Биологическая роль полиненасыщенных жирных кислот: Роль полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в формировании здоровья детей

Характеристика и биологическая роль эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ДИССЕРТАНТ

Л.И. ЗАПОРОЖСКАЯ, И.В. ГАММЕЛЬ, д.ф.н., профессор, кафедра управления и экономики фармации и фармацевтической технологии ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России

ХАРАКТЕРИСТИКА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ПОЛИ НЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Баланс дигомо-у-линоленовой, арахидоновой и тимнодоновой кислот в организме человека является индикатором в липидном обмене. Эйкозапентаеновая кислота принадлежит к семейству а-линоленовой кислоты, биологическая активность которой соотносит ее с ролью витамина F. Эссенциальные полиненасыщенные жирные кислоты являются предшественниками эйкозаноидов, которым принадлежит важная роль в развитии, корригировании и устранении многих патологических состояний. Поэтому существует необходимость поиска новых сырьевых источников этих соединений и разработки технологии получения эффективных лекарственных средств на их основе.

Ключевые слова: эйкозапентаеновая кислота, биоконверсия, полиненасыщенные жирные кислоты, витамин F

Липиды служат важнейшими структурными компонентами биологических мембран и обеспечивают их вязкопластичные свойства, выполняют транспортные функции: переносят жирорастворимые витамины А, Д, Е, К и способны модулировать физиологическую активность последних.

Значительно возросший интерес к физиологической роли и химии липидов связан с высшими жирными кислотами (ЖК), входящими в их состав. Согласно жидкомозаичной модели текучесть биомембран обеспечивается за счет соответственного распределения остатков полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) между молекулами различных фосфолипидов (ФЛ).

Известно, что изменение степени ненасыщен-ности жирно-кислотных компонентов мембран является механизмом гомеостаза у эктотермных животных, способных компенсировать влияние температуры [1]. Акклиматизация организмов к холоду связана с увеличением степени ненасыщен-ности жирно-кислотных остатков ФЛ, что обеспечивает поддержание жидкокристаллического

состояния и необходимой вязкости углеводородной части липидного бислоя мембран [2].

ПНЖК занимают особое место среди ЖК и, собственно, определяют эссенциальность липидов. Недостаточность незаменимых ЖК сопровождает целый ряд соматических заболеваний: диабет, опухоли, кистозный фиброз, рассеянный склероз, болезнь Крона, синдром Рейна, инфаркт миокарда и др. По современным представлениям, эти патологические состояния вызваны нарушениями жирового обмена, структуры и функционирования биологических мембран. Повреждения биомембран часто связывают с усилением процессов пероксидного окисления липидов, сопровождающих течение большинства заболеваний [3].

Первоначально термин «эссенциальные (незаменимые)» относился к линолевой и а-линоленовой кислотам, которые не синтезируются животным организмом de novo и отсутствие которых вызывает симптомы недостаточности [4]. В дальнейшем к ним стали относить кислоты (у-линоленовую, ара-хидоновую, эйкозапентаеновую и др.), которые синтезируются в организме и не являются незаменимыми в строгом смысле этого слова, однако способны устранять симптомы недостаточности [5].

Общую формулу незаменимых ЖК можно представить следующим образом:

СН3(СН2)Х (СН = СНСН2)У (СН2)г СООН

где х = 1, 4, 5, 7; у = 1-6; z = 0-7 с общим числом атомов углерода от 18 до 24 и цис-конфигурацией.

Основные из них представлены в таблице 1.

Эссенциальные ЖК разделяют на две группы, названные семействами: семейство линолевой ю-6 и семейство а-линоленовой ю-3 кислот. Каждая из названных ЖК является родоначальником целого класса, образующегося из исходной путем десатурации и (или) элонгации [6].

Между ЖК ю-3 и ю-6 в организме существуют сложные конкурентные взаимоотношения: возрастание обмена ЖК одного семейства угнетает метаболизм ЖК другого. Это связано с наиболее высоким сродством к ферментам десатурации и элонгации ЖК первой группы (ю-3). Причем запасы ю-3 кислот более устойчивы к пищевому дефициту и сохраняются в тканях намного дольше, чем ю-6 кислоты. Недостаточное потребление ПНЖК вызывает в первую очередь недостаточность ю-6 кислот. Данный взгляд на взаимозависимость метаболизма двух жирно-кислотных семейств получил название концепции Холмана [7].

Наиболее биологически ценными из семейства ю-6 являются дигомо-у-линоленовая, арахидоновая и их биопредшественник — у-линоленовая кислоты, а из семейства ю-3 — эйкозапентаеновая кислота. Особая роль этих кислот выражается различными позитивными эффектами в организме в результате инкорпорирования в фосфолипидном матриксе клеточных мембран или их непосредственного

влияния на ряд метаболических процессов. Так, по последним сообщениям, арахидоновая кислота способна активно или пассивно влиять на внутриклеточную передачу сигнала посредством стимуляции выхода ионов Са2+ из внутриклеточного депо и модулировать активность ряда важных ферментативных систем организма. Впервые опубликованы сведения об антибактериальной активности у-лино-леновой кислоты в отношении грамм-микроорганизмов.

Высокая биологическая ценность именно у-линоленовой ю-6, арахидоновой ю-6, эйкозапен-таеновой ю-3 кислот обусловлена, помимо их самостоятельной активности, способностью непосредственной (для у-линоленовой через дигомо-у-линоленовую кислоту) ферментативной трансформации в эйкозаноиды — мощные внутриклеточные регуляторы функционирования практически всех систем организма. Многочисленные исследования доказывают, что содержание в питании длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот необходимо для нормального созревания и функционирования здорового организма. ПНЖК ю-3 должны занимать особое место в диете детей раннего возраста, т. к. оказывают влияние на всю последующую жизнь. Эйкозаноиды играют важную роль в развитии воспалительных, аллергических и пролиферативных реакций, регуляции иммуногенеза и гемостаза [8].

Продукты циклооксигеназного пути превращения дигомо-у-линоленовой, арахидоновой, эйкозапентае-новой кислот называют простаноидами (простаглан-дины, простациклины, тромбоксаны и пр.), а к липок-сигеназным метаболитам относят лейкотриены (ЛТ).

Таблица 1. Химический состав основных эссенциальных ЖК

N Тривиальное название ЖК Суммарная формула Индекс кислоты (количество углеродных атомов: количество п-связей) Положение п-связей**

1 Линолевая С 8 3е 2° 18:2 9, 12

2 а-линоленовая сГ о со С_Г 18:3 ю*3 9, 12, 15

3 у-линоленовая сГ о Л со С_Г 18:3 ю*6 6, 9, 12

4 Арахидоновая (эйкозатетраеновая) С о 3е 2° 20:4 ю*6 5, 8, 11, 14

5 Тимнодоновая (эйкозапентаеновая) С и ° С20П28и2 20:5 ю*3 ю*6 5, 8, 11, 14, 17 2, 5, 8, 11, 14

6 Докозагексаеновая (цервоновая) С и ° С22П32°2 22:6 ю*3 4, 7, 10, 13, 16, 19

Примечания:

* м Длина концевой углеродной цепи после го-связи.

** Положение п-связи обозначается номером ближайшего к карбоксильной группе атома углерода.

ДИССЕРТАНТ

ДИССЕРТАНТ

медицинский

совет №122012

Простагландины (ПГ), наряду с циклическими нуклеотидами, фосфоинозитидами и ионами Са+2 относятся к внутриклеточным регуляторам метаболизма, которые образуются или освобождаются в тех же клетках, на которые они воздействуют. Механизмы воздействия на организм производных ЖК до конца не выяснены. Полагают, что ПГ участвуют в клеточных регуляторных процессах благодаря существованию в организме органоспецифических ПГ-рецепторов. Вероятно, влияние их опосредовано системой циклических нуклеотидов.

Другой класс физиологически активных метаболитов эссенциальных кислот — ЛТ нередко называют «медленно реагирующая субстанция анафилаксии». Они обладают свойством вызывать мышечное сокращение и хемотаксис, это позволяет предполагать, что ЛТ играют существенную роль в аллергических реакциях и воспалении [9]. Изучение этой группы метаболитов ПНЖК представляет огромный интерес, т. к. они влияют на иммунную систему организма [10].

Интересно отметить, что синтез простаноидов конкурирует за субстрат с синтезом ЛТ, т. е. между продуктами циклооксигеназного и липоксигеназно-го превращения эссенциальных ПНЖК также присутствует принцип соперничества. Стимуляция простагландин- и лейкотриен-зависимых механизмов осуществляется, как правило, в случаях дисбаланса и служит для контроля гомеостаза в организме. Опосредование эйкозаноидами различных патологических процессов связывают с нарушением физиологических функций этих соединений [11].

Исследуя пути и продукты биоконверсии у-линоленовой, арахидоновой, эйкозапентаеновой кислот, следует отметить, что эти соединения служат родоначальниками трех различающихся между собой групп эйкозаноидов, нередко оказывающих на организм разнонаправленное действие. Причем в каждой группе эйкозаноидов в зависимости от пути трансформации эссенциальной кислоты происходит разделение на простаноиды и лейкотрие-ны, обладающие также часто противоположными или отличающимися по точке воздействия эффектами. Не следует также забывать о конкурентных отношениях за субстрат биосинтеза между эссен-

циальными кислотами семейств ю-6 и ю-3 и между группами простаноидов и ЛТ. Анализируя вышеизложенное, можно предположить, что именно в силу этих причин у-линоленовая, арахидоновая, эйкозапентаеновая кислоты, казалось бы относящиеся к одному классу ПНЖК, проявляют многообразное и иногда взаимоисключающее антагонистичное воздействие на организм, выступая универсальными модуляторами происходящих в нем изменений.

