Эпилептиформные припадки: Ошибка выполнения

A, Припадки совпадали с появлением неэпилептических симптомов болезни Альцгеймера (БА) или следовали за ними во всех случаях, кроме 4. Годовое распределение впервые возникших приступов относительно года амнестического легкого когнитивного нарушения (aMCI) или начала AD было неоднородным ( P <.001, χ ² тест) и сгруппированы в начале когнитивного спада. Б. Начало припадка обычно происходит до постановки нейродегенеративного диагноза или на ранней стадии развития болезни. C, баллы по краткой шкале оценки психического состояния (MMSE), полученные ближе всего к моменту первого припадка, были сгруппированы в сторону верхнего предела диапазона (2 отсутствующих точки данных для пациентов с aMCI и 4 отсутствующих точки данных для пациентов с AD).

Семиология припадков

Тип припадка и симптоматика для каждого случая эпилепсии, наряду с первыми неэпилептическими симптомами БА, представлены в и eTable в Приложении.Наиболее частый тип приступов, встречающийся в 47% случаев (22 из 47), начался локально и был связан с дискогнитивными симптомами (сложные парциальные припадки). Из 22 случаев сложных парциальных припадков в 7 развились двусторонние судорожные припадки. Из оставшихся 25 случаев у 17 были очевидные генерализованные приступы без явных очаговых или латерализующих симптомов, а в 8 — простые парциальные приступы.

Таблица 3

Подтип припадка, семиология и неэпилептические симптомы когнитивного спада для всех пациентов с aMCI-эпилепсией или AD-эпилепсией

Примечательно, что 55% пациентов с aMCI или AD, у которых была эпилепсия (26 из 47), имели только несудорожные припадки.Несудорожные симптомы включали jamais vu, déjà vu, сенсорные явления (например, металлический привкус, запах жжения, ощущение подъема в эпигастрии, покалывание или тепло в груди), психические явления (например, сильный страх или страх), остановку речи / поведения, афазию и амнезиальные заклинания. Пять пациентов с эпилепсией (3 с aMCI и 2 с AD) перенесли имплантацию кардиостимулятора после иктальной брадикардии или асистолии.

Обнаружение и локализация эпилептиформной активности

ЭЭГ выявила эпилептиформную активность у 62% (24 из 39) пациентов с aMCI или AD, у которых были диагностированы судороги, и у 6% (7 из 113) пациентов без известных приступов.ЭЭГ в случаях неэпилепсии были получены в рамках рутинного обследования, чтобы исключить другие причины снижения когнитивных функций, которые в некоторых случаях включали расплывчатые отчеты о клинических колебаниях. Ни у одного из пациентов этой группы не была диагностирована эпилепсия. У всех пациентов серийные ЭЭГ (≥2) или длительный видео-мониторинг ЭЭГ (≥24 часа) оказались более эффективными при обнаружении эпилептиформной активности, чем рутинная ЭЭГ (). ЭЭГ без сна выполнялась редко.

Эпилептические очаги были преимущественно односторонними и чаще всего височными, за ними следовали лобно-височные, лобные, центральные и генерализованные ( ).Семьдесят восемь процентов (7 из 9) эпилептиформных ЭЭГ у пациентов с aMCI или AD, у которых были генерализованные припадки, выявили очаговый паттерн. Эпилептиформная активность часто возникала в областях мозга, поддерживающих функции, которые были нарушены клинически. В 82% (18 из 22) случаев височно-лобно-височные эпилептические очаги изначально были связаны с нарушением памяти. Два пациента с левым лобным эпилептическим очагом первоначально поступили с афазией; 1 из них описан в .

Из 31 случая, у которых наблюдались всплески или резкие волны на электроэнцефалограмме, эпилептиформная активность была преимущественно односторонней и чаще всего височной (8 слева, 4 справа и 1 битемпоральная), за которой следовали лобно-височные (5 слева и 4 справа), фронтальный (2 левых, 1 правый и 1 бифронтальный), центральный (1 левый центральный и 2 центральных фронтальных) и обобщенный (2).L обозначает левую, а R — правую.

Ее краткий экзамен по оценке психического состояния составил 23 из 30. Ее речь была напряженной, с паузами для поиска слов и ей было трудно повторить. Ее понимание было относительно сохранным. У нее также была глазная апраксия и атаксия зрительного нерва. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала диффузную корковую атрофию, наиболее выраженную в левой теменной доле.Ее генотип apoE был E3 / E3. Позитронно-эмиссионная томография соединения B Питтсбурга с меченным углеродом 11 (A, левое изображение) показала отложения амилоида по всей неокортексе, на что указывает красный сигнал, а позитронно-эмиссионная томография фтордезоксиглюкозы (A, правое изображение) выявила снижение метаболизма глюкозы в височно-теменных долях ( слева> справа) и левой лобной доли, на что указывает уменьшение желтого сигнала и белых стрелок. Оба результата подтверждают диагноз болезни Альцгеймера.В возрасте 54 лет она заехала в припаркованную машину, которую не увидела справа. Она не пострадала. В результате аварии была проведена плановая электроэнцефалограмма (ЭЭГ), которая показала периодическое замедление левого лобно-височного движения. Долгосрочный видео-мониторинг ЭЭГ (B) выявил спайки эпилептиформ, возникающие так часто, как каждые несколько минут, с центром в левой лобной доле с обращением фазы в точке F3, нейроанатомически соответствующие речевой области, которая была клинически нарушена и гипометаболической на фтордезоксиглюкозной позитронно-эмиссионной томографии. .Она начала лечение леветирацетамом в последней дозе 1000 мг два раза в день. Ее краткая оценка психического состояния в возрасте 54 лет составила 20 из 30. Обычная ЭЭГ во время лечения леветирацетамом показала диффузное замедление тета без асимметрии и эпилептиформной активности. В возрасте 55 лет у нее периодически развивался миоклонус руки, но в остальном судорожные припадки отсутствовали.

Ответ на противоэпилептическое лечение

Клинические ответы на обычно назначаемые противоэпилептические препараты представлены в статьях и .В качестве монотерапии наиболее часто назначались четыре препарата: ламотриджин (n = 25), леветирацетам (n = 23), фенитоин (n = 9) и вальпроевая кислота (n = 11). Ламотриджин, леветирацетам и вальпроевая кислота переносились хорошо, тогда как фенитоин переносился плохо (22% переносимость; P <0,05 по сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой). Противоэпилептическая эффективность ламотриджина (53% без приступов; 41% частичный ответ) и леветирацетама (44% без приступов; 50% частичный ответ) была выше, чем у фенитоина (17% без приступов; 33% частичный ответ) ( P <.05). Введение вальпроевой кислоты обеспечило промежуточный уровень контроля над приступами (у 11% приступов не было; у 67% пациентов с частичным ответом).

Таблица 4

Эффективность наиболее распространенных противоэпилептических средств, назначаемых в качестве монотерапии

Таблица 5

Переносимость наиболее распространенных ПЭП, назначаемых в качестве монотерапии

Обсуждение

Наши результаты указывают на эпилептическую активность может быть более распространенным на ранних стадиях БА, чем считалось ранее. Некоторые особенности нашего исследования позволили нам охватить пациентов, которые часто исключаются из этого типа исследования: (1) включение пациентов с aMCI, (2) разрешение припадкам предшествовать диагнозу aMCI / AD, (3) сообщение о несудорожных припадках, и (4) использование нестандартной ЭЭГ.Эпилептиформная активность чаще всего возникала в височных долях, в которых находятся центры памяти, которые рано и серьезно поражены БА, что повышает вероятность того, что она способствует ухудшению памяти у этих пациентов.

Наше наблюдение, что судороги у пациентов с БА связаны с более ранним началом когнитивного снижения, согласуется с данными литературы ^6,21,22 ; наше исследование распространяет эти результаты на пациентов с ОМКН. Приступы при БА обычно регистрируются в запущенных случаях ^3,5 , и в таких случаях они интерпретируются как следствие конечной стадии потери нейронов и глиоза.Хотя это предположение может быть или не быть правдой, частота приступов, по-видимому, не зависит от стадии заболевания, ² и может произойти рано, ^23,24 или даже совпадать с началом когнитивного снижения, как показывают наши когорты. Кроме того, неконвульсивные припадки, которые труднее распознать, чем судороги, вероятно, будут занижены среди людей с когнитивными нарушениями, как предполагали другие. ^2,25 Интересно, что пациенты с AD-эпилепсией в нашем исследовании имели более высокий уровень образования, чем пациенты с AD, у которых не было эпилепсии, что повышает вероятность того, что пациенты, которые лучше осведомлены о несудорожных эпилептических особенностях, таких как сенсорные или психические явления, с большей вероятностью привлекут внимание к таким симптомам во время посещения клиники.Мы также идентифицировали 7 случаев с субклинической эпилептиформной активностью, но без клинически очевидных припадков, 3 из которых были обнаружены с помощью серийного ЭЭГ или длительного видео-ЭЭГ-мониторинга. Такая активность редко наблюдается на однократной рутинной ЭЭГ бодрствования у пациентов с деменцией ²⁶ , но может быть зафиксирована последовательными или расширенными ЭЭГ и провокационными маневрами, которые редко используются у этих пациентов. Действительно, другие показали, что гипервентиляция может увеличить вероятность обнаружения резких волн эпилептиформ у носителей апоЕ4 , которые подвержены повышенному риску развития БА. ²⁷

Степень проявления субклинической эпилептиформной активности у пациентов с БА в целом неизвестна. Для решения этой важной проблемы и подтверждения или опровержения некоторых других возможностей, поднятых нашим исследованием, которое имело ряд ограничений, необходимы более масштабные проспективные исследования. Во-первых, размеры нашей выборки были относительно небольшими, и выбор пациентов был смещен в сторону тех, кого посещали в одном специализированном специализированном центре, который специализируется на случаях слабоумия с легкими нарушениями и ранним началом.Во-вторых, когорты были высокообразованными, и ожидается, что они будут обладать лучшими медицинскими знаниями и доступом к медицинским услугам, чем население в целом. В-третьих, наши данные основывались на клинических записях и наблюдениях за пациентами, ухаживающими за пациентами, а не на стандартизированных методах проспективного исследования. Наличие неврологического диагноза, такого как эпилепсия, может ускорить обследование и диагностику сопутствующего неврологического расстройства, такого как БА, и мы не можем исключить потенциальную предвзятость в отчетности, которая может возникнуть у таких пациентов.В-четвертых, эпилепсия усложняет диагностику нейродегенеративного заболевания. Например, пациентов с aMCI, страдающих судорогами, бывает трудно отличить от пациентов, страдающих только преходящей эпилептической амнезией. Чтобы решить эту проблему, нам потребовались согласованные диагнозы и отобраны пациенты с нарушениями объективной памяти при нейропсихологическом тестировании, что отличает нейродегенеративные случаи от изолированной преходящей эпилептической амнезии. ²⁸ Мы также понимаем, что пациенты с aMCI / AD и эпилепсией могут проявлять спектр предполагаемых эпилептических и неэпилептических когнитивных симптомов, которые трудно или невозможно дифференцировать.В наших когортах мы попытались отличить «эпилептические» когнитивные симптомы от «неэпилептических» симптомов БА по их внезапному возникновению и стереотипному характеру (). В действительности, однако, некоторые из «неэпилептических» симптомов могут быть результатом, по крайней мере частично, хронических изменений, вызванных периодической эпилептической активностью, таких как ремоделирование контуров гиппокампа. ^25,29 В-пятых, у пациентов с давней эпилепсией может развиться мезиальный височный склероз, и мы не можем исключить коморбидный мезиальный височный склероз в наших когортах.Однако чистый мезиально-височный склероз является очень редкой причиной деменции, ³⁰ и подозрение на мезиально-височный склероз при МРТ отсутствовало у всех, кроме 3 пациентов, включенных в это исследование. В-шестых, у нас было ограниченное генотипирование апоЕ в наших когортах, и мы не смогли оценить потенциальные взаимодействия между апоЕ , легкой травмой головы (присутствует в 21% случаев эпилепсии), эпилептической активностью и БА, о которых сообщили другие. ^17,27,31

В рамках ограничений ретроспективного исследования наши результаты клинически поучительны, если поместить их в контекст текущей литературы.В соответствии с нашими наблюдениями, другие сообщили, что лечение леветирацетамом или ламотриджином приводило к хорошему контролю приступов и переносимости у пациентов с БА и эпилепсией. ^32,33 Напротив, блокаторы натриевых каналов фенитоин и карбамазепин, а также фенобарбитал и бензодиазепины могут ухудшать когнитивные функции у пациентов с БА. ^5,33 Из 9 пациентов, которые лечились фенитоином в нашем исследовании, 6 сообщили об ухудшении когнитивных или двигательных симптомов, и только у 3 было снижение частоты приступов (и eTable в дополнении).Фенитоин также ухудшал когнитивные функции у пациентов с синдромом Дауна, страдающих АД и судорогами. ³⁴ Несмотря на эти данные, фенитоин все еще может быть противоэпилептическим препаратом, наиболее часто используемым в клинической практике у пациентов с БА и эпилепсией. ^5,35 Вальпроевая кислота была исследована в клинических испытаниях AD из-за ее возможных нейропротекторных свойств и положительного воздействия на возбуждение. Однако у пациентов, получавших вальпроевую кислоту (10-12 мг / кг / день), наблюдалось более быстрое снижение атрофии головного мозга ( ^36,37 ) и оценки краткого исследования психического состояния ³⁷ , чем у пациентов, получавших плацебо, что делает этот препарат менее значительным. привлекательно для пациентов с АД и эпилепсией.

