована по шаблону по умолчанию с интерполяцией до пространства 2 × 2 × 2 мм и пространственно сглажена (полная ширина, половина максимума = 6 мм). Поправка на различия в интенсивности нечетных / четных срезов не использовалась, потому что в настоящем исследовании использовалось относительно большое время повторения (4 с). Затем время события было закодировано в общую линейную модель (31–34).Четыре типа переходных событий во время размерных изменений (или «нулевых» изменений) в трех измененных условиях и исходном условии, вместе с испытаниями ошибок в этих условиях, были закодированы с использованием канонической функции по умолчанию в SPM99, привязанной по времени к началу стимула отрицательной обратной связи или с привязкой по времени к началу стимула инструкции, когда стимул отрицательной обратной связи не был предъявлен (рис. 1). Обратите внимание, что этот связанный с событием дизайн фМРТ вычитает устойчивую активность, связанную с испытаниями сортировки карточек.Изображения оценок параметров для величин отклика сигнала в этих типах событий сравнивались между событиями A и B и между событиями B и C с использованием модели случайных эффектов. Значительная активация была обнаружена выше порогового уровня P <0,05 (исправлено, t > 6,6), полученного путем маскирования с помощью карты t для исходного состояния WCST ( P <0,001, без исправлений).

Разностные изображения были дополнительно перевернуты по средней линии для проверки асимметрии полушария.Полученные в результате изображения параметров для каждого субъекта вводили в анализ второго уровня с использованием двухфакторного дисперсионного анализа («А минус В против В минус С» × «перевернутый против неперевернутого»). Значительные эффекты взаимодействия (23) ( P <0,001, нескорректированное, замаскированное изображением карты t , которое сохраняло вокселы выше P <0,001 либо по контрасту «A минус B», либо «B минус C») использовались для обнаружить двойные паттерны диссоциации двух вычитаний по полушариям. Поправка на множественные сравнения всего мозга не использовалась, потому что обнаруженные эффекты взаимодействия были получены из активации, уже определенной для каждого контраста.Расчетное значение временных производных и производных дисперсии для контрастов A минус B и B минус C в модели со случайным эффектом не было значимым в трех обнаруженных двусторонних фокусах ( P > 0,05, с поправкой Бонферрони), что указывает на то, что каноническая функция хорошо подходит для ходы времени сигнала в этих фокусах.

Результаты

Субъекты дали правильные ответы в 99,8 ± 0,1% (среднее ± стандартное отклонение) испытаний в трех вариантах задания (рис. 1), за исключением испытаний с неизбежной ошибкой сразу после изменения размеров.Набор данных изображения из пула из шестнадцати субъектов был проанализирован с помощью общей линейной модели, реализованной в SPM99, и применен к модели случайного эффекта. Как показано на рис. 2 Top , контраст A минус C выявил заметную двустороннюю фронтальную активацию. Эта активация была разложена на A минус B и B минус C. Во-первых, контраст A минус B выявил преимущественно правый доминантный паттерн активации (рис. 2 , средний и таблица 1). Заметные активации включали множественные латеральные лобные области, медиальную лобную кору, передний островок, предклинье и височно-теменное соединение в правом полушарии.С другой стороны, контраст B минус C выявил преимущественно левостороннюю активацию, включая заметную активацию во множестве латеральных лобных областей и верхней теменной доле в левом полушарии (Рис. 2 , Нижний и Таблица 1).

Статистические карты активации для увеличения и уменьшения контрастов сигнала «A минус C» ( верхний ), «A минус B» ( средний ) и «B минус C» ( нижний ). Контраст A минус C был разложен на A минус B и B минус C.Цветовая шкала на картах отражает статистическую значимость с использованием пороговых значений t > 4,07, P <0,001 (без корректировки) для отображения. Карты активации отображаются в виде поперечных сечений и накладываются поверх анатомического изображения, усредненного по объектам. Уровень поперечного сечения обозначен координатами Z пространства Талаирач внизу.

Области мозга, показывающие усиление сигнала на контрастах «А минус В» и «В минус С»