В связи с исключительной ролью эссенциаль-ных кислот в процессах жизнедеятельности организма Gogen и Ganter в 1928 г. назвали линолевую, линоленовую, арахидоновую кислоты биологически активными компонентами жира, или витамином Б (от англ. faet — жир). В отечественной литературе до 1980 г. витамином Б наиболее часто обозначали смеси линолевой и а-линоленовой ЖК или их ЭЭ [12]. Позднее толкование витамина Б расширило и включило в это понятие, помимо собственно эссен-циальных линолевой и а-линоленовой кислот, также олеиновую (их биопредшественник с одной двойной связью), у-линоленовую и арахидоновую (производная линолевой кислоты) ЖК [13-16]. Учитывая непосредственную связь эйкозапентаено-вой кислоты с классом эйкозаноидов и принадлежность к семейству а-линоленовой кислоты, целесообразно отнесение и этой кислоты к витамину Б

Таким образом, каскад дигомо-у-линоленовой. арахидоновой и тимнодоновой кислот служит своеобразным зеркалом информационной ситуации в организме человека. Несомненно, эссенциальным ПНЖК, будь они структурными компонентами биомембран, непосредственно внутриклеточными мессенджерами или биопредшественниками эйкоза-ноидов, принадлежит важная роль в развитии, корригировании и устранении многих патологических состояний. Поэтому определенный интерес представляет необходимость изыскания новых сырьевых источников этих соединений и разработки технологии получения эффективных лекарственных средств на их основе.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

Функция ненасыщенных жирных кислот в организме

Ненасыщенные жирные кислоты (НЖК) по числу двойных связей разделяются на моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гексаеновые. НЖК с одной или несколькими двойными связями являются структурными элементами фосфолипидов мембран и имеются в организме человека в значительных количествах (незаменимые жирные кислоты — линолевая, линоленовая, арахидоновая — поступают в организм с пищей). Самой распространенной из ненасыщенных жирных кислот является олеиновая (Е. А. Строев, 1986).

В фосфолипидах животных тканей очень мало содержится линолевой кислоты (0,05-0,4%), так как она превращается в линоленовую и арахидоновую. Линоленовая НЖК содержится в значительных количествах — 4-24%, содержание арахидоновой кислоты в фосфолипидах тканей составляет 0,2-22% (табл. 1). Биологическое значение ненасыщенных жирных кислот в метаболизме окончательно не выяснено, механизмы катаболизма НЖК в клетках животных также досконально не изучены. В молекулах НЖК две двойные связи, расположенные следующим образом: -СН=СН-СН=СН–, называются сопряженными (конъюгированными) (Л. Уайт и соавт., 1981).

Двойные связи определяют существование двух разных жирных кислот с 18-20 углеродными атомами, имеющими различное положение в пространстве: трансизомер имеет прямую форму, а углеродная цепь цисизомера всегда изогнута в месте двойной связи. Ненасыщенные жирные кислоты являются только цисизомерами, т.е. они все изогнуты. Жирные кислоты в свободном состоянии редко встречаются в составе мембран. Они являются важным фактором регулирования проницаемости мембран (влияют на поверхностные свойства фосфолипидов, белок-липидные и липид-липидные взаимодействия), функционирования мембранно-связанных ферментов (П. Г. Богач и соавт., 1981). В мембранах располагаются ферменты, активность которых зависит от липидного окружения. В этом окружении ферменты имеют определенную конформацию. Изменение липидного окружения (делипидирование, использование липолитических ферментов, липидообменивающих белков) ведет к изменению конформации белков (ферментов), изменению их каталитической активности (Н. Е. Кучеренко, А. Н. Васильев, 1985). Активность ферментов в мембранах связана с вязкостью липидной фазы мембран, составом липидов (П. Г. Богач и соавт., 1981; Н. Е. Кучеренко, А. Н. Васильев, 1985). Метаболическая активность липидзависимых ферментов определяется изменениями в липидном микроокружении и в первую очередь это касается фосфолипидов: от их состава и метаболизма зависят ферментативные процессы. Это подтверждено для микросомальной монооксигеназной системы. Липидные молекулы являются матриксом, оптимальным для функционирования мембранно-связанных ферментов. НЖК в мембранах придают им такое качество, как жидкостность (текучесть). Увеличение в мембранах содержания холестерина, насыщенность жирнокислотных радикалов в фосфолипидах снижают жидкостность мембран. Подвижность липидов изменяет конформацию полярных головок. Регулирующее влияние на мембранно-связанные ферменты оказывают гликофосфолипиды (стабилизируя мембраны). При модификации липидного состава теряется чувствительность к гормонам, фосфолипиды влияют на функционирование рецепторов, могут регулировать их число (Н. Е. Кучеренко, А. В. Васильев, 1985), взаимодействовать с токсинами. Интенсивность обновления фосфолипидов зависит от скорости синтеза ДНК в клетке. Имеется связь синтеза ДНК с составом липидов, перераспределением фракций фосфолипидов, степенью ненасыщенности жирнокислотных радикалов (насыщенные жирные кислоты тормозят синтез ДНК). Такие фракции фосфолипидов, как фосфатидилэтаноламины, кардиолипины дестабилизируют молекулы ДНК путем усиления активности ДНК-полимеразы. Фосфолипиды влияют на прочность ДНК (стабилизацию структуры). Все эти данные (Н. Е. Кучеренко, А. Н. Васильев, 1985) свидетельствуют о важной регуляторной роли фосфолипидов мембран, составной частью которых являются ненасыщенные жирные кислоты.

Окисление ненасыщенных жирных кислот

Мембраны клетки являются неполярной средой, в которой кислород растворяется в 7-8 раз лучше, чем в полярной (А. Хорст, 1982). Поэтому, по мнению автора, именно в мембранах чаще наблюдается окислительное превращение полиненасыщенных жирных кислот. Реакции окисления протекают в тех местах, где имеются ненасыщенные липиды (фосфолипиды): в мембранах митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом, плазматических мембранах. Окисление ненасыщенных жирных кислот протекает по схеме: RH + O2 –> ROOH.

К продуктам перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот относят гидроперекиси липидов, альдегиды, малоновый диальдегид, другие диальдегиды, кетоны, спирты, эпоксиды. Физиологической функцией перекисного окисления является регуляция обновления, распада ненасыщенных структурных липидов, проницаемости липидов биологических мембран (Е. А. Строев, 1985). По мнению автора, активатором перекисного окисления липидов служат свободнорадикальные формы кислорода, образующиеся при одноэлектронном восстановлении его по схеме:

Кислородные радикалы (супероксидный, гидроксильный, пероксидный), обладая высокой реакционной способностью, ускоряют процесс перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот. Активные атомы водорода ненасыщенных жирных кислот для вступления в реакцию, по мнению А. Хорста, нуждаются лишь в минимальных количествах энергии. Это окисление активирует радикальные формы кислорода, ионы металлов и, наоборот, тормозит витамин Е (токоферол), связывая пероксид и ОН-радикал. В присутствии оксидантов (даже небольшого количества) водород переходит к окислителю, что вызывает цепочку реакций, изменяющих структуру и функцию мембран. У насыщенных жирных кислот энергия разрыва С-Н-связи составляет около 381,3 кДж/моль, у ненасыщенных жирных кислот по месту двойной связи она равна 364,9 кДж/моль, т.е. значительно меньше (П. Г. Богач и соавт., 1981). Наименьшую энергию связи имеет водород, который находится в a-положении по отношению к двойной связи, — 315,7 кДж/моль. Активные формы кислорода способны отнимать водород из групп — СН₂ — ненасыщенной жирной кислоты, превращая их в свободнорадикальные группы НС^– (А. Я. Николаев, 1989). Радикал жирной кислоты легко присоединяет молекулу кислорода и превращается в перекисный радикал жирной кислоты: HC•+O₂ –> HC–O–O^–. Перекисный радикал может отнимать водород от другой молекулы жирной кислоты и восстанавливаться в гидроперекись (за счет окисления этой другой молекулы жирной кислоты в свободный радикал): HC–O-O•+CH₂ –> HC–O–OH+HC•.

Образовавшийся второй радикал аналогично вступает в реакцию и возникает цепная химическая реакция, которая продолжается уже без инициирующих веществ. Катализировать окислительный процесс может двухвалентное железо: Fe²⁺ + O₂ + H⁺ –> Fe³⁺ + HO₂^–. Затем радикал НО₂^– вступает в реакцию с жирной кислотой: RH + НО₂^– Н₂О₂ + R^–, в дальнейшем образовавшийся радикал соединяется с молекулой кислорода О₂ и образуется перекисный радикал RO₂^–. Он также может взаимодействовать с нейтральными молекулами жирных кислот и т.д. Перекиси (пероксиды) нестабильны и распадаются с образованием альдегидов в результате разрывов в жирной кислоте углерод-углеродной связи, которая соседствует с перекисной группой. Подобным образом могут окисляться не только ненасыщенные жирные кислоты в фосфолипидах мембран, но и свободные ненасыщенные жирные кислоты, остатки ненасыщенных жирных кислот. В тканях животных основное количество перекисей липидов составляют продукты, полученные из полиненасыщенных β-ацильных остатков эндогенных мембранных фосфатидилэтаноламинов и фосфатидилхолинов.

Однако имеются и иные взгляды на проблему окисления ненасыщенных жирных кислот. Л. С. Страйер (1984) считает, что образованный ковалентными связями скелет биомолекул стабилен в отсутствие ферментов или притока энергии. Для диссоциации углерод-углеродной связи (С-С) необходимо 83 ккал/моль, в то время как содержание энергии, запасенной в молекулах АТФ, составляет лишь 12 ккал/моль. Разрыв С-С связей под действием радикалов кислорода in vivo представляется маловероятным. А. Ленинджер считает, что самоокисление липидов в организме полностью заторможено благодаря наличию витамина Е, различных ферментов и аскорбиновой кислоты.