Наши наблюдения также подчеркивают сходство между БА и трансгенными животными моделями заболевания. Трансгенные мыши человеческого белка-предшественника амилоида (hAPP), которые моделируют ключевые аспекты БА, обладают эпилептиформной активностью и несудорожными припадками. ²⁹ Эпилептогенез в этой модели, по-видимому, зависит от присутствия тау-белка и патологически повышенных уровней β-амилоидных пептидов в головном мозге и включает механизмы, которые, по крайней мере, частично отличаются от механизмов, вызывающих общие судорожные расстройства. ^1,29,38-40 Фенитоин парадоксальным образом усиливал эпилептиформную активность, судороги и когнитивные нарушения у мышей hAPP. ³⁹ Эти пагубные эффекты фенитоина и других блокаторов натриевых каналов могут быть обусловлены, по крайней мере частично, обострением дефицита потенциал-управляемых натриевых каналов в тормозных интернейронах, которые недавно были идентифицированы как у мышей hAPP, так и у людей с AD. ³⁹ Напротив, леветирацетам подавлял эпилептиформную активность у мышей hAPP и улучшал обучение и память у этой модели AD ⁴¹ , а также у крыс с ограниченными возможностями возраста. ⁴² Низкие дозы леветирацетама также подавляли гиперактивацию гиппокампа и улучшали когнитивные способности при выполнении гиппокампозависимой задачи у пациентов с aMCI. ⁴³ Хотя необходимы более рандомизированные сравнительные клинические испытания, эти предыдущие исследования вместе с нашими наблюдениями подтверждают использование леветирацетама по сравнению с фенитоином при лечении судорог у пациентов с БА, когда это клинически целесообразно. В наших группах леветирацетам и ламотриджин часто были эффективны в подавлении судорог даже в низких дозах.Хотя ламотриджин ингибирует натриевые каналы, он предпочтительно ингибирует вызванное активностью высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний возбуждающих нейронов, ⁴⁴ , что напоминает эффекты леветирацетама. ⁴⁵

Сноски

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Vossel, Miller, Mucke.

Сбор данных: Vossel, Beagle, Rabinovici, Shu, Lee, Naasan, Hegde, Cornes, Henry, Nelson, Seeley, Geschwind, Gorno-Tempini, Shih, Miller.

Анализ и интерпретация данных : Фоссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Генри, Нельсон, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Маке.

Составление рукописи : Фоссель, Бигль, Миллер, Маке.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Воссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Корнес, Генри, Нельсон, Сили, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Мак.

Статистический анализ: Vossel.

Получено финансирование: Vossel, Seeley, Miller, Mucke. Административная, техническая и материальная поддержка: Beagle.

Руководитель исследования: Miller, Mucke.

Дополнительные материалы: Мы благодарим Хорхе Палопа, доктора философии, и Паскаля Санчеса, доктора философии, за полезные комментарии к рукописи; Камалини Ранасингхе, MBBS, PhD, за помощь в изучении медицинских карт; Уильям Джагуст, доктор медицины, для получения изображений методом позитронно-эмиссионной томографии питтронно-эмиссионного соединения B, меченного углеродом 11; Анна Каридас, BA, для генотипирования апоЕ ; Анне Лизе Лучидо, PhD, за редакционную рецензию; Джон С.У. Кэрролла за поддержку графики; и Монике Дела Крус, BS, за административную помощь.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Гарсия получает исследовательскую поддержку от UCB Pharma и Medtronics Inc. Д-р Mucke получает спонсируемую исследовательскую поддержку от Bristol-Myers Squibb и Takeda Pharmaceuticals.

Судороги и эпилептиформная активность на ранних стадиях болезни Альцгеймера

Болезнь Ицгеймера (БА) связана с повышенным риском судорог. ¹ По оценкам, у 10–22% пациентов с БА развиваются неспровоцированные судороги, с более высокими показателями в семейных и ранних случаях. ^1-7 Пациенты с БА и судорожными расстройствами имеют более выраженные когнитивные нарушения, ⁸ более быстрое прогрессирование симптомов, ⁴ и более серьезную потерю нейронов при аутопсии ⁹ , чем пациенты без судорог. Поскольку важно выявлять и лечить этих пациентов на ранней стадии, совершенно необходимо понимать их характерные клинические особенности.

В этой группе с БА и судорогами мало что известно о типичной симптоматике приступов, диагностической полезности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), обычном расположении эпилептогенных очагов, частоте приступов относительно начала других симптомов нейродегенеративного заболевания и ответах на лечение различных противоэпилептических препаратов. лекарства.Цель этого отчета — заполнить некоторые из этих пробелов в знаниях путем описания эпилепсий, встречающихся у пациентов с легкой формой БА и амнестическими легкими когнитивными нарушениями (амнестическими легкими когнитивными нарушениями), состоянием, которое считается предвестником или ранней стадией БА. ¹⁰ Примечательно, что более половины пациентов с aMCI и AD и коморбидной эпилепсией имели только несудорожные припадки, которые можно легко не распознать.

Методы

Утверждения стандартного протокола, регистрации и согласия пациентов

Все субъекты исследования предоставили письменное информированное согласие перед тем, как участвовать в протоколах, из которых были получены данные, и не требовали повторного представления для этого анализа.Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям на людях Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Выбор пациентов

Мы провели поиск в базе данных Центра памяти и старения при Калифорнийском университете в Сан-Франциско для всех пациентов, у которых наблюдались когнитивные нарушения в период с 2007 по 2012 год и которые соответствовали критериям исследования Международной рабочей группы для aMCI (n = 233). ) ¹¹ или критерии исследования Ассоциации Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта – болезни Альцгеймера и связанных с ними заболеваний для вероятной БА (n = 1024). ¹² Восемьдесят восемь процентов пациентов наблюдались в клинике, 5% в исследованиях и 6% в клинике и исследованиях. Среди этих пациентов мы провели поиск пациентов с клиническим диагнозом эпилепсия или субклинической эпилептиформной активностью. Диагноз эпилепсии требовал 2 или более неспровоцированных припадков или первого неспровоцированного припадка на фоне подтверждающей ЭЭГ, показывающей эпилептиформную активность. ¹³ Мы идентифицировали 17 пациентов с aMCI-эпилепсией, ни одного с aMCI-субклинической эпилептиформной активностью (0 из 16 с ЭЭГ), 55 с AD-эпилепсией и 8 с AD-субклинической эпилептиформной активностью (8 из 98 с EEG).Затем мы исключили 1 пациента с aMCI и 7 пациентов с AD, у которых приступы начались в детстве или в раннем взрослом возрасте (до 30 лет). Из оставшихся пациентов мы исключили пациентов с другими возможными факторами риска эпилепсии, включая кортикальный инсульт (2 пациента с aMCI, 4 пациента с AD), кавернозную гемангиому (1 пациент с aMCI), менингиому (1 пациент с aMCI, 1 пациент с AD), подозрение на опухоль головного мозга (1 пациент с AD), субдуральную гематому (3 пациента с AD), злоупотребление алкоголем в анамнезе (3 пациента с AD), амилоидную ангиопатию (1 пациент с AD) и участие в клинических испытаниях лечения ( 1 пациент с АД).Ни у одного из оставшихся пациентов не было очаговой корковой дисплазии, травмы головы с потерей сознания более 30 минут, гидроцефалии или злоупотребления психоактивными веществами. Диагноз ставился многопрофильной командой, состоящей из поведенческих неврологов, эпилептологов, нейропсихологов и психиатров, которые проводили обширные поведенческие, нейропсихологические, нейрофизиологические и нейровизуализационные оценки. Приступы были классифицированы и описаны в соответствии с их клиническими особенностями в соответствии с пересмотренными руководящими принципами Международной лиги против эпилепсии. ¹⁴ Пациенты, у которых был хотя бы один припадок, связанный с дрожанием конечностей, классифицировались как пациенты с судорожными припадками. Генерализованные приступы определялись как приступы, быстро затрагивающие оба полушария без четкого или последовательного очага. Очаговые припадки подразделяются на простые парциальные припадки, которые не связаны с изменениями когнитивных функций или сознания, и сложные парциальные припадки, которые связаны с дискогнитивными симптомами.

Мы включили 12 случаев aMCI-эпилепсии, 35 случаев AD-эпилепсии и 7 случаев AD-субклинической эпилептиформной активности.Двенадцать пациентов с БА прошли дополнительную оценку биомаркеров: 9 прошли позитронно-эмиссионную томографию фтордезоксиглюкозы, 3 из которых также прошли позитронно-эмиссионную томографию Питтсбургского соединения B, меченного углеродом 11, амилоидное изображение, ¹⁵ и 3 прошли анализ спинномозговой жидкости на общий тау, фосфорилированный тау и уровни пептида β-амилоида 1-42 (Athena Diagnostics). Во всех 12 случаях биомаркеры подтверждали диагноз БА. Генотипирование аполипопротеина (апо) E было доступно для 11 пациентов с AD: 4 были гомозиготными E3 / E3, 5 были E3 / E4 и 2 были гомозиготными E4 / E4.Два пациента из группы БА пришли на вскрытие и оба соответствовали патологическим критериям БА с высокой вероятностью (Национальный институт старения – Рейгана). ¹⁶ История легкой травмы головы ^17,18 сообщалось в 21% случаев эпилепсии (2 пациента с aMCI и 8 пациентов с AD) (eTable in Supplement): 6 пациентов имели сотрясения мозга в возрасте до 25 лет, У 3 были сотрясения мозга в зрелом возрасте, по крайней мере, за 4 года до начала припадка, и у 1 было сотрясение мозга через 7 лет после начала припадка.

Клинические меры

Дата начала когнитивного снижения была получена путем опроса пациента и опекунов, когда, оглядываясь назад, они заметили первое когнитивное или поведенческое отклонение, которое отличалось от предыдущего исходного уровня и которое развилось в особенность полностью очевидный aMCI или AD. ¹⁹ Дата начала припадков была получена путем опроса пациентов и опекунов, когда они заметили первые преходящие приступы, которые позже были характерны для эпилепсии пациента. Датой диагностики нейродегенеративного заболевания было первое посещение, когда были выполнены все критерии исследования для установления диагноза aMCI ¹¹ или вероятного AD. ¹² Общее когнитивное функционирование оценивалось с помощью Краткого экзамена на психическое состояние. ²⁰ Баллы варьируются от 0 до 30, причем более высокие баллы означают лучшую производительность.В анализ были включены только баллы по краткой шкале оценки психического состояния, полученные в течение 5 лет после начала припадка.

Электроэнцефалограмма

Клинические записи ЭЭГ были получены с использованием стандартного международного размещения электродов 10-20. Записи производились во время обычных 20-минутных сеансов, если иное не указано в Приложении или в таблице eTable. Эпилептические очаги определялись как области максимальной электроотрицательности, соответствующие электродам на скальпе, а именно: лобная (Fp1, Fp2, F3, F4), центральная лобная (Fz), центральная (C3, Cz, C4), центральная теменная (Pz), лобно-височную (F7, F8), височную (T3, T4), задневисочную (T5, T6), теменную (P3, P4) и затылочную (O1, O2).

Таблица 1

ЭЭГ и демографические характеристики пациентов с aMCI и AD

Определение результата

Ответы на противоэпилептические препараты оценивались в течение не менее 3 месяцев непрерывного лечения и оценивались следующим образом: без припадков (без припадков) вообще), частичный ответ (приступы уменьшаются по степени тяжести или частоты), нейтральный (приступы не были ни лучше, ни хуже) или парадоксальное ухудшение (приступы увеличивались по тяжести или частоте). Эти измерения были основаны на наблюдениях за пациентами и их опекунами, записанными врачами во время визитов в клинику.Сообщалось о непереносимости, вызвавшей отмену препарата, без ограничений по продолжительности лечения.

Статистический анализ

Различия между группами в когортах aMCI и AD оценивались с помощью теста χ ² для определения пола, ручности, типа ЭЭГ и соотношения пациентов с ранним (<65 лет) и поздним (≥ 65 лет) когнитивное снижение и тест суммы рангов Манна-Уитни для количества лет образования, возраста начала и возраста на момент постановки диагноза aMCI или AD.Время начала приступа относительно года начала aMCI или AD сравнивали с равномерным распределением с помощью теста χ ² . Наша априорная гипотеза заключалась в том, что это распределение будет равномерным. ² Переносимость и соотношение респондентов (частичный ответ или отсутствие приступов) для различных противоэпилептических препаратов оценивали с помощью точного критерия Фишера для попарных сравнений. Все попарные сравнения были двусторонними, и P <0,05 требовалось для отклонения нулевой гипотезы.Статистический анализ был выполнен с помощью SigmaPlot версии 12.0 (Systat Software Inc).

Результаты

Судороги и эпилептиформная активность связаны с более ранним возрастом начала когнитивного спада

Клинические и демографические характеристики исследуемых групп обобщены в и в электронной таблице в Приложении. В когортах пациентов с aMCI и AD снижение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией началось примерно на 5-7 лет раньше, чем у пациентов без эпилепсии ().Когнитивное снижение началось до 65 лет в 50% случаев aMCI-эпилепсии по сравнению с 21% случаев aMCI без эпилепсии ( P = 0,051) и в 51% случаев AD-эпилепсии по сравнению с 26% случаев AD без эпилепсии. эпилепсия ( P = 0,002). Точно так же диагноз aMCI или AD был поставлен значительно раньше у пациентов с эпилепсией, чем у пациентов без эпилепсии (), даже несмотря на то, что когорта AD-эпилепсии имела больше лет обучения, чем пациенты с AD и без эпилепсии (16,1 против 14.5 лет; P = 0,007). Пациенты с БА, у которых была субклиническая эпилептиформная активность, были проанализированы отдельно от пациентов с БА-эпилепсией, и у них также было выявлено более раннее снижение когнитивных функций, чем у пациентов с БА, у которых не было эпилепсии (возраст 58,9 против 70,3 года; P = 0,009), хотя ЭЭГ оценка пациентов без эпилепсии чаще проводилась в раннем возрасте с началом заболевания ().