Исходя из этих данных, боковая лобная кора, таким образом, имеет очевидную тенденцию к двойной диссоциации между правыми лобными областями, активированными по контрасту A минус B, и левыми лобными областями, активированными по контрасту B минус C.Для количественной оценки этого паттерна диссоциации, оценки параметров величины разницы для каждого субъекта были введены в двухфакторный дисперсионный анализ по вокселям с латеральностью (справа и слева) и контрастом (A минус B против B минус C) в качестве основных эффектов. , и был исследован эффект взаимодействия (23). Этот анализ выявил три двусторонние пары лобных областей, которые показали значительный эффект взаимодействия. Координаты Талаираха (36), статистическая значимость, пространственная протяженность надпороговых вокселов и приблизительная площадь Бродмана трех фокусов приведены в таблице 2.Характер амплитуды сигнала для каждого контраста и латеральности в этих фокусах дополнительно представлен на рис. 3. В первом фокусе, представленном в таблице 2 (± 46, 10, 20), эффект взаимодействия был очень значительным, показывая четкий «крест». паттерн двойной диссоциации, определяемый взаимодействием двухфакторного дисперсионного анализа. Важно отметить, что эффект взаимодействия этого фокуса согласуется с присутствием пиков активации от каждого контраста в (46, 10, 24) и (-48, 12, 20) (Таблица 1). Этот фокус соответствует тому, о котором сообщалось в наших предыдущих исследованиях смещения постановки, расположенного в задней части нижней лобной борозды около области Бродмана 45/44 (см. Таблицу 2 в исх.37), функционально гомологичен обезьяньей области 45 (38, 39). Во втором очаге, расположенном на стыке прецентральной и нижней лобных борозд (± 40, 4, 36), помимо компонента двойной диссоциации, также присутствовал контраст A минус B в левом полушарии ( t test, P <0,005), но без каких-либо значительных основных эффектов. Эффект взаимодействия этого фокуса также согласуется с присутствием пиков активации от каждого контраста в (38, 2, 40) и (-38, 2, 36) (Таблица 1).В третьем фокусе (± 38, 38, 14), помимо компонента двойной диссоциации, также был значительным основной эффект «А минус В против В минус С» ( P <0,05). Левый пик активации в контрасте B минус C (-40, 42, 14) (Таблица 1) хорошо соответствовал фокусу, но в правом полушарии контраст A минус B показал только пик активации (40, 36, 12) ниже P <0,001 ( т = 3,4, P <0,005). Эти три двусторонние пары координат пиков от контрастов A минус B и B минус C, то есть (46, 10, 24) и (-48, 12, 20), (38, 2, 40) и (-38, 2, 36) и (40, 36, 12) и (-40, 42, 14), были удалены менее чем на 5 мм от пиков эффектов взаимодействия (без учета латеральности координат X), что сравнимо со сглаживающим фильтром. размер (полная ширина, половина максимума = 6 мм).Следует отметить, что не было обнаружено ни одной области, которая проявляла бы значимые эффекты взаимодействия в противоположном направлении, то есть правое полушарие активировалось по контрасту B минус C, а левое полушарие активировалось по контрасту A минус B.

Боковые фронтальные области, демонстрирующие эффект взаимодействия в двухфакторном дисперсионном анализе

Процентный сигнал для контрастов «А минус В» и «В минус С» в трех фокусах 1, 2 и 3 в боковой лобной коре, которые показали значительные эффекты взаимодействия в двухфакторном дисперсионном анализе.Ординаты указывают процент сигнала, а абсциссы указывают латеральность и контраст. Координаты взяты из таблицы 2 и помечены над каждой гистограммой. Конечные остановленные линии на диаграммах показывают SE средних значений по предметам.

Обсуждение

Когнитивные требования, составляющие сменяющуюся парадигму набора, были разложены на два компонента в соответствии с временными этапами двух событий задачи, воздействием отрицательной обратной связи (контраст A минус B) и обновлением когнитивного набора (контраст B минус C).Эти контрасты выявили несколько активированных областей, включая заметную активацию в латеральной лобной коре, как указано в таблице 1. Одним примечательным открытием, касающимся паттерна активации, было асимметричное распределение компонентов задачи в боковой лобной коре, т. Е. Двойная диссоциация модулируемой активности мозга. воздействием отрицательной обратной связи в правых боковых фронтальных областях и модулированной обновлением когнитивного набора в соответствующих левых боковых фронтальных областях.

Одним из предостережений в отношении дизайна задачи, используемого в этом исследовании, является использование последовательного вычитания в предположении чистой вставки, где событие C служит базой для события B, которое, в свою очередь, служит базой для события A.Однако данные, представленные на рис. 2 и 3 в совокупности указывают на то, что предположение выполнено. Как показано на рис. 2, каждая активация в фокусах 1, 2 и 3 в основном связана либо с контрастом A минус B, либо с B минус C, подтверждая, что аддитивная модель этих контрастов работает. Таким образом, обнаружение паттерна двойной диссоциации само по себе будет показателем аддитивности в фокусах 1, 2 и 3. Вне очагов, если чистая вставка не выполняется, паттерны нарушения предположения должны включать такие, как ( i ) значимые положительные сигналы на контрасте A минус B и значимые отрицательные сигналы на контрасте B минус C, или ( ii ) значимые отрицательные сигналы на контрасте A минус B и значимые положительные сигналы на контрасте B минус C в регионах, где нет значимых положительных сигналов или отрицательные сигналы наблюдались в контрасте A минус C (30).Такой области не существовало, за исключением правых верхних лобных областей на уровне Z около 60 мм (Рис. 2 Средний и Нижний ), хотя паттерн активации мог быть получен в результате множественных сравнений через исследование всего мозга. Эти результаты показывают, что аддитивная модель работает в большинстве регионов, включая фокусы 1, 2 и 3, выделенные в этом исследовании.