Ненасыщенные жирные кислоты, как и насыщенные, подвергаются β-окислению (А. Ленинджер,1985). Положение и число двойных связей в молекулах ненасыщенных жирных кислот определяют особенности их окисления. НЖК окисляются как насыщенные до места двойной связи. Если двойная связь имеет трансконфигурацию и расположение, как в еноил-КоА, образующемся при окислении насыщенных жирных кислот, то дальше окисление идет обычным путем (Е. А. Строев, 1986). При отсутствии этого условия вступает в действие дополнительный фермент, перемещающий двойную связь и меняющий цис- в трансконфигурацию. Двойная связь может восстанавливаться НАДФ•Н₂ (Я. Кольман, К. Г. Рем, 2000). Е. А. Строев (1986) отмечает, что скорость окисления ненасыщенных жирных кислот очень высока: олеиновой кислоты в 11 раз, линолевой — в 114, линоленовой — в 170, арахидоновой — в 200 раз выше, чем стеариновой. В исследованиях с олеиновой кислотой, меченной дейтерием, было установлено, что она может редуцироваться, превращаясь в стеариновую, а последняя подвергается β-окислению (И. В. Савицкий, 1973,1982). Такой путь допускали и для других ненасыщенных жирных кислот. Однако, по мнению И. В. Савицкого (1973, 1982), их окисление происходит иначе. На первом этапе под действием липоксигеназы происходит дегидрирование (отщепление) одного атома водорода и жирная кислота превращается на свободный радикал. Липоксигеназы широко представлены в тканях животных и обнаружены в микросомальной фракции гомогенатов клеток. Они катализируют реакции переокисления жирных кислот, которые различаются расположением окисляемого кислородом атома углерода. (В микросомальных мембранах образование перекисей катализирует диоксигеназа фосфолипидов, зависящая от НАДФ-Н₂. Для образования перекисей липидов необходимо участие негеминового железа, которое в дальнейшем восстанавливается в микросомальной электронно-транспортной цепи). Образование под влиянием липоксигеназы свободного радикала обусловливает перестройку всей молекулы жирной кислоты. В результате этого превращения двойные связи из изолированных становятся сопряженными (приближаются одна к одной), а кислота с сопряженными двойными связями при наличии кислорода, по мнению автора, окисляется с образованием гидроперекиси и цикличной перекиси. Перекиси и гидроперекиси разлагаются до отдельных фрагментов — жирного альдегида (к примеру, капронового), малонового диальдегида, полуальдегида дикарбоновой кислоты (И. В. Савицкий ). При этом имеется прямая зависимость количества образовавшегося малонового диальдегида от количества двойных связей в молекуле ненасыщенной жирной кислоты: линолевая образует одну молекулу малонового диальдегида, линоленовая — две, арахидоновая — три, клупанодоновая — четыре. В качестве примера можно привести окисление линолевой кислоты: она последовательно превращается в свободный радикал линолевой кислоты, затем в ненасыщенную кислоту с двойными сопряженными связями, дальше в гидроперекись и циклическую перекись линолевой кислоты, которые разлагаются на капроновый альдегид, малоновый диальдегид и полуальдегид азелаиновой кислоты. Последние три продукта расщепления претерпевают дальнейшее окисление: образуются капроновая, азелаиновая и малоновая кислоты. Капроновая кислота после превращения в капронилкоэнзим А подвергается β-окислению. Азелаиновая кислота также включается в β-окисление, а малоновая после декарбоксилирования превращается в уксусную кислоту. Таким образом, линолевая кислота превращается в остатки уксусной кислоты, которые затем в цикле Кребса окисляются до СО₂ и Н₂О. Аналогичным образом (но с другими промежуточными продуктами) окисляются и другие ненасыщенные жирные кислоты: при окислении линоленовой кислоты образуется пропионовая, азелаиновая и две молекулы малоновой кислоты, при окислении арахидоновой — капроновая, глютаровая и три молекулы малоновой кислоты. Путем многостадийного процесса линолевая кислота может сначала превратиться в арахидоновую, которая затем подвергается окислению. Таким образом, в данном случае ненасыщенные жирные кислоты подвергаются β-окислению, но это наступает на более поздних этапах после их предварительной фрагментации и образования альдегидов с короткой углеродной цепью. Однако следует напомнить, что приведенная выше в качестве примера окисления линолевая кислота используется для синтеза арахидоновой кислоты и в фосфолипидах тканей содержится лишь в следовых количествах. Продукты превращения линолевой и линоленовой кислот представлены в таблице 2.

Омега-3 жирные кислоты эйкозапентаеновая и докозагексаеновая оказывают выраженное антиатеросклеротическое, вазодилататорное, антитромботическое действие, улучшают реологию крови. Арахидоновая кислота (эйкозатетраеновая), входящая в состав фосфолипидов плазматических мембран, является предшественником эйкозаноидов — медиаторов (локальных гормонов), сигнальных веществ, которые образуются почти во всех клетках организма и имеют небольшую дальность действия (Я. Кольман, К. Г. Рем, 2000). К эйкозаноидам относят первичные (классические) простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, метаболиты простагландинов, гидроперекиси (рис.). Наиболее изучены производные арахидоновой кислоты. В результате ее превращения образуются простагландины Е₂, F₂₂, простациклин I₂, тромбоксан А₂. Эйкозаноиды образуются и из других ненасыщенных жирных кислот — эйкозатриеновой, эйкозапентаеновой (т.е. из С₂0 — полиеновых жирных кислот). Продукты превращения различных жирных кислот отличаются своими свойствами. Биосинтез эйкозаноидов начинается с гидролиза фосфолипидов плазматической мембраны под действием фосфолипазы А₂, активность которой контролируется гормонами, другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками (активность фосфолипазы А₂ повышается и под воздействием липоперекисей). Авторы отмечают два главных пути биосинтеза эйкозаноидов. Инициатором первого пути является простагландин-синтаза (имеет свойства циклооксигеназы и пероксидазы), катализирующая превращение арахидоновой кислоты в циклические эндоперекиси. В результате последующих реакций, катализируемых другими ферментами, образуются простагландины, простациклины и тромбоксаны. Этот путь (циклооксигеназный) блокируют ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты (в настоящее время различают циклооксигеназы-1 и 2). Их антитромбогенный эффект обусловлен торможением образования тромбоксана и агрегации тромбоцитов. Инициатором второго пути биосинтеза эйкозаноидов является упоминавшаяся выше липоксигеназа (блокирующее действие оказывают витамин Е, рутин). При участии липоксигеназы все полиеновые (полиненасыщенные) жирные кислоты окисляются с образованием гидроперокси- и гидроксипроизводных жирных кислот. В дальнейшем за счет дегидратации, различных реакций переноса из них образуются лейкотриены. Детальные механизмы биосинтеза эйкозаноидов и пути их окисления до конечных продуктов не выяснены. Как отмечают Я. Кольман и К. Г. Рем (2000), эйкозаноиды служат вторичными мессенджерами гидрофильных гормонов, контролируют сокращение гладкомышечных тканей сосудов, бронхов, матки, принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, соляной кислоты, мукоидов), влияют на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию лейкоцитов и тромбоцитов (свертывание крови), являются эффективными лигандами болевых рецепторов. Эйкозаноиды быстро разрушаются (инактивируются в течение нескольких секунд в результате восстановления двойных связей и окисления гидроксигрупп), поэтому действуют как локальные биорегуляторы путем связывания с близко расположенными мембранными рецепторами своей клетки (аутокринное действие) или соседних клеток (паракринное действие). Их действие может быть опосредовано через цАМФ и цГМФ. Особое внимание исследователи уделяют в настоящее время метаболизму арахидоновой кислоты в тромбоцитах и эндотелии. Под действием циклооксигеназы в тромбоцитах образуются циклические эндоперекиси, простагландины, которые под действием тромбоксансинтетазы (содержится в микросомальной фракции тромбоцитов) превращаются в тромбоксан А₂ (ТхА₂) с периодом полураспада 30 секунд (А. Хорст, 1982). Тромбоксан А2 вызывает агрегацию тромбоцитов, тромбообразование, сужение сосудов, боль, отек. Находящаяся в эндотелии сосудов простациклинсинтетаза превращает эндоперекиси в простациклин ПГI₂, который обладает противоположными по отношению к тромбоксану А2 свойствами: подавляет агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. При повреждении эндотелия выработка в нем простациклинсинтетазы нарушается и преимущественно образуется тромбоксан А₂, вызывающий изменения, необходимые для восстановления эндотелия: агрегацию тромбоцитов, тромбоз, спазм сосудов. В данном случае выбор пути метаболизма, очевидно, связан с состоянием эндотелия сосудов. Как отмечает А. Хорст (1982), при метаболизме эндоперекисей образуются свободные радикалы. Освобождаемые при ферментном окислении арахидоновой кислоты свободные радикалы гидрокси-типа, по его мнению, могут быть дополнительными факторами воспаления. В частности, гидроперокси — PGE2 — образуют свободные радикалы с центральным атомом кислорода.

Имеется функциональная связь между обменом незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой и арахидоновой) и функционированием костной ткани. При отсутствии незаменимых жирных кислот в пищевом рационе экспериментальных животных замедляется их рост, нарушается работа почек. Образующиеся из НЖК простагландины оказывают влияние на метаболизм костной ткани, воспаление, кровообращение, транспорт ионов через мембраны. Простагландины принимают участие в ремоделировании костной ткани. Так ПГЕ2 влияет на формирование и активность остеокластов, процессы резорбции костной ткани. В частности усиление костной резорбции при иммобилизации, воспалении, злокачественных процессах объясняют действием простагландинов. Влияние ПГЕ2 на костное формирование зависит от концентрации: в концентрации 10–9-10–7 ммоль/л он увеличивает синтез коллагена остеобластами, при концентрации 10–6 ммоль/л — замедляет. ПГЕ1 ускоряет выход кальция из кости (А. Уайт и соавт., 1981). Как и паратгормон, ПГЕ1 стимулирует высвобождение из клеток костной ткани лизосомальных ферментов. Ацетилсалициловая кислота, ингибируя биосинтез простагландинов, снимает эти эффекты. Усилению костной резорбции способствуют, образующиеся в процессе окисления липидов, свободные радикалы: они участвуют в активации остеокластов.