Таблица 2

Основные демографические и клинические характеристики исследуемой популяции

Припадки возникают на ранней стадии в связи с когнитивным снижением

Припадки при aMCI и AD обычно начинаются на ранней стадии заболевания, когда у пациентов наблюдались легкие нарушения когнитивных функций. Время новых приступов было неоднородным ( P <0,001) с кластеризацией около начала когнитивного спада ( ). Начало припадка предшествовало или совпадало с диагнозом aMCI или AD у 83% (39 из 47) пациентов (), а диагноз эпилепсии предшествовал или совпадал с диагнозом aMCI или AD у 51% (24 из 47) пациентов.Баллы Краткой оценки психического состояния, которая является глобальным тестом познания, ближайшим к дате первого припадка, были сгруппированы в верхней части шкалы, что указывает на легкие нарушения ().

A, Припадки совпадали с появлением неэпилептических симптомов болезни Альцгеймера (БА) или следовали за ними во всех случаях, кроме 4. Годовое распределение впервые возникших приступов относительно года амнестического легкого когнитивного нарушения (aMCI) или начала AD было неоднородным ( P <.001, χ ² тест) и сгруппированы в начале когнитивного спада. Б. Начало припадка обычно происходит до постановки нейродегенеративного диагноза или на ранней стадии развития болезни. C, баллы по краткой шкале оценки психического состояния (MMSE), полученные ближе всего к моменту первого припадка, были сгруппированы в сторону верхнего предела диапазона (2 отсутствующих точки данных для пациентов с aMCI и 4 отсутствующих точки данных для пациентов с AD).

Семиология припадков

Тип припадка и симптоматика для каждого случая эпилепсии, наряду с первыми неэпилептическими симптомами БА, представлены в и eTable в Приложении.Наиболее частый тип приступов, встречающийся в 47% случаев (22 из 47), начался локально и был связан с дискогнитивными симптомами (сложные парциальные припадки). Из 22 случаев сложных парциальных припадков в 7 развились двусторонние судорожные припадки. Из оставшихся 25 случаев у 17 были очевидные генерализованные приступы без явных очаговых или латерализующих симптомов, а в 8 — простые парциальные приступы.

Таблица 3

Подтип припадка, семиология и неэпилептические симптомы когнитивного спада для всех пациентов с aMCI-эпилепсией или AD-эпилепсией

Примечательно, что 55% пациентов с aMCI или AD, у которых была эпилепсия (26 из 47), имели только несудорожные припадки.Несудорожные симптомы включали jamais vu, déjà vu, сенсорные явления (например, металлический привкус, запах жжения, ощущение подъема в эпигастрии, покалывание или тепло в груди), психические явления (например, сильный страх или страх), остановку речи / поведения, афазию и амнезиальные заклинания. Пять пациентов с эпилепсией (3 с aMCI и 2 с AD) перенесли имплантацию кардиостимулятора после иктальной брадикардии или асистолии.

Обнаружение и локализация эпилептиформной активности

ЭЭГ выявила эпилептиформную активность у 62% (24 из 39) пациентов с aMCI или AD, у которых были диагностированы судороги, и у 6% (7 из 113) пациентов без известных приступов.ЭЭГ в случаях неэпилепсии были получены в рамках рутинного обследования, чтобы исключить другие причины снижения когнитивных функций, которые в некоторых случаях включали расплывчатые отчеты о клинических колебаниях. Ни у одного из пациентов этой группы не была диагностирована эпилепсия. У всех пациентов серийные ЭЭГ (≥2) или длительный видео-мониторинг ЭЭГ (≥24 часа) оказались более эффективными при обнаружении эпилептиформной активности, чем рутинная ЭЭГ (). ЭЭГ без сна выполнялась редко.

Эпилептические очаги были преимущественно односторонними и чаще всего височными, за ними следовали лобно-височные, лобные, центральные и генерализованные ( ).Семьдесят восемь процентов (7 из 9) эпилептиформных ЭЭГ у пациентов с aMCI или AD, у которых были генерализованные припадки, выявили очаговый паттерн. Эпилептиформная активность часто возникала в областях мозга, поддерживающих функции, которые были нарушены клинически. В 82% (18 из 22) случаев височно-лобно-височные эпилептические очаги изначально были связаны с нарушением памяти. Два пациента с левым лобным эпилептическим очагом первоначально поступили с афазией; 1 из них описан в .

Из 31 случая, у которых наблюдались всплески или резкие волны на электроэнцефалограмме, эпилептиформная активность была преимущественно односторонней и чаще всего височной (8 слева, 4 справа и 1 битемпоральная), за которой следовали лобно-височные (5 слева и 4 справа), фронтальный (2 левых, 1 правый и 1 бифронтальный), центральный (1 левый центральный и 2 центральных фронтальных) и обобщенный (2).L обозначает левую, а R — правую.

Ее краткий экзамен по оценке психического состояния составил 23 из 30. Ее речь была напряженной, с паузами для поиска слов и ей было трудно повторить. Ее понимание было относительно сохранным. У нее также была глазная апраксия и атаксия зрительного нерва. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала диффузную корковую атрофию, наиболее выраженную в левой теменной доле.Ее генотип apoE был E3 / E3. Позитронно-эмиссионная томография соединения B Питтсбурга с меченным углеродом 11 (A, левое изображение) показала отложения амилоида по всей неокортексе, на что указывает красный сигнал, а позитронно-эмиссионная томография фтордезоксиглюкозы (A, правое изображение) выявила снижение метаболизма глюкозы в височно-теменных долях ( слева> справа) и левой лобной доли, на что указывает уменьшение желтого сигнала и белых стрелок. Оба результата подтверждают диагноз болезни Альцгеймера.В возрасте 54 лет она заехала в припаркованную машину, которую не увидела справа. Она не пострадала. В результате аварии была проведена плановая электроэнцефалограмма (ЭЭГ), которая показала периодическое замедление левого лобно-височного движения. Долгосрочный видео-мониторинг ЭЭГ (B) выявил спайки эпилептиформ, возникающие так часто, как каждые несколько минут, с центром в левой лобной доле с обращением фазы в точке F3, нейроанатомически соответствующие речевой области, которая была клинически нарушена и гипометаболической на фтордезоксиглюкозной позитронно-эмиссионной томографии. .Она начала лечение леветирацетамом в последней дозе 1000 мг два раза в день. Ее краткая оценка психического состояния в возрасте 54 лет составила 20 из 30. Обычная ЭЭГ во время лечения леветирацетамом показала диффузное замедление тета без асимметрии и эпилептиформной активности. В возрасте 55 лет у нее периодически развивался миоклонус руки, но в остальном судорожные припадки отсутствовали.

Ответ на противоэпилептическое лечение

Клинические ответы на обычно назначаемые противоэпилептические препараты представлены в статьях и .В качестве монотерапии наиболее часто назначались четыре препарата: ламотриджин (n = 25), леветирацетам (n = 23), фенитоин (n = 9) и вальпроевая кислота (n = 11). Ламотриджин, леветирацетам и вальпроевая кислота переносились хорошо, тогда как фенитоин переносился плохо (22% переносимость; P <0,05 по сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой). Противоэпилептическая эффективность ламотриджина (53% без приступов; 41% частичный ответ) и леветирацетама (44% без приступов; 50% частичный ответ) была выше, чем у фенитоина (17% без приступов; 33% частичный ответ) ( P <.05). Введение вальпроевой кислоты обеспечило промежуточный уровень контроля над приступами (у 11% приступов не было; у 67% пациентов с частичным ответом).

Таблица 4

Эффективность наиболее распространенных противоэпилептических средств, назначаемых в качестве монотерапии

Таблица 5

Переносимость наиболее распространенных ПЭП, назначаемых в качестве монотерапии

Обсуждение

Наши результаты указывают на эпилептическую активность может быть более распространенным на ранних стадиях БА, чем считалось ранее. Некоторые особенности нашего исследования позволили нам охватить пациентов, которые часто исключаются из этого типа исследования: (1) включение пациентов с aMCI, (2) разрешение припадкам предшествовать диагнозу aMCI / AD, (3) сообщение о несудорожных припадках, и (4) использование нестандартной ЭЭГ.Эпилептиформная активность чаще всего возникала в височных долях, в которых находятся центры памяти, которые рано и серьезно поражены БА, что повышает вероятность того, что она способствует ухудшению памяти у этих пациентов.

Наше наблюдение, что судороги у пациентов с БА связаны с более ранним началом когнитивного снижения, согласуется с данными литературы ^6,21,22 ; наше исследование распространяет эти результаты на пациентов с ОМКН. Приступы при БА обычно регистрируются в запущенных случаях ^3,5 , и в таких случаях они интерпретируются как следствие конечной стадии потери нейронов и глиоза.Хотя это предположение может быть или не быть правдой, частота приступов, по-видимому, не зависит от стадии заболевания, ² и может произойти рано, ^23,24 или даже совпадать с началом когнитивного снижения, как показывают наши когорты. Кроме того, неконвульсивные припадки, которые труднее распознать, чем судороги, вероятно, будут занижены среди людей с когнитивными нарушениями, как предполагали другие. ^2,25 Интересно, что пациенты с AD-эпилепсией в нашем исследовании имели более высокий уровень образования, чем пациенты с AD, у которых не было эпилепсии, что повышает вероятность того, что пациенты, которые лучше осведомлены о несудорожных эпилептических особенностях, таких как сенсорные или психические явления, с большей вероятностью привлекут внимание к таким симптомам во время посещения клиники.Мы также идентифицировали 7 случаев с субклинической эпилептиформной активностью, но без клинически очевидных припадков, 3 из которых были обнаружены с помощью серийного ЭЭГ или длительного видео-ЭЭГ-мониторинга. Такая активность редко наблюдается на однократной рутинной ЭЭГ бодрствования у пациентов с деменцией ²⁶ , но может быть зафиксирована последовательными или расширенными ЭЭГ и провокационными маневрами, которые редко используются у этих пациентов. Действительно, другие показали, что гипервентиляция может увеличить вероятность обнаружения резких волн эпилептиформ у носителей апоЕ4 , которые подвержены повышенному риску развития БА. ²⁷

Степень проявления субклинической эпилептиформной активности у пациентов с БА в целом неизвестна. Для решения этой важной проблемы и подтверждения или опровержения некоторых других возможностей, поднятых нашим исследованием, которое имело ряд ограничений, необходимы более масштабные проспективные исследования. Во-первых, размеры нашей выборки были относительно небольшими, и выбор пациентов был смещен в сторону тех, кого посещали в одном специализированном специализированном центре, который специализируется на случаях слабоумия с легкими нарушениями и ранним началом.Во-вторых, когорты были высокообразованными, и ожидается, что они будут обладать лучшими медицинскими знаниями и доступом к медицинским услугам, чем население в целом. В-третьих, наши данные основывались на клинических записях и наблюдениях за пациентами, ухаживающими за пациентами, а не на стандартизированных методах проспективного исследования. Наличие неврологического диагноза, такого как эпилепсия, может ускорить обследование и диагностику сопутствующего неврологического расстройства, такого как БА, и мы не можем исключить потенциальную предвзятость в отчетности, которая может возникнуть у таких пациентов.В-четвертых, эпилепсия усложняет диагностику нейродегенеративного заболевания. Например, пациентов с aMCI, страдающих судорогами, бывает трудно отличить от пациентов, страдающих только преходящей эпилептической амнезией. Чтобы решить эту проблему, нам потребовались согласованные диагнозы и отобраны пациенты с нарушениями объективной памяти при нейропсихологическом тестировании, что отличает нейродегенеративные случаи от изолированной преходящей эпилептической амнезии. ²⁸ Мы также понимаем, что пациенты с aMCI / AD и эпилепсией могут проявлять спектр предполагаемых эпилептических и неэпилептических когнитивных симптомов, которые трудно или невозможно дифференцировать.В наших когортах мы попытались отличить «эпилептические» когнитивные симптомы от «неэпилептических» симптомов БА по их внезапному возникновению и стереотипному характеру (). В действительности, однако, некоторые из «неэпилептических» симптомов могут быть результатом, по крайней мере частично, хронических изменений, вызванных периодической эпилептической активностью, таких как ремоделирование контуров гиппокампа. ^25,29 В-пятых, у пациентов с давней эпилепсией может развиться мезиальный височный склероз, и мы не можем исключить коморбидный мезиальный височный склероз в наших когортах.Однако чистый мезиально-височный склероз является очень редкой причиной деменции, ³⁰ и подозрение на мезиально-височный склероз при МРТ отсутствовало у всех, кроме 3 пациентов, включенных в это исследование. В-шестых, у нас было ограниченное генотипирование апоЕ в наших когортах, и мы не смогли оценить потенциальные взаимодействия между апоЕ , легкой травмой головы (присутствует в 21% случаев эпилепсии), эпилептической активностью и БА, о которых сообщили другие. ^17,27,31

В рамках ограничений ретроспективного исследования наши результаты клинически поучительны, если поместить их в контекст текущей литературы.В соответствии с нашими наблюдениями, другие сообщили, что лечение леветирацетамом или ламотриджином приводило к хорошему контролю приступов и переносимости у пациентов с БА и эпилепсией. ^32,33 Напротив, блокаторы натриевых каналов фенитоин и карбамазепин, а также фенобарбитал и бензодиазепины могут ухудшать когнитивные функции у пациентов с БА. ^5,33 Из 9 пациентов, которые лечились фенитоином в нашем исследовании, 6 сообщили об ухудшении когнитивных или двигательных симптомов, и только у 3 было снижение частоты приступов (и eTable в дополнении).Фенитоин также ухудшал когнитивные функции у пациентов с синдромом Дауна, страдающих АД и судорогами. ³⁴ Несмотря на эти данные, фенитоин все еще может быть противоэпилептическим препаратом, наиболее часто используемым в клинической практике у пациентов с БА и эпилепсией. ^5,35 Вальпроевая кислота была исследована в клинических испытаниях AD из-за ее возможных нейропротекторных свойств и положительного воздействия на возбуждение. Однако у пациентов, получавших вальпроевую кислоту (10-12 мг / кг / день), наблюдалось более быстрое снижение атрофии головного мозга ( ^36,37 ) и оценки краткого исследования психического состояния ³⁷ , чем у пациентов, получавших плацебо, что делает этот препарат менее значительным. привлекательно для пациентов с АД и эпилепсией.