В недавнем исследовании Monchi et al. (21), активность, связанная с отдельными событиями задачи в WCST, была разложена с помощью связанной с событием фМРТ.В их исследовании активность, связанная с получением отрицательной обратной связи, была обнаружена с двух сторон в боковой лобной коре, тогда как в настоящем исследовании наблюдалась в основном правосторонняя активация. Хотя правая фронтальная активация во время отрицательной обратной связи выделена в настоящем исследовании, левая активация также присутствовала (см. Рис. 2 , средний ). Например, активация левой лобной части в фокусе 2 (см. Рис. 3) была значительной ( t тест, P <0,005). С другой стороны, два исследования во многом различались, в том числе по параметрам задач.Активация левой лобной части, наблюдаемая Monchi et al. мог быть ускорен за счет более длительного интервала между представлением отрицательной обратной связи и представлением новой тестовой карты, используемой в их исследовании для отделения сигналов от отдельных событий задачи. Стратегии выделения сигнала, использованные в двух исследованиях, также различались. В их исследовании каждый тип пробного события кодировался отдельно, тогда как в настоящем исследовании интересующая активность была обнаружена относительно базовой активности, связанной с испытаниями сортировки карточек, поддерживаемыми на протяжении всех прогонов.

Когнитивное смещение набора, которое эффективно обнаруживает патологию лобной доли, чаще всего реализуется в WCST. Существенные характеристики дисфункции лобных долей можно обнаружить при тщательном наблюдении за поведением пациентов с поражениями лобных долей при выполнении задачи. Как сообщалось в одном из начальных нейропсихологических исследований WCST (5), несмотря на то, что он / она знал, что следующая реакция сортировки карточек была неправильной, фронтальный пациент все еще не мог изменить измерение сортировки карточек и упорно продолжал действовать в этом несоответствующем измерении.В нескольких предыдущих статьях (6, 10, 40, 41) исполнительный аспект функции лобной доли приписывался латеральной лобной коре, что согласуется с активацией левой лобной доли, наблюдаемой в этом исследовании во время обновления когнитивного набора. Это доминирование левого полушария в обновлении когнитивного набора также характерно для предыдущих нейровизуализационных исследований теста Струпа (42) и подавления проактивного вмешательства (43, 44). С другой стороны, неоднократно сообщалось о доминировании правого полушария при лобной активации, связанном с торможением ответа, другим типом исполнительной функции (45–51).Действительно, в парадигмах рабочей памяти также сообщалось о лобной активации правой и левой стороны, что потребовало бы исполнительных функций (52, 53). Правая боковая фронтальная активация во время воздействия отрицательной обратной связи в настоящем исследовании может отражать, как одну из возможностей, вывод, сделанный, когда субъект пришел к выводу, что ошибка возникла из-за изменения размеров, а не из его / ее собственной ошибки. Также возможно, что правая фронтальная активация связана с обработкой стимула отрицательной обратной связи в контексте, например, системы вознаграждения (54, 55).Однако кажется маловероятным, что перцептивная обработка символической подсказки активировала правую лобную кору, потому что настоящее исследование обнаружило временную активность, вычитая устойчивую активность, связанную с испытаниями сортировки карточек, которые включают перцептивную обработку стимулов положительной обратной связи. С другой стороны, активация правой лобной части может быть понята с точки зрения активации правого полушария и межполушарного взаимодействия, а не как специфическая региональная роль. Например, можно предположить, что правая лобная область может быть активирована, подразумевая подготовку к более позднему смещению установки, реализованному в левом полушарии (37).

Другим аспектом асимметричной функциональной специализации, представленной в этом исследовании, является тот факт, что она наблюдалась в рамках последовательности когнитивных операций, которые составляют одну и ту же поведенческую парадигму, в отличие от функциональной асимметрии, наблюдаемой для вербальной и невербальной материальной специализации или для разных мнемонических стадий. кодирования и поиска. Это открытие может означать, что левая и правая области взаимодействуют онлайн (56, 57), хотя это исследование не предоставляет никаких доказательств на временном уровне.Можно также утверждать, что такая когнитивная обработка передается в другое полушарие через мозолистые волокна. Предыдущие нейропсихологические исследования у пациентов с расщепленным мозгом и на обезьянах продемонстрировали, что передняя часть мозолистого тела способна передавать другому полушарию семантическую информацию более высокого порядка, но не перцепционные свойства входного стимула (58, 59), которые могут разделять лежащие в основе нейронные механизмы когнитивного взаимодействия, предложенные в настоящем исследовании.Хотя данный результат открыт для интерпретации преимуществ этой полушарной асимметрии в одних и тех же двусторонних лобных областях, настоящий результат предполагает межполушарное взаимодействие когнитивных процессов, реализуемых в каждом полушарии, с помощью которого они функционируют, для эффективного управления поведением.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом на проведение специальных исследований (07102006) Министерства образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии.

Сноски

• ↵ † Кому можно адресовать запросы на перепечатку. Эл. Почта: konishi {at} m.u-tokyo.ac.jp.

• Этот документ был отправлен напрямую (Трек II) в офис PNAS.

Сокращения

WCST,

Wisconsin card sorting test;

фМРТ,

функциональная МРТ

• Получено 4 декабря 2001 г.

• Copyright © 2002, Национальная академия наук

Временная активация нижней префронтальной коры во время смены когнитивных установок