Выделяют и третий путь метаболизма арахидоновой кислоты (В. Г. Денисюк и соавт., 1992). Под действием фосфолипазы А2 от молекулы арахидоновой кислоты отщепляется плазменилхолин и образуется предшественник фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ) лизоплазменилхолин (лизо-ФАТ, лизофосфатидилхолин). Лизоплазменилхолин подвергается ацетилированию под влиянием ацетилтрансферазы и образуется ФАТ, вызывающий вазоконстрикцию, индуцирующий агрегацию тромбоцитов. Одновременно с увеличением содержания в крови ФАТ активизируется липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты (увеличивается концентрация 5-НЕТЕ–5-гидроокись эйкозапентаеновой кислоты) и синтез лейкотриенов.

Продукты переокисления ненасыщенных жирных кислот легко обнаруживаются in vitro (Н. Е. Кучеренко, А. Н. Васильев, 1985). По мнению авторов in vivo их обнаружить сложно из-за незначительной концентрации, а также нейтрализации антиоксидантами. Кроме того, они включаются в β-окисление, цикл Кребса, а также из них образуются чрезвычайно не стабильные эйкозаноиды. Промежуточные гидроперекиси очень не стабильны и in vitro (Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, 1991) и уже при комнатной температуре распадаются с образованием альдегидов, которые окисляются в конечные продукты реакции — кислоты (образуется четыре моно- и дикарбоновые кислоты с короткими углеродными цепями).

Как отмечает А. Лабори (1970), на липидные молекулы окисление действует своеобразно: размещение в пространстве длинных молекул жирных кислот тесно связано с восстановленным или окисленным состоянием связей между различными атомами углерода, с изгибами по месту двойных связей. И окисление молекулы жирной кислоты не ограничивается потерей молекулы водорода, а сопровождается пространственной перестройкой молекулы. Так как молекула находится в мембране, изменяется ее проницаемость.

Резюмируя изложенную информацию, следует отметить, что имеется несколько путей окисления ненасыщенных жирных кислот. К ним относятся следующие.

1. β-Окисление, при этом вклад ненасыщенных жирных кислот в энергетические процессы незначителен.
2. Перекисное окисление, инициированное активными формами кислорода, (АФК) металлами с переменной валентностью, т.е. неферментативное. Параметры этого процесса не установлены. А. Ленинджер указывает на возможность повреждения молекул ненасыщенных жирных кислот активными формами кислорода, однако в его работах, как и монографиях других всемирно известных биохимиков, отсутствуют данные о перекисном окислении липидов, инициированном АФК, как системном биологическом явлении, о механизмах перекисного окисления липидов. С другой стороны, наличие нормального (фонового) уровня в организме продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот (гидроперекисей, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида) показывает, что перекисное окисление липидов не может быть случайным, цепным, хаотичным патологическим процессом (тогда он не может и не должен характеризоваться нормой). Если процесс представлен нормой, то возникает вопрос о его физиологической роли в организме. Следует отметить также, что показатель малонового диальдегида не может характеризовать выраженность перекисного окисления липидов, инициированного АФК, ионами металлов с переменной валентностью, так как он образуется и в результате ферментативного перекисного окисления липидов инициированного липоксигеназами (И. В. Савицкий, 1973, 1982).

   Метаболический путь продуктов переокисления липидов не прослежен. Накопление продуктов переокисления липидов обнаруживается in vitro. In vivo продукты расщепления ненасыщенных жирных кислот включаются в конечном итоге в энергетические процессы, как это было показано И.В. Савицким, из них образуются «короткоживущие» эйкозаноиды.

3. Ферментативное перекисное окисление липидов, осуществляемое с участием липооксигеназ (диоксигеназ — в микросомальной сети) при наличии кислорода. Оно описано И.В Савицким (1973, 1982) и достаточно детально представлено выше.
4. Окисление арахидоной (эйкозатетраеновой), дигомо-гамма-линолевой (эйкозатриеновой), эйкозапентаеновой кислот (т.е. С₂0-полиеновых жирных кислот) под влиянием циклооксигеназ, липооксигеназ с образованием эйкозаноидов. Линолевая, линоленовая, арахидоновые кислоты при участии липооксигеназ окисляются до гидроперекисей и гидроксипроизводных жирных кислот, из которых образуются лейкотриены.

Физиологическая роль перекисного окисления НЖК

Представленная выше информация позволяет сделать ряд важных выводов. Прежде всего, необходимо подчеркнуть, что переокисление ненасыщеных жирных кислот в мембранах, благодаря включению продуктов их распада в процесс β-окисления, сопряжено с окислительным фосфорилированием, энергетическими клеточными процессами: продукты распада НЖК в конечном итоге окисляются в цикле Кребса до СО2 и воды. Хотя в целом, как мы отметили выше, вклад ненасыщенных жирных кислот в энергетические процессы незначительный. Окисление ненасыщеных жирных кислот контролируется ферментами. Тот факт, что в организме имеется нормальный физиологический уровень (фоновый) малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов (ДК), других продуктов перекисного окисления липидов, свидетельствует о существовании строгого контроля за окислением липидов со стороны всей иерархической системы регуляции и в первую очередь ДНК. Последняя осуществляет контроль за метаболизмом посредством синтеза ферментов и клеточных белков, поэтому утверждение о существовании в клетках неконтролируемых свободнорадикальных реакций в больших масштабах не обосновано. Повреждение активными формами кислорода молекул ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов мембран, по мнению А. Ленинджера и других исследователей, возможно, но имеет ограниченное место, т.к. АФК нейтрализуются ферментами, биоантиоксидантами (прежде всего витамином Е и С). Следует отметить, что лишь незначительная часть кислорода (1-3%) используется в свободнорадикальных реакциях, т.е. параметры этого процесса весьма ограничены. Образование перекисей липидов в различных тканях животных является нормальным процессом и осуществляется под контролем ферментов. Специфическое окисление ненасыщенных жирных кислот происходит в липоксигеназной реакции, в эндоплазматической сети его катализирует НАДФ•Н2-зависимая диоксигеназа. Образованные перекиси также подвергаются ферментативной деградации. При участии липоксигеназы все полиеновые кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая) окисляются до гидроперекисей, гидроксипроизводных жирных кислот, из которых в результате последовательных реакций образуются лейкотриены. Арахидоновая кислота при участии простагландинсинтазы (циклооксигеназа + пероксидаза) превращается в ее метаболиты — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, т.е. локальные гормоны, обладающие чрезвычайно важной разносторонней физиологической активностью.

Ткани интактных животных имеют определенный, разный для каждого органа, физиологический уровень содержания перекисей липидов (Ю. П. Козлов, 1985; Н. Е. Кучеренко, А. Н. Васильев, 1985). При этом уровень содержания перекисей липидов выше в тканях с высокой метаболической активностью. При различных физиологических состояниях содержание перекисных продуктов в фосфолипидах изменяется. Приведенные П. Г.  Богач и соавт. (1981) данные свидетельствуют об увеличении интенсивности переокисления липидов в различных органах животных при дыхании кислородом, физической нагрузке (плавании), раздражении нервов, сокращении мышц. Таким образом, процессы окисления липидов (с образованием перекисей) являются важными для нормального функционирования биологических мембран и организма в целом. Физиологическая роль этих реакций состоит в регуляции обновления и проницаемости липидов биологических мембран, образовании эйкозаноидов — медиаторов (локальных гормонов) или сигнальных веществ, играющих важную биологическую роль в организме. Такие важнейшие мембранные процессы, как перенос электронов в дыхательной цепи, окислительное фосфорилирование, метилирование и гидроксилирование ряда субстратов эндогенного и экзогенного происхождения ферментными системами эндоплазматической сети и даже деление клеток, сопровождаются изменениями интенсивности течения процессов переокисления липидов (П. Г. Богач и соавт., 1981). Липоперекиси являются нормальными и необходимыми продуктами не только при биосинтезе простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, но и прогестерона, они участвуют в гидроксилировании стирольного кольца холестерина. Свободные радикалы участвуют во многих биохимических процессах, без их образования в нейтрофилах и макрофагах организм погибает в результате нарушения обезвреживания микробов.

Регуляция процессов перекисного окисления НЖК

Выделяют (Н. Е. Кучеренко, А. Н. Васильев, 1985) целый ряд механизмов регуляции перекисного окисления липидов:

1. Строгую структурную организацию липидных компонентов мембран: она влияет на количество промежуточных продуктов, скорость перекисного окисления липидов («разрыхление» мембран ведет к его усилению). Состав фосфолипидов мембран определяет количество, качество образующихся перекисей, перекисных радикалов.
2. Нормальное функционирование ферментов, обеспечивающих инактивацию активных форм кислорода, свободных радикалов, и ферментов обмена фосфолипидов мембран. Процесс переокисления липидов зависит от степени ненасыщенности ацильных остатков жирных кислот: она оказывает определяющее влияние на количество гидроперекисей, их устойчивость к действию ферментов метаболизирующих гидроперекиси — глутатионлипопероксидазы, пероксидазы, каталазы.
3. Достаточное содержание биоантиоксидантов в клетке, организме.

Для уровня течения перекисного окисления НЖК большое значение имеют концентрация кислорода в тканях (при его низком уровне интенсивность переокисления снижается, как и других окислительных процессов, высоком — усиливается), ферментные и неферментные системы, восстанавливающие перекиси (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, др.). Несколько механизмов регуляции действуют одновременно. С продуктами переокисления в клетке реагируют биоантиоксиданты: токоферолы, убихиноны, витамин К, аскорбиновая кислота. Они снижают активность перекисного окисления липидов. Антиоксидантными свойствами обладают восстановленные фенольные формы этих соединений: их свободные гидроксильные группы взаимодействуют с перекисными радикалами.