Наши наблюдения также подчеркивают сходство между БА и трансгенными животными моделями заболевания. Трансгенные мыши человеческого белка-предшественника амилоида (hAPP), которые моделируют ключевые аспекты БА, обладают эпилептиформной активностью и несудорожными припадками. ²⁹ Эпилептогенез в этой модели, по-видимому, зависит от присутствия тау-белка и патологически повышенных уровней β-амилоидных пептидов в головном мозге и включает механизмы, которые, по крайней мере, частично отличаются от механизмов, вызывающих общие судорожные расстройства. ^1,29,38-40 Фенитоин парадоксальным образом усиливал эпилептиформную активность, судороги и когнитивные нарушения у мышей hAPP. ³⁹ Эти пагубные эффекты фенитоина и других блокаторов натриевых каналов могут быть обусловлены, по крайней мере частично, обострением дефицита потенциал-управляемых натриевых каналов в тормозных интернейронах, которые недавно были идентифицированы как у мышей hAPP, так и у людей с AD. ³⁹ Напротив, леветирацетам подавлял эпилептиформную активность у мышей hAPP и улучшал обучение и память у этой модели AD ⁴¹ , а также у крыс с ограниченными возможностями возраста. ⁴² Низкие дозы леветирацетама также подавляли гиперактивацию гиппокампа и улучшали когнитивные способности при выполнении гиппокампозависимой задачи у пациентов с aMCI. ⁴³ Хотя необходимы более рандомизированные сравнительные клинические испытания, эти предыдущие исследования вместе с нашими наблюдениями подтверждают использование леветирацетама по сравнению с фенитоином при лечении судорог у пациентов с БА, когда это клинически целесообразно. В наших группах леветирацетам и ламотриджин часто были эффективны в подавлении судорог даже в низких дозах.Хотя ламотриджин ингибирует натриевые каналы, он предпочтительно ингибирует вызванное активностью высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний возбуждающих нейронов, ⁴⁴ , что напоминает эффекты леветирацетама. ⁴⁵

Сноски

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Vossel, Miller, Mucke.

Сбор данных: Vossel, Beagle, Rabinovici, Shu, Lee, Naasan, Hegde, Cornes, Henry, Nelson, Seeley, Geschwind, Gorno-Tempini, Shih, Miller.

Анализ и интерпретация данных : Фоссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Генри, Нельсон, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Маке.

Составление рукописи : Фоссель, Бигль, Миллер, Маке.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Воссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Корнес, Генри, Нельсон, Сили, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Мак.

Статистический анализ: Vossel.

Получено финансирование: Vossel, Seeley, Miller, Mucke. Административная, техническая и материальная поддержка: Beagle.

Руководитель исследования: Miller, Mucke.

Дополнительные материалы: Мы благодарим Хорхе Палопа, доктора философии, и Паскаля Санчеса, доктора философии, за полезные комментарии к рукописи; Камалини Ранасингхе, MBBS, PhD, за помощь в изучении медицинских карт; Уильям Джагуст, доктор медицины, для получения изображений методом позитронно-эмиссионной томографии питтронно-эмиссионного соединения B, меченного углеродом 11; Анна Каридас, BA, для генотипирования апоЕ ; Анне Лизе Лучидо, PhD, за редакционную рецензию; Джон С.У. Кэрролла за поддержку графики; и Монике Дела Крус, BS, за административную помощь.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Гарсия получает исследовательскую поддержку от UCB Pharma и Medtronics Inc. Д-р Mucke получает спонсируемую исследовательскую поддержку от Bristol-Myers Squibb и Takeda Pharmaceuticals.

Судороги и эпилептиформная активность на ранних стадиях болезни Альцгеймера

Болезнь Ицгеймера (БА) связана с повышенным риском судорог. ¹ По оценкам, у 10–22% пациентов с БА развиваются неспровоцированные судороги, с более высокими показателями в семейных и ранних случаях. ^1-7 Пациенты с БА и судорожными расстройствами имеют более выраженные когнитивные нарушения, ⁸ более быстрое прогрессирование симптомов, ⁴ и более серьезную потерю нейронов при аутопсии ⁹ , чем пациенты без судорог. Поскольку важно выявлять и лечить этих пациентов на ранней стадии, совершенно необходимо понимать их характерные клинические особенности.

В этой группе с БА и судорогами мало что известно о типичной симптоматике приступов, диагностической полезности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), обычном расположении эпилептогенных очагов, частоте приступов относительно начала других симптомов нейродегенеративного заболевания и ответах на лечение различных противоэпилептических препаратов. лекарства.Цель этого отчета — заполнить некоторые из этих пробелов в знаниях путем описания эпилепсий, встречающихся у пациентов с легкой формой БА и амнестическими легкими когнитивными нарушениями (амнестическими легкими когнитивными нарушениями), состоянием, которое считается предвестником или ранней стадией БА. ¹⁰ Примечательно, что более половины пациентов с aMCI и AD и коморбидной эпилепсией имели только несудорожные припадки, которые можно легко не распознать.

Методы

Утверждения стандартного протокола, регистрации и согласия пациентов

Все субъекты исследования предоставили письменное информированное согласие перед тем, как участвовать в протоколах, из которых были получены данные, и не требовали повторного представления для этого анализа.Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям на людях Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Выбор пациентов

Мы провели поиск в базе данных Центра памяти и старения при Калифорнийском университете в Сан-Франциско для всех пациентов, у которых наблюдались когнитивные нарушения в период с 2007 по 2012 год и которые соответствовали критериям исследования Международной рабочей группы для aMCI (n = 233). ) ¹¹ или критерии исследования Ассоциации Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта – болезни Альцгеймера и связанных с ними заболеваний для вероятной БА (n = 1024). ¹² Восемьдесят восемь процентов пациентов наблюдались в клинике, 5% в исследованиях и 6% в клинике и исследованиях. Среди этих пациентов мы провели поиск пациентов с клиническим диагнозом эпилепсия или субклинической эпилептиформной активностью. Диагноз эпилепсии требовал 2 или более неспровоцированных припадков или первого неспровоцированного припадка на фоне подтверждающей ЭЭГ, показывающей эпилептиформную активность. ¹³ Мы идентифицировали 17 пациентов с aMCI-эпилепсией, ни одного с aMCI-субклинической эпилептиформной активностью (0 из 16 с ЭЭГ), 55 с AD-эпилепсией и 8 с AD-субклинической эпилептиформной активностью (8 из 98 с EEG).Затем мы исключили 1 пациента с aMCI и 7 пациентов с AD, у которых приступы начались в детстве или в раннем взрослом возрасте (до 30 лет). Из оставшихся пациентов мы исключили пациентов с другими возможными факторами риска эпилепсии, включая кортикальный инсульт (2 пациента с aMCI, 4 пациента с AD), кавернозную гемангиому (1 пациент с aMCI), менингиому (1 пациент с aMCI, 1 пациент с AD), подозрение на опухоль головного мозга (1 пациент с AD), субдуральную гематому (3 пациента с AD), злоупотребление алкоголем в анамнезе (3 пациента с AD), амилоидную ангиопатию (1 пациент с AD) и участие в клинических испытаниях лечения ( 1 пациент с АД).Ни у одного из оставшихся пациентов не было очаговой корковой дисплазии, травмы головы с потерей сознания более 30 минут, гидроцефалии или злоупотребления психоактивными веществами. Диагноз ставился многопрофильной командой, состоящей из поведенческих неврологов, эпилептологов, нейропсихологов и психиатров, которые проводили обширные поведенческие, нейропсихологические, нейрофизиологические и нейровизуализационные оценки. Приступы были классифицированы и описаны в соответствии с их клиническими особенностями в соответствии с пересмотренными руководящими принципами Международной лиги против эпилепсии. ¹⁴ Пациенты, у которых был хотя бы один припадок, связанный с дрожанием конечностей, классифицировались как пациенты с судорожными припадками. Генерализованные приступы определялись как приступы, быстро затрагивающие оба полушария без четкого или последовательного очага. Очаговые припадки подразделяются на простые парциальные припадки, которые не связаны с изменениями когнитивных функций или сознания, и сложные парциальные припадки, которые связаны с дискогнитивными симптомами.

Мы включили 12 случаев aMCI-эпилепсии, 35 случаев AD-эпилепсии и 7 случаев AD-субклинической эпилептиформной активности.Двенадцать пациентов с БА прошли дополнительную оценку биомаркеров: 9 прошли позитронно-эмиссионную томографию фтордезоксиглюкозы, 3 из которых также прошли позитронно-эмиссионную томографию Питтсбургского соединения B, меченного углеродом 11, амилоидное изображение, ¹⁵ и 3 прошли анализ спинномозговой жидкости на общий тау, фосфорилированный тау и уровни пептида β-амилоида 1-42 (Athena Diagnostics). Во всех 12 случаях биомаркеры подтверждали диагноз БА. Генотипирование аполипопротеина (апо) E было доступно для 11 пациентов с AD: 4 были гомозиготными E3 / E3, 5 были E3 / E4 и 2 были гомозиготными E4 / E4.Два пациента из группы БА пришли на вскрытие и оба соответствовали патологическим критериям БА с высокой вероятностью (Национальный институт старения – Рейгана). ¹⁶ История легкой травмы головы ^17,18 сообщалось в 21% случаев эпилепсии (2 пациента с aMCI и 8 пациентов с AD) (eTable in Supplement): 6 пациентов имели сотрясения мозга в возрасте до 25 лет, У 3 были сотрясения мозга в зрелом возрасте, по крайней мере, за 4 года до начала припадка, и у 1 было сотрясение мозга через 7 лет после начала припадка.

Клинические меры

Дата начала когнитивного снижения была получена путем опроса пациента и опекунов, когда, оглядываясь назад, они заметили первое когнитивное или поведенческое отклонение, которое отличалось от предыдущего исходного уровня и которое развилось в особенность полностью очевидный aMCI или AD. ¹⁹ Дата начала припадков была получена путем опроса пациентов и опекунов, когда они заметили первые преходящие приступы, которые позже были характерны для эпилепсии пациента. Датой диагностики нейродегенеративного заболевания было первое посещение, когда были выполнены все критерии исследования для установления диагноза aMCI ¹¹ или вероятного AD. ¹² Общее когнитивное функционирование оценивалось с помощью Краткого экзамена на психическое состояние. ²⁰ Баллы варьируются от 0 до 30, причем более высокие баллы означают лучшую производительность.В анализ были включены только баллы по краткой шкале оценки психического состояния, полученные в течение 5 лет после начала припадка.

Электроэнцефалограмма

Клинические записи ЭЭГ были получены с использованием стандартного международного размещения электродов 10-20. Записи производились во время обычных 20-минутных сеансов, если иное не указано в Приложении или в таблице eTable. Эпилептические очаги определялись как области максимальной электроотрицательности, соответствующие электродам на скальпе, а именно: лобная (Fp1, Fp2, F3, F4), центральная лобная (Fz), центральная (C3, Cz, C4), центральная теменная (Pz), лобно-височную (F7, F8), височную (T3, T4), задневисочную (T5, T6), теменную (P3, P4) и затылочную (O1, O2).

Таблица 1

ЭЭГ и демографические характеристики пациентов с aMCI и AD

Определение результата

Ответы на противоэпилептические препараты оценивались в течение не менее 3 месяцев непрерывного лечения и оценивались следующим образом: без припадков (без припадков) вообще), частичный ответ (приступы уменьшаются по степени тяжести или частоты), нейтральный (приступы не были ни лучше, ни хуже) или парадоксальное ухудшение (приступы увеличивались по тяжести или частоте). Эти измерения были основаны на наблюдениях за пациентами и их опекунами, записанными врачами во время визитов в клинику.Сообщалось о непереносимости, вызвавшей отмену препарата, без ограничений по продолжительности лечения.

Статистический анализ

Различия между группами в когортах aMCI и AD оценивались с помощью теста χ ² для определения пола, ручности, типа ЭЭГ и соотношения пациентов с ранним (<65 лет) и поздним (≥ 65 лет) когнитивное снижение и тест суммы рангов Манна-Уитни для количества лет образования, возраста начала и возраста на момент постановки диагноза aMCI или AD.Время начала приступа относительно года начала aMCI или AD сравнивали с равномерным распределением с помощью теста χ ² . Наша априорная гипотеза заключалась в том, что это распределение будет равномерным. ² Переносимость и соотношение респондентов (частичный ответ или отсутствие приступов) для различных противоэпилептических препаратов оценивали с помощью точного критерия Фишера для попарных сравнений. Все попарные сравнения были двусторонними, и P <0,05 требовалось для отклонения нулевой гипотезы.Статистический анализ был выполнен с помощью SigmaPlot версии 12.0 (Systat Software Inc).

Результаты

Судороги и эпилептиформная активность связаны с более ранним возрастом начала когнитивного спада

Клинические и демографические характеристики исследуемых групп обобщены в и в электронной таблице в Приложении. В когортах пациентов с aMCI и AD снижение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией началось примерно на 5-7 лет раньше, чем у пациентов без эпилепсии ().Когнитивное снижение началось до 65 лет в 50% случаев aMCI-эпилепсии по сравнению с 21% случаев aMCI без эпилепсии ( P = 0,051) и в 51% случаев AD-эпилепсии по сравнению с 26% случаев AD без эпилепсии. эпилепсия ( P = 0,002). Точно так же диагноз aMCI или AD был поставлен значительно раньше у пациентов с эпилепсией, чем у пациентов без эпилепсии (), даже несмотря на то, что когорта AD-эпилепсии имела больше лет обучения, чем пациенты с AD и без эпилепсии (16,1 против 14.5 лет; P = 0,007). Пациенты с БА, у которых была субклиническая эпилептиформная активность, были проанализированы отдельно от пациентов с БА-эпилепсией, и у них также было выявлено более раннее снижение когнитивных функций, чем у пациентов с БА, у которых не было эпилепсии (возраст 58,9 против 70,3 года; P = 0,009), хотя ЭЭГ оценка пациентов без эпилепсии чаще проводилась в раннем возрасте с началом заболевания ().

Таблица 2

Основные демографические и клинические характеристики исследуемой популяции

Припадки возникают на ранней стадии в связи с когнитивным снижением

Припадки при aMCI и AD обычно начинаются на ранней стадии заболевания, когда у пациентов наблюдались легкие нарушения когнитивных функций. Время новых приступов было неоднородным ( P <0,001) с кластеризацией около начала когнитивного спада ( ). Начало припадка предшествовало или совпадало с диагнозом aMCI или AD у 83% (39 из 47) пациентов (), а диагноз эпилепсии предшествовал или совпадал с диагнозом aMCI или AD у 51% (24 из 47) пациентов.Баллы Краткой оценки психического состояния, которая является глобальным тестом познания, ближайшим к дате первого припадка, были сгруппированы в верхней части шкалы, что указывает на легкие нарушения ().

A, Припадки совпадали с появлением неэпилептических симптомов болезни Альцгеймера (БА) или следовали за ними во всех случаях, кроме 4. Годовое распределение впервые возникших приступов относительно года амнестического легкого когнитивного нарушения (aMCI) или начала AD было неоднородным ( P <.001, χ ² тест) и сгруппированы в начале когнитивного спада. Б. Начало припадка обычно происходит до постановки нейродегенеративного диагноза или на ранней стадии развития болезни. C, баллы по краткой шкале оценки психического состояния (MMSE), полученные ближе всего к моменту первого припадка, были сгруппированы в сторону верхнего предела диапазона (2 отсутствующих точки данных для пациентов с aMCI и 4 отсутствующих точки данных для пациентов с AD).

Семиология припадков

Тип припадка и симптоматика для каждого случая эпилепсии, наряду с первыми неэпилептическими симптомами БА, представлены в и eTable в Приложении.Наиболее частый тип приступов, встречающийся в 47% случаев (22 из 47), начался локально и был связан с дискогнитивными симптомами (сложные парциальные припадки). Из 22 случаев сложных парциальных припадков в 7 развились двусторонние судорожные припадки. Из оставшихся 25 случаев у 17 были очевидные генерализованные приступы без явных очаговых или латерализующих симптомов, а в 8 — простые парциальные приступы.

Таблица 3

Подтип припадка, семиология и неэпилептические симптомы когнитивного спада для всех пациентов с aMCI-эпилепсией или AD-эпилепсией

Примечательно, что 55% пациентов с aMCI или AD, у которых была эпилепсия (26 из 47), имели только несудорожные припадки.Несудорожные симптомы включали jamais vu, déjà vu, сенсорные явления (например, металлический привкус, запах жжения, ощущение подъема в эпигастрии, покалывание или тепло в груди), психические явления (например, сильный страх или страх), остановку речи / поведения, афазию и амнезиальные заклинания. Пять пациентов с эпилепсией (3 с aMCI и 2 с AD) перенесли имплантацию кардиостимулятора после иктальной брадикардии или асистолии.

Обнаружение и локализация эпилептиформной активности

ЭЭГ выявила эпилептиформную активность у 62% (24 из 39) пациентов с aMCI или AD, у которых были диагностированы судороги, и у 6% (7 из 113) пациентов без известных приступов.ЭЭГ в случаях неэпилепсии были получены в рамках рутинного обследования, чтобы исключить другие причины снижения когнитивных функций, которые в некоторых случаях включали расплывчатые отчеты о клинических колебаниях. Ни у одного из пациентов этой группы не была диагностирована эпилепсия. У всех пациентов серийные ЭЭГ (≥2) или длительный видео-мониторинг ЭЭГ (≥24 часа) оказались более эффективными при обнаружении эпилептиформной активности, чем рутинная ЭЭГ (). ЭЭГ без сна выполнялась редко.

Эпилептические очаги были преимущественно односторонними и чаще всего височными, за ними следовали лобно-височные, лобные, центральные и генерализованные ( ).Семьдесят восемь процентов (7 из 9) эпилептиформных ЭЭГ у пациентов с aMCI или AD, у которых были генерализованные припадки, выявили очаговый паттерн. Эпилептиформная активность часто возникала в областях мозга, поддерживающих функции, которые были нарушены клинически. В 82% (18 из 22) случаев височно-лобно-височные эпилептические очаги изначально были связаны с нарушением памяти. Два пациента с левым лобным эпилептическим очагом первоначально поступили с афазией; 1 из них описан в .

Из 31 случая, у которых наблюдались всплески или резкие волны на электроэнцефалограмме, эпилептиформная активность была преимущественно односторонней и чаще всего височной (8 слева, 4 справа и 1 битемпоральная), за которой следовали лобно-височные (5 слева и 4 справа), фронтальный (2 левых, 1 правый и 1 бифронтальный), центральный (1 левый центральный и 2 центральных фронтальных) и обобщенный (2).L обозначает левую, а R — правую.

Ее краткий экзамен по оценке психического состояния составил 23 из 30. Ее речь была напряженной, с паузами для поиска слов и ей было трудно повторить. Ее понимание было относительно сохранным. У нее также была глазная апраксия и атаксия зрительного нерва. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала диффузную корковую атрофию, наиболее выраженную в левой теменной доле.Ее генотип apoE был E3 / E3. Позитронно-эмиссионная томография соединения B Питтсбурга с меченным углеродом 11 (A, левое изображение) показала отложения амилоида по всей неокортексе, на что указывает красный сигнал, а позитронно-эмиссионная томография фтордезоксиглюкозы (A, правое изображение) выявила снижение метаболизма глюкозы в височно-теменных долях ( слева> справа) и левой лобной доли, на что указывает уменьшение желтого сигнала и белых стрелок. Оба результата подтверждают диагноз болезни Альцгеймера.В возрасте 54 лет она заехала в припаркованную машину, которую не увидела справа. Она не пострадала. В результате аварии была проведена плановая электроэнцефалограмма (ЭЭГ), которая показала периодическое замедление левого лобно-височного движения. Долгосрочный видео-мониторинг ЭЭГ (B) выявил спайки эпилептиформ, возникающие так часто, как каждые несколько минут, с центром в левой лобной доле с обращением фазы в точке F3, нейроанатомически соответствующие речевой области, которая была клинически нарушена и гипометаболической на фтордезоксиглюкозной позитронно-эмиссионной томографии. .Она начала лечение леветирацетамом в последней дозе 1000 мг два раза в день. Ее краткая оценка психического состояния в возрасте 54 лет составила 20 из 30. Обычная ЭЭГ во время лечения леветирацетамом показала диффузное замедление тета без асимметрии и эпилептиформной активности. В возрасте 55 лет у нее периодически развивался миоклонус руки, но в остальном судорожные припадки отсутствовали.

Ответ на противоэпилептическое лечение

Клинические ответы на обычно назначаемые противоэпилептические препараты представлены в статьях и .В качестве монотерапии наиболее часто назначались четыре препарата: ламотриджин (n = 25), леветирацетам (n = 23), фенитоин (n = 9) и вальпроевая кислота (n = 11). Ламотриджин, леветирацетам и вальпроевая кислота переносились хорошо, тогда как фенитоин переносился плохо (22% переносимость; P <0,05 по сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой). Противоэпилептическая эффективность ламотриджина (53% без приступов; 41% частичный ответ) и леветирацетама (44% без приступов; 50% частичный ответ) была выше, чем у фенитоина (17% без приступов; 33% частичный ответ) ( P <.05). Введение вальпроевой кислоты обеспечило промежуточный уровень контроля над приступами (у 11% приступов не было; у 67% пациентов с частичным ответом).

Таблица 4

Эффективность наиболее распространенных противоэпилептических средств, назначаемых в качестве монотерапии

Таблица 5

Переносимость наиболее распространенных ПЭП, назначаемых в качестве монотерапии

Обсуждение

Наши результаты указывают на эпилептическую активность может быть более распространенным на ранних стадиях БА, чем считалось ранее. Некоторые особенности нашего исследования позволили нам охватить пациентов, которые часто исключаются из этого типа исследования: (1) включение пациентов с aMCI, (2) разрешение припадкам предшествовать диагнозу aMCI / AD, (3) сообщение о несудорожных припадках, и (4) использование нестандартной ЭЭГ.Эпилептиформная активность чаще всего возникала в височных долях, в которых находятся центры памяти, которые рано и серьезно поражены БА, что повышает вероятность того, что она способствует ухудшению памяти у этих пациентов.

Наше наблюдение, что судороги у пациентов с БА связаны с более ранним началом когнитивного снижения, согласуется с данными литературы ^6,21,22 ; наше исследование распространяет эти результаты на пациентов с ОМКН. Приступы при БА обычно регистрируются в запущенных случаях ^3,5 , и в таких случаях они интерпретируются как следствие конечной стадии потери нейронов и глиоза.Хотя это предположение может быть или не быть правдой, частота приступов, по-видимому, не зависит от стадии заболевания, ² и может произойти рано, ^23,24 или даже совпадать с началом когнитивного снижения, как показывают наши когорты. Кроме того, неконвульсивные припадки, которые труднее распознать, чем судороги, вероятно, будут занижены среди людей с когнитивными нарушениями, как предполагали другие. ^2,25 Интересно, что пациенты с AD-эпилепсией в нашем исследовании имели более высокий уровень образования, чем пациенты с AD, у которых не было эпилепсии, что повышает вероятность того, что пациенты, которые лучше осведомлены о несудорожных эпилептических особенностях, таких как сенсорные или психические явления, с большей вероятностью привлекут внимание к таким симптомам во время посещения клиники.Мы также идентифицировали 7 случаев с субклинической эпилептиформной активностью, но без клинически очевидных припадков, 3 из которых были обнаружены с помощью серийного ЭЭГ или длительного видео-ЭЭГ-мониторинга. Такая активность редко наблюдается на однократной рутинной ЭЭГ бодрствования у пациентов с деменцией ²⁶ , но может быть зафиксирована последовательными или расширенными ЭЭГ и провокационными маневрами, которые редко используются у этих пациентов. Действительно, другие показали, что гипервентиляция может увеличить вероятность обнаружения резких волн эпилептиформ у носителей апоЕ4 , которые подвержены повышенному риску развития БА. ²⁷

Степень проявления субклинической эпилептиформной активности у пациентов с БА в целом неизвестна. Для решения этой важной проблемы и подтверждения или опровержения некоторых других возможностей, поднятых нашим исследованием, которое имело ряд ограничений, необходимы более масштабные проспективные исследования. Во-первых, размеры нашей выборки были относительно небольшими, и выбор пациентов был смещен в сторону тех, кого посещали в одном специализированном специализированном центре, который специализируется на случаях слабоумия с легкими нарушениями и ранним началом.Во-вторых, когорты были высокообразованными, и ожидается, что они будут обладать лучшими медицинскими знаниями и доступом к медицинским услугам, чем население в целом. В-третьих, наши данные основывались на клинических записях и наблюдениях за пациентами, ухаживающими за пациентами, а не на стандартизированных методах проспективного исследования. Наличие неврологического диагноза, такого как эпилепсия, может ускорить обследование и диагностику сопутствующего неврологического расстройства, такого как БА, и мы не можем исключить потенциальную предвзятость в отчетности, которая может возникнуть у таких пациентов.В-четвертых, эпилепсия усложняет диагностику нейродегенеративного заболевания. Например, пациентов с aMCI, страдающих судорогами, бывает трудно отличить от пациентов, страдающих только преходящей эпилептической амнезией. Чтобы решить эту проблему, нам потребовались согласованные диагнозы и отобраны пациенты с нарушениями объективной памяти при нейропсихологическом тестировании, что отличает нейродегенеративные случаи от изолированной преходящей эпилептической амнезии. ²⁸ Мы также понимаем, что пациенты с aMCI / AD и эпилепсией могут проявлять спектр предполагаемых эпилептических и неэпилептических когнитивных симптомов, которые трудно или невозможно дифференцировать.В наших когортах мы попытались отличить «эпилептические» когнитивные симптомы от «неэпилептических» симптомов БА по их внезапному возникновению и стереотипному характеру (). В действительности, однако, некоторые из «неэпилептических» симптомов могут быть результатом, по крайней мере частично, хронических изменений, вызванных периодической эпилептической активностью, таких как ремоделирование контуров гиппокампа. ^25,29 В-пятых, у пациентов с давней эпилепсией может развиться мезиальный височный склероз, и мы не можем исключить коморбидный мезиальный височный склероз в наших когортах.Однако чистый мезиально-височный склероз является очень редкой причиной деменции, ³⁰ и подозрение на мезиально-височный склероз при МРТ отсутствовало у всех, кроме 3 пациентов, включенных в это исследование. В-шестых, у нас было ограниченное генотипирование апоЕ в наших когортах, и мы не смогли оценить потенциальные взаимодействия между апоЕ , легкой травмой головы (присутствует в 21% случаев эпилепсии), эпилептической активностью и БА, о которых сообщили другие. ^17,27,31

В рамках ограничений ретроспективного исследования наши результаты клинически поучительны, если поместить их в контекст текущей литературы.В соответствии с нашими наблюдениями, другие сообщили, что лечение леветирацетамом или ламотриджином приводило к хорошему контролю приступов и переносимости у пациентов с БА и эпилепсией. ^32,33 Напротив, блокаторы натриевых каналов фенитоин и карбамазепин, а также фенобарбитал и бензодиазепины могут ухудшать когнитивные функции у пациентов с БА. ^5,33 Из 9 пациентов, которые лечились фенитоином в нашем исследовании, 6 сообщили об ухудшении когнитивных или двигательных симптомов, и только у 3 было снижение частоты приступов (и eTable в дополнении).Фенитоин также ухудшал когнитивные функции у пациентов с синдромом Дауна, страдающих АД и судорогами. ³⁴ Несмотря на эти данные, фенитоин все еще может быть противоэпилептическим препаратом, наиболее часто используемым в клинической практике у пациентов с БА и эпилепсией. ^5,35 Вальпроевая кислота была исследована в клинических испытаниях AD из-за ее возможных нейропротекторных свойств и положительного воздействия на возбуждение. Однако у пациентов, получавших вальпроевую кислоту (10-12 мг / кг / день), наблюдалось более быстрое снижение атрофии головного мозга ( ^36,37 ) и оценки краткого исследования психического состояния ³⁷ , чем у пациентов, получавших плацебо, что делает этот препарат менее значительным. привлекательно для пациентов с АД и эпилепсией.