На наш взгляд, при анализе механизмов регуляции перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот следует учитывать его взаимосвязь с энергетическими внутриклеточными процессами, а также функционированием пентозного цикла. Как это показал И.В. Савицкий, остатки (фрагменты) ненасыщенных жирных кислот, образующихся в процессе переокисления, включаются в конечном итоге в цикл Кребса и «сгорают» до СО2 и воды. Таким образом, их количество в клетке напрямую зависит от функционирования гликолиза, цикла Кребса, окислительно-восстановительной цепи. Имеется сопряженность между энергетическими процессами (окислительным фосфорилированием) в клетке и окислением ненасыщеных жирных кислот. Например, изменение концентрации свободных радикалов при злокачественном перерождении фибробластов в условиях воздействия аденовирусов коррелирует с активностью гликолитической цепи (Н. И. Кучеренко, А. Н. Васильев, 1985). В случае снижения интенсивности процессов окислительного фосфорилирования следует ожидать некоторое уменьшение активности процессов перекисного окисления липидов: уменьшение движения потока электронов по окислительно-восстановительной цепи митохондрий приведет к уменьшению образования активных форм кислорода, а затем к снижению интенсивности процесса переокисления. С другой стороны чрезвычайно важное регулирующее значение для уровня перекисного окисления липидов имеет функционирование пентозного цикла, в котором происходит восстановление НАДФ и окисленного глутатиона. Эти две молекулы, по мнению А. Лабори (1970), являются клеточным запасом водорода, необходимым для восстановления перекисей липидов, ликвидации свободных радикалов. Сульфгидрильные соединения (глутатион, цистеин, метионин, белки, содержащие сульфгидрильные группы), связывая радикалы и разлагая перекиси, снижают количество радикалов в организме. Защитное действие метиленового синего, цистамина, окисленного глутатиона при повышенном давлении О₂, ионизирующем влиянии, по мнению А. Лабори, не связано с восстанавливающим действием. Наоборот, метиленовый синий, витамины Е, К могут окислять НАД•Н₂, принимая электрон. Окисление, лимитированное НАДФ•Н₂, направляет Г-6-Ф в сторону пентозного пути, а последний ведет к восстановлению НАДФ и вторично окисленного глутатиона. Физиологическим восстановителем НАДФ и окисленного глутатиона также является аскорбиновая кислота. Таким образом, в защите против агентов, образующих свободные радикалы и перекиси липидов, важнейшее значение имеет активность пентозного цикла. Ткани, в которых имеется активный пентозный цикл (слизистая оболочка, мышцы тонкого кишечника, яички), высокое содержание НАДФ, окисленного глутатиона, содержат очень мало перекисей.

И, наконец, перекисное окисление НЖК контролируется ДНК путем синтеза ферментов (липоксигеназы, диоксигеназы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, пероксидазы, каталазы, супероксиддисмутазы), клеточных белков (глутатиона). Таким образом, процесс перекисного окисления липидов (ненасыщенных жирных кислот) в организме не хаотичный, а контролируемый, имеющий исходный фоновый уровень.

Биологические эффекты продуктов переокисления НЖК

Переокисление ненасыщеных жирных кислот фосфолипидов мембран, значительное увеличение содержания продуктов этого окисления, по мнению П. Г. Богача и соавт. (1981), Н. Е. Кучеренко, А. Н. Васильева (1985), А. Лабори (1970), могут привести к целому ряду отрицательных эффектов, большинство из которых наблюдались in vitro. К этим эффектам относят конформацию липидов и белков, изменение структуры и функции мембран, повышение их проницаемости, нарушение активности мембранно-связанных ферментов. Сведения о свободнорадикальных процессах, полученные в эксперименте (in vitro), нельзя полностью экстраполировать на организм человека, хотя такие исследования помогают прояснить их сущность. Очевидно, что in vivo наиболее серьезные изменения в мембранах наступают в следующих случаях: при влиянии ионизирующей радиации, интенсивном ультрафиолетовом облучении, воздействии токсических веществ, обезвреживание которых совершается в эндоплазматической сети с участием специализированной ферментной системы переноса электронов — цитохрома Р-450, НАДФ•Н2; гипербарической оксигенации (гипероксии), интоксикации озоном. При перечисленных воздействиях подтвержден подобный характер изменений и показана эффективность антиоксидантной терапии. Как показывают результаты наших исследований (В.К. Казимирко и соавт., 2004) и анализ литературы, абсолютное большинство заболеваний (прежде всего в острый период и в период обострения) сопровождается интенсификацией окисления НЖК и развитием выраженной в различной степени антиоксидантной недостаточности. Возникающий дефицит биоантиоксидантов требует проведения соответствующей коррекции.

Таким образом, важная роль НЖК в организме определяется, прежде всего, биологическими эффектами специфического для них перекисного окисления и высокой физиологической активностью образующихся эйкозаноидов.

Литература

1. Богач П.Г., Курский МД., Кучеренко Н.Е., Рыбальченко В.К. Структура и функция биологических мембран. Вища шк., Киев, 1981, 336 с.
2. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. Морион, Киев, 2004, 160 с.
3. Козлов Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов в биомембранах в норме и патологии. Биоантиокислители. Наука, Москва, 1985, С.4-5.
4. Кольман Я., Рем К.Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. Мир, Москва, 2000, 469 с.
5. Кучеренко Н.Е., Васильев А.Н. Липиды. Вища шк., 1985, 247 с.
6. Лабори А. Регуляция обменных процессов: Пер. с франц. Медицина, Москва, 1970, 384 с.
7. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х томах. Т.2. Мир, Москва, 1985, 368 с.
8. Николаев А.Я. Биологическая химия. Высш.шк., Москва, 1989, 495 с.
9. Савицкий И.В. Биологическая химия. Вища шк., Киев, 1982, 472 с.
10. Страер Л.С. Биохимия: Пер. с англ. В 3-х томах. Т.1. Мир, Москва,1984, 1232 с.
11. Строев Е.А. Биологическая химия. Высш.шк., Москва, 1986, 479 с.
12. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. 2-е изд. Медицина, Москва, 1991, 528 с.
13. Уайт Л., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии: в 3-х томах. Т.2. Мир, Москва, 1981, 617 с.
14. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней: Пер. с польск. Медицина, Москва, 1982, 456 с.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

Загальновідомо, що синтез аденозинтрифосфату (АТФ) у мітохондрії – це один з основних аспектів покращення енергозабезпечення. Але слід пам’ятати, що за розвитку ішемії кількість АТФ у клітині ще не встигає зменшитися, а функція органа погіршується практично паралельно зі зниженням рівня фосфокреатину (ФК). Порушення співвідношення ФК/АТФ у бік зростання АТФ є чітким показником прогресування серцевої недостатності (СН). …

Проблема мультиморбідності й коморбідності набуває все більшої актуальності, що підтверджується зростанням числа пацієнтів із ≥5 супутніми хворобами за 10-річний період на 16%. Коморбідні патології часто спостерігаються серед осіб із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), зокрема у представників молодших вікових груп. Ведення коморбідних пацієнтів передбачає високу частоту призначення комбінованого лікування для досягнення цільових показників за кожним із наявних захворювань, що зумовлює необхідність одночасного застосування значної кількості препаратів. Для розв’язання проблеми поліпрагмазії одним із перспективних напрямів може стати так звана наднозологічна фармакотерапія. …

Ожиріння – ​поширене хронічне захворювання, що має прогресуючий і рецидивуючий перебіг. Воно чинить суттєвий негативний вплив на якість життя пацієнтів, підвищує ризик довгострокових клінічних ускладнень, зокрема серцево-судинних (СС). Особи, які страждають на ожиріння, нерідко стикаються зі стигматизацією, що призводить до збільшення захворюваності та смертності незалежно від ваги та індексу маси тіла (ІМТ). Торік було розроблено канадські рекомендації на основі сучасних досягнень в епідеміології, патофізіології, діагностиці, профілактиці та лікуванні осіб з ожирінням, а також експертних суджень та досвіду хворих. При цьому акцент було зроблено на важливості поліпшення здоров’я та якості життя пацієнта, а не лише зниження ваги, а також зазначено важливість зниження ризиків, асоційованих з ожирінням. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення даних рекомендацій. …

Артеріальна гіпертензія (АГ) є найважливішим фактором ризику (ФР) загальної захворюваності та смертності у всьому світі. При цьому вона рідко виникає ізольовано, тож зазвичай асоційована з іншими визначальними ФР, що зумовлюють розвиток серцево-судинних захворювань (ССЗ). Про особливості антигіпертензивної терапії у межах первинної та вторинної профілактики серцево-судинних (СС) ускладнень у пацієнтів із супутніми ФР розповідає завідувач кафедри функціональної діагностики Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика (м. Київ), д. мед. н., професор Олег Йосипович Жарінов. …

Биологическая роль десатураз ненасыщенных жирных кислот в здоровье и болезнях

Активность десатураз определяет, вместе с потреблением жирных кислот с пищей, качественный и количественный состав ненасыщенных ЖК. Продукты этих ферментов являются важными компонентами всех биологических систем. Точная роль десатураз зависит от организма, в котором они экспрессируются.

3.1. Роль десатураз ненасыщенных жирных кислот в микроорганизмах

Во-первых, были открыты гены десатураз и изучены их функции в микроорганизмах.Например, первый ген D6D был клонирован из cyanobacterium Synechocystis , первый ген D5D был клонирован из гриба Mortierella alpina , а первый ген D8D был клонирован из протиста Euglena gracilis . До сих пор микроорганизмы остаются предметом интереса во многих исследованиях структуры, функции и активности десатураз ненасыщенных жирных кислот [47,48,49].

У бактерий изменения в составе ПНЖК в плазматических мембранах могут помочь приспособиться к неблагоприятным условиям окружающей среды.Эти организмы могут изменять активность десатураз, чтобы адаптировать содержание ПНЖК к изменению температуры, pH и атмосферного давления, чтобы поддерживать соответствующую текучесть плазматических мембран. ПНЖК с длинной цепью обнаруживаются в наибольшем количестве в бактериях, населяющих холодную морскую среду, такую ​​как полярные регионы или глубокие моря. Перенос таких бактерий в более теплую среду привел к изменению экспрессии генов десатураз и снижению содержания ПНЖК в мембранных фосфолипидах [50,51,52,53].