Наши наблюдения также подчеркивают сходство между БА и трансгенными животными моделями заболевания. Трансгенные мыши человеческого белка-предшественника амилоида (hAPP), которые моделируют ключевые аспекты БА, обладают эпилептиформной активностью и несудорожными припадками. ²⁹ Эпилептогенез в этой модели, по-видимому, зависит от присутствия тау-белка и патологически повышенных уровней β-амилоидных пептидов в головном мозге и включает механизмы, которые, по крайней мере, частично отличаются от механизмов, вызывающих общие судорожные расстройства. ^1,29,38-40 Фенитоин парадоксальным образом усиливал эпилептиформную активность, судороги и когнитивные нарушения у мышей hAPP. ³⁹ Эти пагубные эффекты фенитоина и других блокаторов натриевых каналов могут быть обусловлены, по крайней мере частично, обострением дефицита потенциал-управляемых натриевых каналов в тормозных интернейронах, которые недавно были идентифицированы как у мышей hAPP, так и у людей с AD. ³⁹ Напротив, леветирацетам подавлял эпилептиформную активность у мышей hAPP и улучшал обучение и память у этой модели AD ⁴¹ , а также у крыс с ограниченными возможностями возраста. ⁴² Низкие дозы леветирацетама также подавляли гиперактивацию гиппокампа и улучшали когнитивные способности при выполнении гиппокампозависимой задачи у пациентов с aMCI. ⁴³ Хотя необходимы более рандомизированные сравнительные клинические испытания, эти предыдущие исследования вместе с нашими наблюдениями подтверждают использование леветирацетама по сравнению с фенитоином при лечении судорог у пациентов с БА, когда это клинически целесообразно. В наших группах леветирацетам и ламотриджин часто были эффективны в подавлении судорог даже в низких дозах.Хотя ламотриджин ингибирует натриевые каналы, он предпочтительно ингибирует вызванное активностью высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний возбуждающих нейронов, ⁴⁴ , что напоминает эффекты леветирацетама. ⁴⁵

Сноски

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Vossel, Miller, Mucke.

Сбор данных: Vossel, Beagle, Rabinovici, Shu, Lee, Naasan, Hegde, Cornes, Henry, Nelson, Seeley, Geschwind, Gorno-Tempini, Shih, Miller.

Анализ и интерпретация данных : Фоссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Генри, Нельсон, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Маке.

Составление рукописи : Фоссель, Бигль, Миллер, Маке.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Воссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Корнес, Генри, Нельсон, Сили, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Мак.

Статистический анализ: Vossel.

Получено финансирование: Vossel, Seeley, Miller, Mucke. Административная, техническая и материальная поддержка: Beagle.

Руководитель исследования: Miller, Mucke.

Дополнительные материалы: Мы благодарим Хорхе Палопа, доктора философии, и Паскаля Санчеса, доктора философии, за полезные комментарии к рукописи; Камалини Ранасингхе, MBBS, PhD, за помощь в изучении медицинских карт; Уильям Джагуст, доктор медицины, для получения изображений методом позитронно-эмиссионной томографии питтронно-эмиссионного соединения B, меченного углеродом 11; Анна Каридас, BA, для генотипирования апоЕ ; Анне Лизе Лучидо, PhD, за редакционную рецензию; Джон С.У. Кэрролла за поддержку графики; и Монике Дела Крус, BS, за административную помощь.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Гарсия получает исследовательскую поддержку от UCB Pharma и Medtronics Inc. Д-р Mucke получает спонсируемую исследовательскую поддержку от Bristol-Myers Squibb и Takeda Pharmaceuticals.

Судороги и эпилептиформная активность на ранних стадиях болезни Альцгеймера

Болезнь Ицгеймера (БА) связана с повышенным риском судорог. ¹ По оценкам, у 10–22% пациентов с БА развиваются неспровоцированные судороги, с более высокими показателями в семейных и ранних случаях. ^1-7 Пациенты с БА и судорожными расстройствами имеют более выраженные когнитивные нарушения, ⁸ более быстрое прогрессирование симптомов, ⁴ и более серьезную потерю нейронов при аутопсии ⁹ , чем пациенты без судорог. Поскольку важно выявлять и лечить этих пациентов на ранней стадии, совершенно необходимо понимать их характерные клинические особенности.

В этой группе с БА и судорогами мало что известно о типичной симптоматике приступов, диагностической полезности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), обычном расположении эпилептогенных очагов, частоте приступов относительно начала других симптомов нейродегенеративного заболевания и ответах на лечение различных противоэпилептических препаратов. лекарства.Цель этого отчета — заполнить некоторые из этих пробелов в знаниях путем описания эпилепсий, встречающихся у пациентов с легкой формой БА и амнестическими легкими когнитивными нарушениями (амнестическими легкими когнитивными нарушениями), состоянием, которое считается предвестником или ранней стадией БА. ¹⁰ Примечательно, что более половины пациентов с aMCI и AD и коморбидной эпилепсией имели только несудорожные припадки, которые можно легко не распознать.

Методы

Утверждения стандартного протокола, регистрации и согласия пациентов

Все субъекты исследования предоставили письменное информированное согласие перед тем, как участвовать в протоколах, из которых были получены данные, и не требовали повторного представления для этого анализа.Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям на людях Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Выбор пациентов

Мы провели поиск в базе данных Центра памяти и старения при Калифорнийском университете в Сан-Франциско для всех пациентов, у которых наблюдались когнитивные нарушения в период с 2007 по 2012 год и которые соответствовали критериям исследования Международной рабочей группы для aMCI (n = 233). ) ¹¹ или критерии исследования Ассоциации Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта – болезни Альцгеймера и связанных с ними заболеваний для вероятной БА (n = 1024). ¹² Восемьдесят восемь процентов пациентов наблюдались в клинике, 5% в исследованиях и 6% в клинике и исследованиях. Среди этих пациентов мы провели поиск пациентов с клиническим диагнозом эпилепсия или субклинической эпилептиформной активностью. Диагноз эпилепсии требовал 2 или более неспровоцированных припадков или первого неспровоцированного припадка на фоне подтверждающей ЭЭГ, показывающей эпилептиформную активность. ¹³ Мы идентифицировали 17 пациентов с aMCI-эпилепсией, ни одного с aMCI-субклинической эпилептиформной активностью (0 из 16 с ЭЭГ), 55 с AD-эпилепсией и 8 с AD-субклинической эпилептиформной активностью (8 из 98 с EEG).Затем мы исключили 1 пациента с aMCI и 7 пациентов с AD, у которых приступы начались в детстве или в раннем взрослом возрасте (до 30 лет). Из оставшихся пациентов мы исключили пациентов с другими возможными факторами риска эпилепсии, включая кортикальный инсульт (2 пациента с aMCI, 4 пациента с AD), кавернозную гемангиому (1 пациент с aMCI), менингиому (1 пациент с aMCI, 1 пациент с AD), подозрение на опухоль головного мозга (1 пациент с AD), субдуральную гематому (3 пациента с AD), злоупотребление алкоголем в анамнезе (3 пациента с AD), амилоидную ангиопатию (1 пациент с AD) и участие в клинических испытаниях лечения ( 1 пациент с АД).Ни у одного из оставшихся пациентов не было очаговой корковой дисплазии, травмы головы с потерей сознания более 30 минут, гидроцефалии или злоупотребления психоактивными веществами. Диагноз ставился многопрофильной командой, состоящей из поведенческих неврологов, эпилептологов, нейропсихологов и психиатров, которые проводили обширные поведенческие, нейропсихологические, нейрофизиологические и нейровизуализационные оценки. Приступы были классифицированы и описаны в соответствии с их клиническими особенностями в соответствии с пересмотренными руководящими принципами Международной лиги против эпилепсии. ¹⁴ Пациенты, у которых был хотя бы один припадок, связанный с дрожанием конечностей, классифицировались как пациенты с судорожными припадками. Генерализованные приступы определялись как приступы, быстро затрагивающие оба полушария без четкого или последовательного очага. Очаговые припадки подразделяются на простые парциальные припадки, которые не связаны с изменениями когнитивных функций или сознания, и сложные парциальные припадки, которые связаны с дискогнитивными симптомами.

Мы включили 12 случаев aMCI-эпилепсии, 35 случаев AD-эпилепсии и 7 случаев AD-субклинической эпилептиформной активности.Двенадцать пациентов с БА прошли дополнительную оценку биомаркеров: 9 прошли позитронно-эмиссионную томографию фтордезоксиглюкозы, 3 из которых также прошли позитронно-эмиссионную томографию Питтсбургского соединения B, меченного углеродом 11, амилоидное изображение, ¹⁵ и 3 прошли анализ спинномозговой жидкости на общий тау, фосфорилированный тау и уровни пептида β-амилоида 1-42 (Athena Diagnostics). Во всех 12 случаях биомаркеры подтверждали диагноз БА. Генотипирование аполипопротеина (апо) E было доступно для 11 пациентов с AD: 4 были гомозиготными E3 / E3, 5 были E3 / E4 и 2 были гомозиготными E4 / E4.Два пациента из группы БА пришли на вскрытие и оба соответствовали патологическим критериям БА с высокой вероятностью (Национальный институт старения – Рейгана). ¹⁶ История легкой травмы головы ^17,18 сообщалось в 21% случаев эпилепсии (2 пациента с aMCI и 8 пациентов с AD) (eTable in Supplement): 6 пациентов имели сотрясения мозга в возрасте до 25 лет, У 3 были сотрясения мозга в зрелом возрасте, по крайней мере, за 4 года до начала припадка, и у 1 было сотрясение мозга через 7 лет после начала припадка.

Клинические меры

Дата начала когнитивного снижения была получена путем опроса пациента и опекунов, когда, оглядываясь назад, они заметили первое когнитивное или поведенческое отклонение, которое отличалось от предыдущего исходного уровня и которое развилось в особенность полностью очевидный aMCI или AD. ¹⁹ Дата начала припадков была получена путем опроса пациентов и опекунов, когда они заметили первые преходящие приступы, которые позже были характерны для эпилепсии пациента. Датой диагностики нейродегенеративного заболевания было первое посещение, когда были выполнены все критерии исследования для установления диагноза aMCI ¹¹ или вероятного AD. ¹² Общее когнитивное функционирование оценивалось с помощью Краткого экзамена на психическое состояние. ²⁰ Баллы варьируются от 0 до 30, причем более высокие баллы означают лучшую производительность.В анализ были включены только баллы по краткой шкале оценки психического состояния, полученные в течение 5 лет после начала припадка.

Электроэнцефалограмма

Клинические записи ЭЭГ были получены с использованием стандартного международного размещения электродов 10-20. Записи производились во время обычных 20-минутных сеансов, если иное не указано в Приложении или в таблице eTable. Эпилептические очаги определялись как области максимальной электроотрицательности, соответствующие электродам на скальпе, а именно: лобная (Fp1, Fp2, F3, F4), центральная лобная (Fz), центральная (C3, Cz, C4), центральная теменная (Pz), лобно-височную (F7, F8), височную (T3, T4), задневисочную (T5, T6), теменную (P3, P4) и затылочную (O1, O2).

Таблица 1

ЭЭГ и демографические характеристики пациентов с aMCI и AD

Определение результата

Ответы на противоэпилептические препараты оценивались в течение не менее 3 месяцев непрерывного лечения и оценивались следующим образом: без припадков (без припадков) вообще), частичный ответ (приступы уменьшаются по степени тяжести или частоты), нейтральный (приступы не были ни лучше, ни хуже) или парадоксальное ухудшение (приступы увеличивались по тяжести или частоте). Эти измерения были основаны на наблюдениях за пациентами и их опекунами, записанными врачами во время визитов в клинику.Сообщалось о непереносимости, вызвавшей отмену препарата, без ограничений по продолжительности лечения.

Статистический анализ

Различия между группами в когортах aMCI и AD оценивались с помощью теста χ ² для определения пола, ручности, типа ЭЭГ и соотношения пациентов с ранним (<65 лет) и поздним (≥ 65 лет) когнитивное снижение и тест суммы рангов Манна-Уитни для количества лет образования, возраста начала и возраста на момент постановки диагноза aMCI или AD.Время начала приступа относительно года начала aMCI или AD сравнивали с равномерным распределением с помощью теста χ ² . Наша априорная гипотеза заключалась в том, что это распределение будет равномерным. ² Переносимость и соотношение респондентов (частичный ответ или отсутствие приступов) для различных противоэпилептических препаратов оценивали с помощью точного критерия Фишера для попарных сравнений. Все попарные сравнения были двусторонними, и P <0,05 требовалось для отклонения нулевой гипотезы.Статистический анализ был выполнен с помощью SigmaPlot версии 12.0 (Systat Software Inc).