ПНЖК в микроорганизмах обычно содержат 16 или 18 атомов углерода, тем не менее, было показано, что некоторые микроорганизмы синтезируют ARA, EPA и DHA [54]. В настоящее время основными источниками EPA и DHA в нашем рационе являются морские виды рыб. Однако их доступность ограничена из-за ограничений на вылов, введенных для предотвращения истощения ресурсов. Следовательно, использование микроорганизмов, экспрессирующих специфические гомологичные или гетерологичные десатуразы ненасыщенных жирных кислот, способных синтезировать EPA и DHA, кажется многообещающим альтернативным источником омега-3 ЖК [54,55,56,57].Текущие коммерчески используемые микроорганизмы для производства n-3 ПНЖК, такие как Crypthecodinium cohnii , Schizochytrium sp. Или Nannochloropsis sp., Являются результатом процедур интенсивного скрининга и селективного разведения. Генная инженерия десатураз ненасыщенных жирных кислот в микроорганизмах открывает новые возможности для максимизации эффективности предшествующей и последующей обработки [58,59,60,61].

3.2. Роль десатураз ненасыщенных жирных кислот в растениях

Состав ЖК имеет решающее значение для роста и вегетации растений [62].Десатурация ЖК — ключевой фактор, определяющий устойчивость растений к различным стрессорам окружающей среды [63]. Постулируется, что повышенное накопление ПНЖК из-за изменений в уровне экспрессии гена десатуразы способствует адаптации к холоду, поддержанию нормальной текучести и целостности плазматических мембран [64]. Например, во многих растениях экспрессия гена FAD8 (гены, кодирующие десатуразы жирных кислот в растениях, принадлежат к семейству FAD) сильно индуцируется низкими температурами (продукт этого гена, катализируемый превращением диеновых жирных кислот в триеновые жирные кислоты), [64,65].Однако чрезмерное накопление ПНЖК может также усугубить термическое повреждение [66]. Трансгенный табак, трансформированный геном FAD7 , показал большую устойчивость к холоду, тогда как растения с заглушенным FAD7 содержали меньше триеновых жирных кислот и показали лучшую устойчивость к высоким температурам, чем растения дикого типа [67,68]. Кроме того, было показано, что гены FAD2 и FAD6 в проростках активируются солевым и осмотическим стрессом [69]. Мутанты с дефицитом FAD2 накапливали больше ионов натрия (Na +) ⁺ в цитоплазме клеток корня и были очень чувствительны к солевому стрессу во время прорастания семян и раннего роста проростков [70].

Активность различных десатураз жирных кислот также имеет решающее значение в контексте питательных свойств пищевых масел, поскольку эти ферменты определяют содержание отдельных ПНЖК в конечном продукте [71,72]. Прогресс в генной инженерии открыл перспективу модификации десатураз жирных кислот для обогащения культурных растений особенно желательными ЖК. Многие исследовательские группы получили трансгенные растения, которые могут синтезировать и накапливать выбранные ЖК, такие как OA, EPA, DHA и SDA [19,73,74,75,76,77].Например, экспрессия D6D бурачника ( Borago officinalis ) в масличных культурах способствовала увеличению уровней SDA до 20% от всех ЖК, присутствующих в этих растениях [73,74]. Сообщалось о высоких уровнях EPA в эфиопской горчице ( Brassica carinata ) после ее трансформации геном D5D гриба [78]. Немногие исследовательские группы смогли произвести DHA в растениях с использованием гена D4D из микроорганизмов [79,80,81,82]. Врачи и диетологи рекомендуют более высокое удельное потребление ПНЖК при некоторых заболеваниях, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет и воспалительные заболевания.Однако эффективность, качество и безопасность добавок ПНЖК, доступных на рынке, вызывают сомнения, поскольку они не поддаются никакому фармацевтическому контролю [83,84,85]. Несколько исследований, проведенных в географически разных местах, показали, что веганы и вегетарианцы имеют более низкие уровни DHA и EPA в сыворотке по сравнению с всеядными [86,87,88]. Таким образом, использование растений с модифицированными десатуразами жирных кислот представляется многообещающей альтернативой диетическому потреблению n-3 ПНЖК. Это может быть особенно важно для мам-веганов и вегетарианцев во время кормления грудью.

3.3. Роль десатураз ненасыщенных жирных кислот у людей и других млекопитающих

Активность десатураз ненасыщенных жирных кислот и профиль ПНЖК являются следствием диеты и генетической структуры. Было показано, что даже один однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в генах FADS (гены десатуразы млекопитающих, принадлежащие к семейству FADS) связан с измененной активностью десатураз жирных кислот и значительными изменениями липидного профиля плазмы [89, 90, 91, 92,93]. Люди с высоким потреблением ALA с пищей, которые несут один или два измененных аллеля FADS1 (так называемый вариант rs174546), имели более низкие концентрации общего холестерина и холестерина не-ЛПВП, чем люди с другими аллельными вариантами, и такое же потребление этого FA ( FADS1 кодирует D5D) [94].Исследовательское исследование, проведенное в Австралии, сообщает, что генотип FADS 1 также может влиять на эффекты добавления длинноцепочечных ПНЖК. Только дети с определенными SNP FADS1 получают пользу от добавок рыбьего жира [95]. Недавние исследования мышиного гена FADS2 (кодирует D6D) показали, что даже один несинонимичный SNP может изменять свойства фермента. SNP A → G был связан с заменой аминокислоты в области, ответственной за связывание железа. Присутствие аллеля G, по-видимому, связано с более низкой активностью десатуразы, поскольку у мышей, несущих этот аллель, были более высокие уровни LA и ALA и более низкие уровни ARA, EPA и DHA.Более того, было показано, что аллель G чаще встречается у мышей с более высокой скоростью основного метаболизма [96]. Белку, кодируемому третьим геном десатуразы жирных кислот млекопитающих, FADS3 , еще не приписана какая-либо специфическая функция. Экспрессия FADS3 была обнаружена во многих органах человека. Неожиданно недавние исследования in vitro продемонстрировали, что продукт FADS3 у крысы кодирует фермент, который может катализировать дельта-13-десатурацию трансвакценовой кислоты (VA, транс-11 18: 1) до транс-11, цис-13, конъюгированной. линолевая кислота (CLA; транс-11, цис-13 18: 2).Следовательно, FADS3 может быть первым геном, кодирующим метил-концевую десатуразу у млекопитающих, но эта концепция до сих пор не подтверждена in vivo [97,98]. Что интересно, некоторые исследования показали, что активность десатуразы ненасыщенных жирных кислот, возникающая в результате генетических вариантов генов FADS , может быть замаскирована. Изменения ген-зависимого профиля ПНЖК наблюдались только у женщин с нормальным весом, в то время как женщины с избыточным весом / ожирением (с ИМТ ≥ 25) в этом отношении менее подвержены влиянию генетических вариантов FADS [99].По-прежнему необходимо изучение взаимодействия генов и ИМТ в общей популяции или мужской субпопуляции.

Десатуразы жирных кислот, по-видимому, по-разному влияют на здоровье человека. Эта функциональная связь является результатом взаимосвязи между конкретными полиморфизмами генов десатуразы и различными метаболическими фенотипами () [100]. Многие исследования продемонстрировали взаимосвязь между активностью этих ферментов и различными сложными заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца (ИБС). Среди пациентов с ИБС активность D6D была выше по сравнению со здоровыми людьми.Более того, конкретный SNP может изменить вероятность возникновения CAD. Например, SNP в позиции rs174537G / T связан с более высоким риском ИБС. Вариант rs174537T связан с более низким риском ИБС, тогда как вариант rs174537G чаще встречается у пациентов с ИБС [101, 102, 103]. К счастью, есть доказательства того, что соответствующее изменение поступления ПНЖК из рациона может предотвратить неблагоприятные эффекты полиморфизма FADS [104].

Таблица 1

Отдельные признаки, связанные с генетическими вариантами десатураз ненасыщенных жирных кислот — («?» — варианты SNP, не указанные в исследовании).

Поскольку n-3 ПНЖК считаются противовоспалительными веществами, измененный метаболизм ПНЖК способствует хроническому воспалению, наблюдаемому при болезни Крона. (CD).Данные полногеномного исследования ассоциации указывают на несколько SNP в генах FADS , связанных с риском CD [167, 168]. Анализ D6D в биоптатах брыжеечной жировой ткани (аномальная брыжеечная жировая ткань является отличительной чертой CD) показывает более низкий уровень D6D в образцах CD, чем в нормальной ткани, как на уровне мРНК, так и на уровне белка [169]. Однако активность D6D, рассчитанная как индексы активности фермента на основе концентрации жирных кислот в плазме, была значительно выше у пациентов с БК, чем у здоровых добровольцев [170].Более того, исследования показывают, что пациенты с БК получают пользу от добавок n-3 ПНЖК в различной степени [171]. Отсутствие согласованности между исследованиями можно объяснить наличием взаимодействий между генами и диетой. Например, пациенты с конкретными вариантами FADS , ассоциированными с более высокой эндогенной продукцией n-6 ПНЖК, имеют больший риск развития БК даже при более низком потреблении n-6 ПНЖК с пищей, поэтому они могут получить пользу от добавок n-3 ПНЖК, тогда как Пациенты с вариантами FADS , ассоциированными с более низким эндогенным продуцированием n-3 ПНЖК, даже при высоком потреблении ПНЖК с пищей, по-прежнему имеют тенденцию иметь более низкий уровень n-3 ПНЖК, поэтому они получают меньшую пользу от добавок n-3 ПНЖК, чем пациенты с другие варианты FADS [168 172 173].Это говорит о том, что в будущем потребуется более индивидуальный подход.