Результаты

Судороги и эпилептиформная активность связаны с более ранним возрастом начала когнитивного спада

Клинические и демографические характеристики исследуемых групп обобщены в и в электронной таблице в Приложении. В когортах пациентов с aMCI и AD снижение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией началось примерно на 5-7 лет раньше, чем у пациентов без эпилепсии ().Когнитивное снижение началось до 65 лет в 50% случаев aMCI-эпилепсии по сравнению с 21% случаев aMCI без эпилепсии ( P = 0,051) и в 51% случаев AD-эпилепсии по сравнению с 26% случаев AD без эпилепсии. эпилепсия ( P = 0,002). Точно так же диагноз aMCI или AD был поставлен значительно раньше у пациентов с эпилепсией, чем у пациентов без эпилепсии (), даже несмотря на то, что когорта AD-эпилепсии имела больше лет обучения, чем пациенты с AD и без эпилепсии (16,1 против 14.5 лет; P = 0,007). Пациенты с БА, у которых была субклиническая эпилептиформная активность, были проанализированы отдельно от пациентов с БА-эпилепсией, и у них также было выявлено более раннее снижение когнитивных функций, чем у пациентов с БА, у которых не было эпилепсии (возраст 58,9 против 70,3 года; P = 0,009), хотя ЭЭГ оценка пациентов без эпилепсии чаще проводилась в раннем возрасте с началом заболевания ().

Таблица 2

Основные демографические и клинические характеристики исследуемой популяции

Припадки возникают на ранней стадии в связи с когнитивным снижением

Припадки при aMCI и AD обычно начинаются на ранней стадии заболевания, когда у пациентов наблюдались легкие нарушения когнитивных функций. Время новых приступов было неоднородным ( P <0,001) с кластеризацией около начала когнитивного спада ( ). Начало припадка предшествовало или совпадало с диагнозом aMCI или AD у 83% (39 из 47) пациентов (), а диагноз эпилепсии предшествовал или совпадал с диагнозом aMCI или AD у 51% (24 из 47) пациентов.Баллы Краткой оценки психического состояния, которая является глобальным тестом познания, ближайшим к дате первого припадка, были сгруппированы в верхней части шкалы, что указывает на легкие нарушения ().

A, Припадки совпадали с появлением неэпилептических симптомов болезни Альцгеймера (БА) или следовали за ними во всех случаях, кроме 4. Годовое распределение впервые возникших приступов относительно года амнестического легкого когнитивного нарушения (aMCI) или начала AD было неоднородным ( P <.001, χ ² тест) и сгруппированы в начале когнитивного спада. Б. Начало припадка обычно происходит до постановки нейродегенеративного диагноза или на ранней стадии развития болезни. C, баллы по краткой шкале оценки психического состояния (MMSE), полученные ближе всего к моменту первого припадка, были сгруппированы в сторону верхнего предела диапазона (2 отсутствующих точки данных для пациентов с aMCI и 4 отсутствующих точки данных для пациентов с AD).

Семиология припадков

Тип припадка и симптоматика для каждого случая эпилепсии, наряду с первыми неэпилептическими симптомами БА, представлены в и eTable в Приложении.Наиболее частый тип приступов, встречающийся в 47% случаев (22 из 47), начался локально и был связан с дискогнитивными симптомами (сложные парциальные припадки). Из 22 случаев сложных парциальных припадков в 7 развились двусторонние судорожные припадки. Из оставшихся 25 случаев у 17 были очевидные генерализованные приступы без явных очаговых или латерализующих симптомов, а в 8 — простые парциальные приступы.

Таблица 3

Подтип припадка, семиология и неэпилептические симптомы когнитивного спада для всех пациентов с aMCI-эпилепсией или AD-эпилепсией

Примечательно, что 55% пациентов с aMCI или AD, у которых была эпилепсия (26 из 47), имели только несудорожные припадки.Несудорожные симптомы включали jamais vu, déjà vu, сенсорные явления (например, металлический привкус, запах жжения, ощущение подъема в эпигастрии, покалывание или тепло в груди), психические явления (например, сильный страх или страх), остановку речи / поведения, афазию и амнезиальные заклинания. Пять пациентов с эпилепсией (3 с aMCI и 2 с AD) перенесли имплантацию кардиостимулятора после иктальной брадикардии или асистолии.

Обнаружение и локализация эпилептиформной активности

ЭЭГ выявила эпилептиформную активность у 62% (24 из 39) пациентов с aMCI или AD, у которых были диагностированы судороги, и у 6% (7 из 113) пациентов без известных приступов.ЭЭГ в случаях неэпилепсии были получены в рамках рутинного обследования, чтобы исключить другие причины снижения когнитивных функций, которые в некоторых случаях включали расплывчатые отчеты о клинических колебаниях. Ни у одного из пациентов этой группы не была диагностирована эпилепсия. У всех пациентов серийные ЭЭГ (≥2) или длительный видео-мониторинг ЭЭГ (≥24 часа) оказались более эффективными при обнаружении эпилептиформной активности, чем рутинная ЭЭГ (). ЭЭГ без сна выполнялась редко.

Эпилептические очаги были преимущественно односторонними и чаще всего височными, за ними следовали лобно-височные, лобные, центральные и генерализованные ( ).Семьдесят восемь процентов (7 из 9) эпилептиформных ЭЭГ у пациентов с aMCI или AD, у которых были генерализованные припадки, выявили очаговый паттерн. Эпилептиформная активность часто возникала в областях мозга, поддерживающих функции, которые были нарушены клинически. В 82% (18 из 22) случаев височно-лобно-височные эпилептические очаги изначально были связаны с нарушением памяти. Два пациента с левым лобным эпилептическим очагом первоначально поступили с афазией; 1 из них описан в .

Из 31 случая, у которых наблюдались всплески или резкие волны на электроэнцефалограмме, эпилептиформная активность была преимущественно односторонней и чаще всего височной (8 слева, 4 справа и 1 битемпоральная), за которой следовали лобно-височные (5 слева и 4 справа), фронтальный (2 левых, 1 правый и 1 бифронтальный), центральный (1 левый центральный и 2 центральных фронтальных) и обобщенный (2).L обозначает левую, а R — правую.

Ее краткий экзамен по оценке психического состояния составил 23 из 30. Ее речь была напряженной, с паузами для поиска слов и ей было трудно повторить. Ее понимание было относительно сохранным. У нее также была глазная апраксия и атаксия зрительного нерва. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала диффузную корковую атрофию, наиболее выраженную в левой теменной доле.Ее генотип apoE был E3 / E3. Позитронно-эмиссионная томография соединения B Питтсбурга с меченным углеродом 11 (A, левое изображение) показала отложения амилоида по всей неокортексе, на что указывает красный сигнал, а позитронно-эмиссионная томография фтордезоксиглюкозы (A, правое изображение) выявила снижение метаболизма глюкозы в височно-теменных долях ( слева> справа) и левой лобной доли, на что указывает уменьшение желтого сигнала и белых стрелок. Оба результата подтверждают диагноз болезни Альцгеймера.В возрасте 54 лет она заехала в припаркованную машину, которую не увидела справа. Она не пострадала. В результате аварии была проведена плановая электроэнцефалограмма (ЭЭГ), которая показала периодическое замедление левого лобно-височного движения. Долгосрочный видео-мониторинг ЭЭГ (B) выявил спайки эпилептиформ, возникающие так часто, как каждые несколько минут, с центром в левой лобной доле с обращением фазы в точке F3, нейроанатомически соответствующие речевой области, которая была клинически нарушена и гипометаболической на фтордезоксиглюкозной позитронно-эмиссионной томографии. .Она начала лечение леветирацетамом в последней дозе 1000 мг два раза в день. Ее краткая оценка психического состояния в возрасте 54 лет составила 20 из 30. Обычная ЭЭГ во время лечения леветирацетамом показала диффузное замедление тета без асимметрии и эпилептиформной активности. В возрасте 55 лет у нее периодически развивался миоклонус руки, но в остальном судорожные припадки отсутствовали.

Ответ на противоэпилептическое лечение

Клинические ответы на обычно назначаемые противоэпилептические препараты представлены в статьях и .В качестве монотерапии наиболее часто назначались четыре препарата: ламотриджин (n = 25), леветирацетам (n = 23), фенитоин (n = 9) и вальпроевая кислота (n = 11). Ламотриджин, леветирацетам и вальпроевая кислота переносились хорошо, тогда как фенитоин переносился плохо (22% переносимость; P <0,05 по сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой). Противоэпилептическая эффективность ламотриджина (53% без приступов; 41% частичный ответ) и леветирацетама (44% без приступов; 50% частичный ответ) была выше, чем у фенитоина (17% без приступов; 33% частичный ответ) ( P <.05). Введение вальпроевой кислоты обеспечило промежуточный уровень контроля над приступами (у 11% приступов не было; у 67% пациентов с частичным ответом).

Таблица 4

Эффективность наиболее распространенных противоэпилептических средств, назначаемых в качестве монотерапии

Таблица 5

Переносимость наиболее распространенных ПЭП, назначаемых в качестве монотерапии

Обсуждение

Наши результаты указывают на эпилептическую активность может быть более распространенным на ранних стадиях БА, чем считалось ранее. Некоторые особенности нашего исследования позволили нам охватить пациентов, которые часто исключаются из этого типа исследования: (1) включение пациентов с aMCI, (2) разрешение припадкам предшествовать диагнозу aMCI / AD, (3) сообщение о несудорожных припадках, и (4) использование нестандартной ЭЭГ.Эпилептиформная активность чаще всего возникала в височных долях, в которых находятся центры памяти, которые рано и серьезно поражены БА, что повышает вероятность того, что она способствует ухудшению памяти у этих пациентов.

Наше наблюдение, что судороги у пациентов с БА связаны с более ранним началом когнитивного снижения, согласуется с данными литературы ^6,21,22 ; наше исследование распространяет эти результаты на пациентов с ОМКН. Приступы при БА обычно регистрируются в запущенных случаях ^3,5 , и в таких случаях они интерпретируются как следствие конечной стадии потери нейронов и глиоза.Хотя это предположение может быть или не быть правдой, частота приступов, по-видимому, не зависит от стадии заболевания, ² и может произойти рано, ^23,24 или даже совпадать с началом когнитивного снижения, как показывают наши когорты. Кроме того, неконвульсивные припадки, которые труднее распознать, чем судороги, вероятно, будут занижены среди людей с когнитивными нарушениями, как предполагали другие. ^2,25 Интересно, что пациенты с AD-эпилепсией в нашем исследовании имели более высокий уровень образования, чем пациенты с AD, у которых не было эпилепсии, что повышает вероятность того, что пациенты, которые лучше осведомлены о несудорожных эпилептических особенностях, таких как сенсорные или психические явления, с большей вероятностью привлекут внимание к таким симптомам во время посещения клиники.Мы также идентифицировали 7 случаев с субклинической эпилептиформной активностью, но без клинически очевидных припадков, 3 из которых были обнаружены с помощью серийного ЭЭГ или длительного видео-ЭЭГ-мониторинга. Такая активность редко наблюдается на однократной рутинной ЭЭГ бодрствования у пациентов с деменцией ²⁶ , но может быть зафиксирована последовательными или расширенными ЭЭГ и провокационными маневрами, которые редко используются у этих пациентов. Действительно, другие показали, что гипервентиляция может увеличить вероятность обнаружения резких волн эпилептиформ у носителей апоЕ4 , которые подвержены повышенному риску развития БА. ²⁷

Степень проявления субклинической эпилептиформной активности у пациентов с БА в целом неизвестна. Для решения этой важной проблемы и подтверждения или опровержения некоторых других возможностей, поднятых нашим исследованием, которое имело ряд ограничений, необходимы более масштабные проспективные исследования. Во-первых, размеры нашей выборки были относительно небольшими, и выбор пациентов был смещен в сторону тех, кого посещали в одном специализированном специализированном центре, который специализируется на случаях слабоумия с легкими нарушениями и ранним началом.Во-вторых, когорты были высокообразованными, и ожидается, что они будут обладать лучшими медицинскими знаниями и доступом к медицинским услугам, чем население в целом. В-третьих, наши данные основывались на клинических записях и наблюдениях за пациентами, ухаживающими за пациентами, а не на стандартизированных методах проспективного исследования. Наличие неврологического диагноза, такого как эпилепсия, может ускорить обследование и диагностику сопутствующего неврологического расстройства, такого как БА, и мы не можем исключить потенциальную предвзятость в отчетности, которая может возникнуть у таких пациентов.В-четвертых, эпилепсия усложняет диагностику нейродегенеративного заболевания. Например, пациентов с aMCI, страдающих судорогами, бывает трудно отличить от пациентов, страдающих только преходящей эпилептической амнезией. Чтобы решить эту проблему, нам потребовались согласованные диагнозы и отобраны пациенты с нарушениями объективной памяти при нейропсихологическом тестировании, что отличает нейродегенеративные случаи от изолированной преходящей эпилептической амнезии. ²⁸ Мы также понимаем, что пациенты с aMCI / AD и эпилепсией могут проявлять спектр предполагаемых эпилептических и неэпилептических когнитивных симптомов, которые трудно или невозможно дифференцировать.В наших когортах мы попытались отличить «эпилептические» когнитивные симптомы от «неэпилептических» симптомов БА по их внезапному возникновению и стереотипному характеру (). В действительности, однако, некоторые из «неэпилептических» симптомов могут быть результатом, по крайней мере частично, хронических изменений, вызванных периодической эпилептической активностью, таких как ремоделирование контуров гиппокампа. ^25,29 В-пятых, у пациентов с давней эпилепсией может развиться мезиальный височный склероз, и мы не можем исключить коморбидный мезиальный височный склероз в наших когортах.Однако чистый мезиально-височный склероз является очень редкой причиной деменции, ³⁰ и подозрение на мезиально-височный склероз при МРТ отсутствовало у всех, кроме 3 пациентов, включенных в это исследование. В-шестых, у нас было ограниченное генотипирование апоЕ в наших когортах, и мы не смогли оценить потенциальные взаимодействия между апоЕ , легкой травмой головы (присутствует в 21% случаев эпилепсии), эпилептической активностью и БА, о которых сообщили другие. ^17,27,31

В рамках ограничений ретроспективного исследования наши результаты клинически поучительны, если поместить их в контекст текущей литературы.В соответствии с нашими наблюдениями, другие сообщили, что лечение леветирацетамом или ламотриджином приводило к хорошему контролю приступов и переносимости у пациентов с БА и эпилепсией. ^32,33 Напротив, блокаторы натриевых каналов фенитоин и карбамазепин, а также фенобарбитал и бензодиазепины могут ухудшать когнитивные функции у пациентов с БА. ^5,33 Из 9 пациентов, которые лечились фенитоином в нашем исследовании, 6 сообщили об ухудшении когнитивных или двигательных симптомов, и только у 3 было снижение частоты приступов (и eTable в дополнении).Фенитоин также ухудшал когнитивные функции у пациентов с синдромом Дауна, страдающих АД и судорогами. ³⁴ Несмотря на эти данные, фенитоин все еще может быть противоэпилептическим препаратом, наиболее часто используемым в клинической практике у пациентов с БА и эпилепсией. ^5,35 Вальпроевая кислота была исследована в клинических испытаниях AD из-за ее возможных нейропротекторных свойств и положительного воздействия на возбуждение. Однако у пациентов, получавших вальпроевую кислоту (10-12 мг / кг / день), наблюдалось более быстрое снижение атрофии головного мозга ( ^36,37 ) и оценки краткого исследования психического состояния ³⁷ , чем у пациентов, получавших плацебо, что делает этот препарат менее значительным. привлекательно для пациентов с АД и эпилепсией.