Многие исследования, проведенные на людях и мышах, показали корреляцию между активностью дельта-5 и дельта-6 десатураз и метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и ожирением. Они сообщили, что существует сильная положительная корреляция между активностью D6D и риском этих состояний, тогда как активность D5D обратно пропорциональна метаболическому синдрому, инсулинорезистентности и ожирению (генетический фон в этих исследованиях не исследовался) [174, 175, 176].Сравнительный генетический анализ лиц с инсулинорезистентностью и нормальной чувствительностью к инсулину продемонстрировал подавление экспрессии D5D в жировой ткани и мышцах первой группы (измерения активности в этом исследовании не проводились) [177]. Проблема еще более усложняется, если принять во внимание тот факт, что определенные SNP могут модулировать активность десатуразы. Некоторые исследования японского населения показывают, что некоторый вариант FADS1 (SNP rs174550) был значительно связан с повышенным риском диабета 2 типа [178].Интересно, что один и тот же SNP в европейской популяции был связан с более низким уровнем глюкозы в плазме натощак в нормальном физиологическом диапазоне, но не с патологическим уровнем глюкозы [179]. Данные многочисленных экспериментов на мышах предполагают, что разработка селективных ингибиторов десатуразы может быть полезной при лечении диабета, ожирения и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у людей [180, 181, 182]. У мышей с нокдауном D6D развилась устойчивость к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, поэтому, возможно, некоторые метаболические преимущества для людей с ожирением могут быть получены с помощью ингибиторов D6D [183].Поскольку ожирение рассматривается как хроническое воспаление слабой степени, ингибиторы D5D также могут быть полезными. Потенциальный ингибитор D5D может повышать уровень DGLA (предшественник противовоспалительных эйкозаноидов) и снижать уровень AA (предшественник провоспалительных эйкозаноидов). Инсулинорезистентность — сложное состояние, и его развитию способствуют несколько факторов, включая генетический состав, образ жизни и диету. Их рассмотрение по отдельности может привести к несоответствиям в разных исследованиях, например, в случае исследований эффективности добавок ПНЖК.Исследования показали, что добавление n-3 ПНЖК может быть эффективным для предотвращения или реверсии инсулинорезистентности, но только вместе с уменьшением потребления насыщенных ЖК, транс-FA и n-6 ПНЖК. Добавление n-6 PUFA может также снизить инсулинорезистентность, но только если n-6 PUFA заменяет SFA, транс-FA или сахарозу. Замена n-3 PUFA на n-6 PUFA в рационе может ухудшить инсулинорезистентность [184,185,186]. n-3 ПНЖК могут предотвращать инсулинорезистентность с помощью ряда различных механизмов, включая регуляцию воспаления, модуляцию секреции адипонектина и лептина и влияние на экспрессию нескольких генов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов [187, 188, 189].Похоже, что связи между десатуразами и сложными метаболическими состояниями, такими как метаболический синдром, инсулинорезистентность и ожирение, все еще не полностью изучены, а некоторые механизмы все еще остаются неуловимыми.

Пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) демонстрируют более высокий уровень свободных ЖК в сыворотке и измененный профиль ЖК по сравнению со здоровыми субъектами, включая более высокие общие НЖК, более высокие общие МНЖК, более низкие общие ПНЖК [190,191]. Имеющиеся данные показывают, что измененная активность десатураз жирных кислот является одним из факторов риска НАЖБП.Было показано, что пациенты с НАЖБП имеют более высокую активность D6D и более низкую активность D5D, чем здоровые добровольцы [192,193,194]. Аналогичное наблюдение было сделано в случае детской неалкогольной болезни печени [195]. Различия в активности десатураз часто связаны с естественными генетическими вариациями этих генов [196]. Лучшее понимание связи между полиморфизмом локуса и уровнем функционального фермента может привести к разработке персонализированной стратегии лечения НАЖБП в ближайшем будущем.Пилотное исследование 2018 года показало, что пациенты с НАЖБП с аллелями, связанными с низкой активностью D5D, получают больше пользы от добавления n-3 ПНЖК (значительное снижение стеатоза, фиброза, баллонов и показателей активности НАЖБП), чем пациенты с другими вариантами SNP [195] . К настоящему времени SNP в областях пататин-подобного фосфолипазного домена, содержащего белок 3 (PNPLA3) и трансмембранного 6 члена суперсемейства 2 (TM6SF2), были идентифицированы и подтверждены в больших группах пациентов в качестве биомаркера риска НАЖБП.Возможно, в ближайшем будущем SNP в FADS1 станут третьим биомаркером НАЖБП, но некоторые крупномасштабные исследования все еще необходимы [197,198]. Однако ситуация осложняется тем, что при НАЖБП, как и при ИБС, наблюдаются нарушения десатураз ненасыщенных жирных кислот, а НАЖБП часто сопровождается ИБС. Более того, ИБС является одной из ведущих причин смерти в этой группе пациентов. Тем не менее, почти нет исследований ассоциаций между полиморфизмом НАЖБП, ИБС и FADS [199].Более глубокое понимание FADS SNP в контексте НАЖБП с ИБП необходимо, если мы хотим использовать генетический фон для ранней диагностики и профилактики.

Десатуразы ненасыщенных жирных кислот также играют важную роль в канцерогенезе, включая выживаемость раковых клеток, метастазирование и лекарственную устойчивость [200,201]. Полногеномное исследование ассоциации в популяции жителей Восточной Азии выявило карту локусов для генов FADS1 и FADS2 , связанных с колоректальным раком и риском плоскоклеточного рака гортани [109,202].К сожалению, нет информации по этому поводу от популяций с других континентов, поэтому неясно, можно ли это рассматривать как универсальный маркер прогноза. Более того, у пациентов со злокачественной меланомой, злокачественными новообразованиями груди, головного мозга и легких экспрессия и активность D6D в раковых тканях оказались выше, чем в соседних нормальных тканях [203, 204]. Не исключено, что это общая черта всех злокачественных новообразований [205]. В исследованиях на животных ингибирование дельта-6-десатуразы (как с помощью нокдауна, так и с помощью РНКи) эффективно предотвращало рост рака.Поскольку D6D является ферментом, катализирующим лимитирующую стадию синтеза АК, его активность имеет решающее значение для производства провоспалительных эйкозаноидов, последующих метаболитов АК, таких как простагландины, лейкотриены и эпокси-эйкозатриены. Следовательно, кажется логичным, что ингибирование образования основного метаболита (АК) может быть более эффективным способом снижения синтеза провоспалительных эйкозаноидов, чем блокирование каждого конкретного пути (т. Е. Пути циклооксигеназы, липоксигеназы и пути эпоксигеназы цитохрома P450) по отдельности. [206].Снижение активности десатуразы ненасыщенных жирных кислот может иметь антипролиферативный эффект не только из-за снижения доступности эйкозаноидов для передачи сигналов клетками. Другая возможность — измененное соотношение NAD ⁺ / NADH в цитозоле, которое может модулировать гликолиз и ферментацию лактата — два важных источника дыхательного топлива в раковых клетках [207]. Исследования показали, что временный нокдаун D5D и D6D в клетках, культивируемых in vitro, приводит к изменению уровня активных форм кислорода (АФК), потребления пирувата и пролиферации клеток [11].Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, играет ли отношение NAD ⁺ / NADH, опосредованное десатуразами ненасыщенных жирных кислот, важную роль в эффекте Варбурга в раковых клетках. Взяв всю информацию вместе, десатурация жирных кислот может быть новым метаболическим маркером и терапевтической мишенью при определенных типах рака. Однако, по сведениям авторов, никакие ингибиторы FADS1 или FADS2 для лечения рака не проходят клинических испытаний.

Десатуразы жирных кислот также играют важную роль во время беременности и кормления грудью.Материнские уровни ARA, EPA и DHA влияют на количество этих кислот, доставляемых непосредственно плоду или обеспечиваемых материнским молоком после рождения. Следовательно, активность десатуразы влияет на качественный и количественный состав ЖК n-3 и n-6, доставленных ребенку. ЖК, в том числе ARA, EPA и DHA, играют ключевую роль в росте, развитии нейронов и функционировании иммунной системы у младенцев [108,180,208,209,210]. Более того, развитие когнитивных функций и интеллектуальное развитие ребенка может определяться уникальным составом ЖК, содержащихся в материнском молоке [211, 212].Интересно, что в нескольких исследованиях также упоминается взаимосвязь между составом жирных кислот грудного молока и послеродовой передачей ВИЧ-1. ALA можно удлинить для создания ETE или уменьшить насыщенность для создания SDA. Когда D6D менее активен, чем элонгаза 5, количество ETE в грудном молоке увеличивается. Более высокая концентрация ETE была связана с более низким риском передачи ВИЧ-1 [213]. К сожалению, большого проспективного когортного исследования в этом вопросе пока нет.

FA, особенно n-3, могут модулировать поведение и когнитивные функции.Животные, которых содержали на диете, исключающей или ограничивающей субстраты для десатуразы жирных кислот, демонстрировали большую двигательную гиперактивность и худшие когнитивные способности. Было замечено, что дети со специфическими SNP в генах FADS (так называемый DHA-повышающий кластер) набирают больше очков в анкете личных и социальных навыков [214]. Более того, исследования продемонстрировали связь между вариабельностью нуклеотидных последовательностей в генах, кодирующих десатуразу, и частотой синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [215].

Тип ЖК, содержащихся в мембранных фосфолипидах, может модулировать широкий спектр биологических механизмов и путей в головном мозге, включая нейроны, глиальные клетки и целостность и выживаемость эндотелиальных клеток, нейротрансмиссию (дофаминергические, серотонинергические, глутаматергические и холинергические) и нейровоспаление и [216, 217, 218]. ПНЖК, особенно ARA и DHA, являются основными составляющими мембран нейронов. Однако причинно-следственная связь между психическими расстройствами и десатуразами ненасыщенных жирных кислот до сих пор не ясна.У пациентов с психоневрологическими расстройствами, такими как биполярные аффективные расстройства и шизофрения, часто наблюдается избыточная экспрессия и повышенная активность D6D и, в то же время, уровни n-3 PUFA (DPA, DHA) и n-6 PUFA (EDA, ARA, 22: 4 n-6) фосфолипидов мембран нейронов было снижено [219, 220, 221]. Данные исследований на животных in vitro и клинических исследований показывают, что длительное лечение рисперидоном (антипсихотическим препаратом) усиливает экспрессию и активность множества липогенных генов, включая D6D.Интересно, что некоторые исследования на животных моделях предполагают, что пренатальный диетический дефицит ПНЖК (особенно ARA и DHA) может влиять на раннее нейроразвитие потомства и тем самым предрасполагать к развитию шизофрении [222]. Мыши, которые пережили гестационную и раннюю постнатальную диетическую депривацию ARA и DHA, показали шизофренические фенотипы во взрослом возрасте (пониженный уровень мотивации, депрессивные симптомы и нарушение когнитивных функций). Поскольку профиль ПНЖК может быть определен как по потреблению ПНЖК с пищей, так и по активности десатуразы, кажется разумным предположить, что материнская активность десатуразы также может играть роль в риске шизофрении у потомства.В нескольких исследованиях на крысах в конце 1970-х и начале 1980-х годов упоминались изменения активности D5D и D6D у матери, плода и детенышей в ответ на диету матери с низким содержанием основных ЖК, тем не менее, до сих пор нет исследований взаимосвязи между ненасыщенными матерями. десатуразы жирных кислот (активность и / или генетические варианты) и риск шизофрении у потомства [223, 224]. Кроме того, относительно небольшое количество исследований изучали терапевтическую ценность добавок ПНЖК при шизофрении, и ни в одном из них не упоминалось потенциальное использование ингибиторов FADS .Более того, результаты этих исследований противоречивы. Наблюдаемые эффекты от приема ПНЖК варьируются от значительного увеличения тяжести симптомов шизофрении до отсутствия значительного влияния на тяжесть симптомов до снижения интенсивности симптомов и улучшения уровня функционирования пациентов [225, 226, 227].

Все ли полиненасыщенные жирные кислоты n-3 созданы равными? | Липиды в здоровье и болезнях

жирные кислоты, сигнализация клеток | Изучите науку в Scitable

Bergstrom, S.K. Простагландины: от лаборатории к клинике. (1982).

Берр, Г. О. и Берр, М. М. Новое заболевание, связанное с дефицитом, вызванное жестким исключением жиров из рациона. Журнал биологической химии 82, 345–367 (1929).

Берр Г.О., Берр М. М. и др. . О жирных кислотах, необходимых в питании. III. Журнал биологической химии 97 1–9 (1932).

Кори, Э. Логика химического синтеза: многоступенчатый синтез сложных карбогенных молекул (1990).

Девейн, В. А., Ханус, Л., и др. . Выделение и структура компонента мозга, который связывается с каннабиноидным рецептором. Наука 258, 1946–1949 (1992). DOI: 10.1126 / science.1470919.

Фитцджеральд, Г.А. ЦОГ-2 и не только: подходы к ингибированию простагландинов при заболеваниях человека. Nature Reviews Drug Discovery 2 , 879-890 (2003) DOI: 10.1038 / nrd1225.

Совет по пищевым продуктам и питанию, Медицинский институт национальных академий.Нормы потребления энергии, углеводов, клетчатки, жиров, жирных кислот, холестерина, белков и аминокислот с пищей (2002).

Джастис, Э. и Каррутерс, Д. М. Сердечно-сосудистый риск и ингибирование ЦОГ-2 в ревматологической практике. Journal of Human Hypertension 19 , 1-5 (2005). DOI: 10.1038 / sj.jhh.1001777.

Вейн, Дж. Р. Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспирин-подобных препаратов. Природа (Новая биология) 231, 232–235 (1971).DOI: 10.1038 / 10.1038 / newbio231232a0.

Вейн, Дж. Р. Приключения и экскурсии в биотесте: ступеньки к простациклину (1982).

Самуэльссон Б. От исследований биохимических механизмов до новых биологических медиаторов: эндопероксиды простагландина, тромбоксаны и лейкотриены (1982).

Самуэльссон, Б. Лейкотриены: медиаторы немедленной гиперчувствительности, реакций и воспаления, Science 220 568–575 (1983) doi: 10.1126 / science.6301011.

Тернер, Дж. Г., Эллис, К., и др. . Сигнальный путь жасмоната. Растительная клетка 14, S153 – s164 (2002). DOI: 10.1105 / tpc.000679.

Химический синтез, ферментативное образование, перекисное окисление липидов и его биологические эффекты

Я участвовал в исследованиях полиненасыщенных жирных кислот с 1964 года, и этот обзор призван охватить некоторые из наиболее важных аспектов этой работы. Полиненасыщенные жирные кислоты следовали за мной на протяжении всей моей научной карьеры, и я опубликовал ряд исследований, касающихся их различных аспектов, таких как химический синтез, ферментативное образование, метаболизм, транспорт, физические, химические и каталитические свойства реконструированной десатуразной системы в организме человека. липосомы, перекисное окисление липидов и их эффекты.Первым проектом, в котором я принял участие, был органический синтез [1- ¹⁴ C] эйкоза-11,14-диеновой кислоты с целью продемонстрировать участие этого соединения в качестве возможного посредника в биосинтезе арахидоновой кислоты ». in vivo ». С 1966 по 1982 год я участвовал в нескольких проектах, посвященных изучению метаболизма полиненасыщенных жирных кислот. В восьмидесятые годы мы изучали белок, связывающий жирные кислоты. С 1990 года по настоящее время наша лаборатория интересовалась перекисным окислением липидов биологических мембран из различных тканей и разных видов, а также липосомами, приготовленными с фосфолипидами, богатыми ПНЖК.Мы протестировали действие многих антиоксидантов, таких как альфа-токоферол, витамин А, мелатонин и его структурные аналоги, а также конъюгированная линолевая кислота.

1. Введение

Пять десятилетий назад ПНЖК не представляли особого интереса, поскольку их единственная ценность заключалась в том, что они являются составными частями олифы. Они были известны как компоненты пищевых жиров, но считались функциональными только как источник калорий. В 1929 году Берр и его жена Милдред опубликовали статью [1], в которой они обнаружили, что устранение жира из рациона животных вызывает болезнь дефицита, а их последующие статьи показали, что эту болезнь можно предотвратить или вылечить добавлением жира. линолевой кислоты в рационе [2, 3].Таким образом, они убедительно доказали, что линолевая кислота является незаменимой жирной кислотой, и представили концепцию, согласно которой жиры больше не должны рассматриваться только как источник калорий и как носитель жирорастворимых витаминов, но что жиры обладают внутренней специфической питательной ценностью. Позже будет открыто гораздо больше о функциях незаменимых жирных кислот.

Мой первый опыт работы с полиненасыщенными жирными кислотами начался в 1964 году, когда меня приняли в качестве «научного сотрудника» без зарплаты в Cátedra de Bioquímica, Instituto de Fisiología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, Аргентина.Это было до эпохи молекулярной биологии, и ограничениями в биохимической науке были органическая и аналитическая химия. Моим наставником был профессор Родольфо Р. Бреннер, бывший ученик профессора Педро Каттанео, который много лет работал с растительными маслами. Р. Бреннер, почетный исследователь CONICET и почетный профессор Национального университета Ла-Платы, созданный в 1965 году вместе с доктором. Федерико Лелуар (Нобелевская премия по химии, 1970) и Андрес Стоппани (куратор премии Цезаря Мильштейна по физиологии и медицине, 1984 г.), Аргентинское общество биохимических исследований.Семнадцать лет спустя Бреннер основал Институт биохимических исследований Ла-Платы, основание которого восходит к 1956 году и служит двойной зависимостью CONICET / UNLP с 1982 года. Его основная цель — исследование биологических, биохимических и биофизических процессов, связанных с метаболизмом липидов. у различных организмов.

Полиненасыщенные жирные кислоты следовали за мной на протяжении всей моей научной карьеры, и я опубликовал ряд исследований, касающихся их различных аспектов, таких как химический синтез, механизм ферментативного образования, метаболизм, транспорт, физические, химические и каталитические свойства реконструированная система десатуразы в липосомах, перекисное окисление липидов и его биологические последствия, а также количественные методы его анализа.

В этой работе я хотел бы рассмотреть некоторые основные концепции химии и биохимии n-3 и n-6 ПНЖК, а затем я рассмотрю некоторые отдельные части исследования, в котором я участвовал, начиная с начала шестидесятых годов. до сих пор.

2. Химия и биохимия n-3 и n-6 ПНЖК: некоторые основные концепции

Жирные кислоты состоят из углеводородных цепей с карбоксильной группой на одном конце и метильной группой на противоположном конце (n или конец). Ненасыщенные жирные кислоты содержат в своей цепи одну или несколько двойных связей, не насыщенных водородом.ПНЖК содержат более одной из этих двойных связей, и обозначение n-3 или n-6 указывает, что первая двойная связь в углеводородной цепи расположена на третьем и шестом атомах углерода от n (или) конца, соответственно.

Обычно обозначаемые как «омега-3 или 6», полиненасыщенные жирные кислоты n-3 и n-6 (ПНЖК n-3 и n-6) входят в состав нашего рациона и содержатся как в овощах, так и в тканях животных. Однако они преимущественно сконцентрированы в рыбе, которая обычно считается лучшим источником этих жирных кислот (особенно длинноцепочечных n-3 ПНЖК) [4], тогда как n-6 ПНЖК относятся к другому значительному семейству диетических ПНЖК и являются в основном содержится в растительных маслах.

Среди компонентов этих двух классов ПНЖК (n-3 и n-6) рассматриваются -линоленовая кислота (-LNA, 18: 3 n-3) и линолевая кислота (LA, 18: 2 n-6). необходим для нашей диеты. Это связано с тем, что, в отличие от растительных клеток, клетки млекопитающих не имеют десатураз, способных специфически размещать двойные связи в положениях n-3 и n-6 углеродной цепи жирных кислот вдоль пути синтеза [5]. С этого момента наши клетки вместо этого снабжаются всеми ферментами, необходимыми для создания более длинных и ненасыщенных n-3 или n-6 ПНЖК из -LNA или LA (Δ6-десатураза, Δ5-десатураза и элонгаза).

Два совершенно разных синтетических пути существуют для создания длинноцепочечных n-3 и n-6 PUFA (рис. 1), и компонент одного класса не может быть обменен на PUFA другого класса. Посредством ряда синтетических стадий получают n-6 PUFA арахидоновую кислоту (AA, 20: 4 n-6), которая широко используется в мембранах животных и является предшественником многих биоактивных соединений, обычно включаемых под названием эйкозаноиды, выражение, производное от греческого слова eicosa (двадцать), обозначающего 20 атомов углерода в цепи АА.Среди эйкозаноидов есть простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.