Наши наблюдения также подчеркивают сходство между БА и трансгенными животными моделями заболевания. Трансгенные мыши человеческого белка-предшественника амилоида (hAPP), которые моделируют ключевые аспекты БА, обладают эпилептиформной активностью и несудорожными припадками. ²⁹ Эпилептогенез в этой модели, по-видимому, зависит от присутствия тау-белка и патологически повышенных уровней β-амилоидных пептидов в головном мозге и включает механизмы, которые, по крайней мере, частично отличаются от механизмов, вызывающих общие судорожные расстройства. ^1,29,38-40 Фенитоин парадоксальным образом усиливал эпилептиформную активность, судороги и когнитивные нарушения у мышей hAPP. ³⁹ Эти пагубные эффекты фенитоина и других блокаторов натриевых каналов могут быть обусловлены, по крайней мере частично, обострением дефицита потенциал-управляемых натриевых каналов в тормозных интернейронах, которые недавно были идентифицированы как у мышей hAPP, так и у людей с AD. ³⁹ Напротив, леветирацетам подавлял эпилептиформную активность у мышей hAPP и улучшал обучение и память у этой модели AD ⁴¹ , а также у крыс с ограниченными возможностями возраста. ⁴² Низкие дозы леветирацетама также подавляли гиперактивацию гиппокампа и улучшали когнитивные способности при выполнении гиппокампозависимой задачи у пациентов с aMCI. ⁴³ Хотя необходимы более рандомизированные сравнительные клинические испытания, эти предыдущие исследования вместе с нашими наблюдениями подтверждают использование леветирацетама по сравнению с фенитоином при лечении судорог у пациентов с БА, когда это клинически целесообразно. В наших группах леветирацетам и ламотриджин часто были эффективны в подавлении судорог даже в низких дозах.Хотя ламотриджин ингибирует натриевые каналы, он предпочтительно ингибирует вызванное активностью высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний возбуждающих нейронов, ⁴⁴ , что напоминает эффекты леветирацетама. ⁴⁵

Сноски

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Vossel, Miller, Mucke.

Сбор данных: Vossel, Beagle, Rabinovici, Shu, Lee, Naasan, Hegde, Cornes, Henry, Nelson, Seeley, Geschwind, Gorno-Tempini, Shih, Miller.

Анализ и интерпретация данных : Фоссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Генри, Нельсон, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Маке.

Составление рукописи : Фоссель, Бигль, Миллер, Маке.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Воссель, Бигль, Рабиновичи, Шу, Ли, Наасан, Хегде, Корнес, Генри, Нельсон, Сили, Гешвинд, Горно-Темпини, Ши, Кирш, Гарсия, Миллер, Мак.

Статистический анализ: Vossel.

Получено финансирование: Vossel, Seeley, Miller, Mucke. Административная, техническая и материальная поддержка: Beagle.

Руководитель исследования: Miller, Mucke.

Дополнительные материалы: Мы благодарим Хорхе Палопа, доктора философии, и Паскаля Санчеса, доктора философии, за полезные комментарии к рукописи; Камалини Ранасингхе, MBBS, PhD, за помощь в изучении медицинских карт; Уильям Джагуст, доктор медицины, для получения изображений методом позитронно-эмиссионной томографии питтронно-эмиссионного соединения B, меченного углеродом 11; Анна Каридас, BA, для генотипирования апоЕ ; Анне Лизе Лучидо, PhD, за редакционную рецензию; Джон С.У. Кэрролла за поддержку графики; и Монике Дела Крус, BS, за административную помощь.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Гарсия получает исследовательскую поддержку от UCB Pharma и Medtronics Inc. Д-р Mucke получает спонсируемую исследовательскую поддержку от Bristol-Myers Squibb и Takeda Pharmaceuticals.

Правда о психогенных неэпилептических припадках

Психогенные неэпилептические припадки (ПНЭС) — неприятная тема, которую трудно обсуждать и лечить как пациентам, так и медицинским работникам.Тем не менее, по оценкам, ПНЭС диагностируются у 20-30% людей, обращающихся в центры эпилепсии по поводу трудноизлечимых приступов. ¹ Более того, среди населения в целом показатель распространенности составляет 2–33 на 100 000, что делает ПНЭС почти такими же распространенными, как рассеянный склероз или невралгия тройничного нерва. ² Несмотря на эту поразительную статистику, PNES в значительной степени оставалась разговором за закрытыми дверями и приглушенным тоном во всем медицинском сообществе — до сих пор.

Помимо того, что психогенные симптомы являются обычным явлением, они представляют собой неудобную и часто разочаровывающую проблему как для диагностики, так и для лечения ~ Селим Р. Бенбадис, доктор медицины

Ведущий пионер в изучении PNES, Бенбадис является директором Комплексной программы по эпилепсии и профессором кафедр неврологии и нейрохирургии Университета Южной Флориды и больницы общего профиля Тампы. Он открыто призвал психиатрическое и неврологическое сообщество расширить свою базу клинических знаний при диагностике и лечении людей с ПНЭС.

В редакционной статье, опубликованной в номере Epilepsy & Behavior , Бенбадис написал: «Американская психиатрическая ассоциация имеет множество письменных учебных материалов для пациентов по различным темам, но ни одного из них по соматоформным расстройствам. Психогенные симптомы также не являются предметом большого количества клинических исследований. Таким образом, кажется, существует серьезное несоответствие между частотой возникновения проблемы и объемом внимания, уделяемого ей ». ³

Ошибочный диагноз

Бенбадис также утверждает, что неправильный диагноз эпилепсии у людей с ПНЭС является обычным явлением.Фактически, по крайней мере 25% людей, которым ранее был поставлен диагноз эпилепсия и которые не реагируют на медикаментозную терапию, были диагностированы неправильно.

«К сожалению, после того, как диагноз эпилепсии поставлен, его легко сохранить, не подвергая сомнению, что объясняет обычную задержку диагностики и затраты, связанные с ПНЭС», — заявляет он.

Важно отметить, что диагностика PNES может быть затруднена на начальном этапе по нескольким причинам.

• Во-первых, врачей почти исключительно учат рассматривать (и исключать) физические расстройства как причину физических симптомов.Кроме того, и это понятно, врачи с большей вероятностью будут лечить более серьезное заболевание, если они сомневаются в диагнозе, что объясняет, почему многим людям с ошибочным диагнозом эпилепсия назначают противоэпилептические препараты.
• Во-вторых, диагноз припадков во многом зависит от наблюдений других людей, которые, возможно, не обучены замечать тонкие различия между эпилептическими и неэпилептическими припадками.
• Наконец, многие врачи не имеют доступа к мониторингу видео ЭЭГ (электроэнцефалограммы), который должен выполняться эпилептологом (неврологом, специализирующимся на эпилепсии).

Что такое PNES?

ПНЭС — это приступы, которые могут выглядеть как эпилептические припадки, но не вызваны аномальными электрическими разрядами головного мозга. Напротив, они являются проявлением психологического стресса. ПНЭС не являются уникальным заболеванием, а представляют собой особый тип более широкой группы психических состояний, которые проявляются в виде физических симптомов. Те, которые раньше назывались соматоформными расстройствами (DSM4), теперь называются расстройствами соматических симптомов (DSM5). ПНЭС также можно рассматривать как диссоциативные расстройства.

Часто люди с ПНЭС могут выглядеть так, как будто они испытывают генерализованные судороги, похожие на тонико-клонические припадки, с падением и тряской. Реже ПНЭС могут имитировать приступы абсанса или фокальные приступы нарушения сознания (ранее называемые комплексными парциальными) припадками. Врач может заподозрить ПНЭС, если приступы имеют необычные особенности, такие как тип движений, продолжительность, триггеры и частота. ⁴

Что вызывает PNES?

Что касается других расстройств соматических симптомов, у некоторых людей с ПНЭС может быть выявлено конкретное травмирующее событие, такое как физическое или сексуальное насилие, инцест, развод, смерть близкого человека или другая большая потеря или внезапное изменение.

• Расстройства соматических симптомов, ранее называемые соматоформными расстройствами, представляют собой состояния, которые предполагают физическое расстройство, но при обследовании не могут быть объяснены основным физическим состоянием и связаны с психологическими факторами.
• Конверсионное расстройство определяется как физические симптомы, вызванные психологическим конфликтом, бессознательно преобразованные в симптомы неврологического расстройства.
• Конверсионное расстройство имеет тенденцию развиваться в подростковом или раннем взрослом возрасте, но может возникнуть в любом возрасте.Похоже, что это несколько чаще встречается у женщин. ⁵

Как диагностируется ПНЭС?

Согласно Бенбадису, хотя ЭЭГ полезны при диагностике эпилепсии, они часто нормальны для людей с доказанной эпилепсией и не могут использоваться отдельно в качестве диагностического инструмента для эпилепсии. Самый надежный тест для диагностики ПНЭС — это видео-ЭЭГ-мониторинг, который записывает рассматриваемые эпизоды.

• Во время видео-ЭЭГ за человеком наблюдают (в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней) с помощью видеокамеры и ЭЭГ до тех пор, пока не произойдет приступ.
• Путем анализа видеозаписей и записей ЭЭГ можно практически точно установить диагноз ПНЭС.
• После постановки диагноза человека обычно направляют к психиатру для дальнейшего лечения.
• Видео-ЭЭГ-мониторинг традиционно проводится в больнице, но при некоторых обстоятельствах и с использованием современного оборудования его можно проводить и дома.
• Когда видео-ЭЭГ-мониторинг недоступен, видеозаписи с мобильного телефона, полученные свидетелями, могут быть чрезвычайно полезны неврологу при подозрении на диагноз.

Проблемы лечения

«Соматоформные расстройства очень трудно поддаются лечению, потому что как только вы гасите один симптом, возникает другой. Эти расстройства отнимают много времени и денег и, как правило, вызывают огромное разочарование у медицинских специалистов, работающих с этой группой населения », — сказала Сьюзан Келли, доктор философии, профессор поведенческого здоровья Университета Южной Флориды, Тампа. и психотерапевт в частной практике. Сама Келли смогла обойти это разочарование, поскольку она приняла клинический подход, ориентированный на травму, который не только хорошо помогает ей как клиницисту, но и помогает ее пациентам с ПНЭС преодолеть приступы.

«Для некоторых пациентов с психогенными неэпилептическими припадками эти припадки являются проявлением травмы, которая также известна как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Чтобы вылечить людей с посттравматическим стрессовым расстройством, врач должен разобрать приступ, чтобы увидеть, что он представляет собой с точки зрения эмоций и памяти, а также где эта травма сохраняется в теле », — продолжает она.

Она постулирует, что когда человек переживает травму (например, физическое насилие, сексуальное насилие, свидетель насилия), его или ее тело может поглотить эту травму.Следовательно, припадок — это способ тела выразить то, чего не могут ум и рот. Келли обнаружил, что наиболее эффективным средством лечения ПНЭС является терапевтическая методика, называемая десенсибилизацией и повторной обработкой движением глаз (EMDR).

EMDR объединяет элементы многих психотерапевтических методов, включая психодинамическую, когнитивно-поведенческую, межличностную, эмпирическую и телесно-ориентированную терапию. Во время EMDR клиент обращает внимание на прошлый и настоящий опыт короткими последовательными дозами, одновременно сосредотачиваясь на внешнем стимуле.Затем клиенту предлагается позволить новому материалу стать центром следующего набора двойного внимания. Эта последовательность двойного внимания и личного общения повторяется много раз в течение сеанса. ⁶

Другие психологические методы лечения включают

• Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ)
• Психотерапия с длительным воздействием
• Межличностная и псциодинамическая психотерапия
• Психотерапия, основанная на внимательности
• Семейная терапия

Подробнее о лечении PNES

Работа со стигмой, связанной с психическими расстройствами

Понятно, что первая реакция многих людей, когда они слышат, что у них ПНЭ, а не эпилепсия, — это неверие, отрицание и замешательство.Это потому, что проблемы психического здоровья имеют сильно стигматизируемые ярлыки, такие как «сумасшедший», «сумасшедший» и т. Д. Эти стигмы укоренились в нашем языке и даже более глубоко в нашей системе бессознательных убеждений.

Однако люди с PNES не «сумасшедшие» или «ненормальные». Многие стали жертвами травм. Их выздоровление после травмы, а также приступов во многом зависит от их способности преодолевать стигму и последующего наблюдения у специалиста по психическому здоровью.

PNES — это реальное состояние, возникающее в ответ на действительные факторы стресса.Эти припадки производятся не сознательно и не по вине пациента ~ Д-р Бенбадис

Если вам нужна дополнительная информация о PNES, загрузите эту брошюру из Университета здравоохранения Южной Флориды.

Список литературы

1. Benbadis SR, Приступ в клинике эпилепсии и наличие в анамнезе «хронической боли» или «фибромиалгии» независимо друг от друга предсказывают диагноз психогенных припадков .